Ansiolitici

1
Trasmissione GABA-ergica
2
Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu
identificato per La prima volta nel 1950 ad opera
di Robers and Frankel

• amminoacido
• neurotrasmettitore inibitorio
• 35-40 delle sinapsi presenti a livello centrale
  sono GABA-ergiche
• Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie
  mentali e non solo (ansia , epilessia)

3
SINAPSI GABA-ergica
GAD glutammato decarbossilasi
4

• Il GABA è presente a concentrazioni millimolari
  in molte regioni cerebrali
• Substantia nigra
• Globus pallidum
• Corpi quadrigemi
• Corteccia cerebrale
• Cervelletto
• Ippocampo
• Ponte bulbo
• Sostanza bianca

5
Recettori per il GABA

• GABAA recettori canale permeabili allo ione Cl
• agonista muscimolo
• antagonista bicuculina
• GABAB recettori accoppiati a proteine G
  inibitorie
• agonista baclofene
• In certe aree del cervello sono presenti
  entrambe le classi di recettori ,in altre aree
  sono presenti solo, o prevalentemente, i
  recettori GABA-A o quelli GABA-B

6
Meccanismo dazione del recettore GABA-A

• Legame del GABA al proprio recettore
• apertura del canale al cloro
• Iperpolarizzazione
  Depolarizzazione
• (zona somato-dendritica)
  (terminazioni nervose di
• 
  diversi sistemi neuronali)
• INIBIZIONE

7
Recettore GABA-A

• E un pentamero costituito da
• differenti subunità polipeptidiche.
• Sono state identificate
• 6 subunità a
• 4 ß
• 3 ?
• 1 d
• 1 e
• La molteplicità delle subunità e delle loro
• possibili combinazioni e la varietà della
• loro distribuzione suggerisce che queste
• Differenti sottopopolazioni di recettori
• possano controllare funzioni diverse.

?
ß
ß
?
?
8
Struttura molecolare del complesso glicoproteico
del recettore GABAA che si assembla a formare un
canale permeabile allo ione cloro.
9
(No Transcript)
10
Benzodiazepine
11
Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa
tossicità e ridotti effetti collaterali

• Farmacoterapia dellansia e di altri disturbi
  emotivi
• Insonnia
• Epilessia e in altre manifestazioni convulsive
• Impiegati come miorilassanti centrali in
  preanestesia o come inducenti in anestesiologia

12
Struttura chimica

• Composti eterociclici
• costituiti da
• un anello benzenico (A)
• un anello diazepinico (B)
• un gruppo arilico (C)

B
A
C
13
Classificazione chimica delle BDZ

• 1- 4 benzodiazepine
• 2-chetobenzodiazepine diazepam,
  clordesmetildiazepam
• 3-idrossibenzodiazepine lorazepam, oxazepam,
  temazepam
• 7-nitrobenzodiazepine clonazepam, flunitrazepam,
  nitrazepam
• 
  
• 1- 5 benzodiazepine clobazam
• Triazolobenzodiazepine triazolam, alprazolam,
  estazolam

14
Principali BDZ
15
Recettore delle BDZ

• E funzionalmente correlato al recettore GABA A
• Il recettore delle BZD è localizzato a livello
  della subunità ? del recettore GABA
• Non si conosce la natura della molecola endogena
  con cui interagisce

16
Benzodiazepine

• Aumentano la frequenza di apertura del canale al
  Cl- in presenza di GABA

17
Relazioni Dose-Risposta
Barbiturici
Coma
Depressione midollare
Benzodiazepine
Effetti sul SNC
Anestesia
Ipnosi
Sedazione, disinibizione, ansiolisi
Possible selective anticonvulsant
muscle-relaxing activity
Dosi crescenti
18
Differenti affinità per il recettore (potenza) ed
attività intrinseca (efficacia) delle BDZ

• Farmaco IC50 (nM)
• Triazolam 0,49
• Imidazenil 0,90
• Clonazepam 0,95
• Flunitrazepam 1,10
• Lorazepam 2,47
• Bretazenil 2,60
• Clordesmetildiazepam 2,75
• Alprazolam 7,34
• Diazepam 12,10
• Flurazepam 12,50
• Clordiazepossido 360,00

19

• AGONISTI TOTALI buona attività intrinseca
  (producono un effetto massimale sul recettore).
  Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam
• AGONISTI PARZIALI debole attività intrinseca
  (non producono un effetto massimale anche quando
  tutti i recettori sono occupati), antagonizzano
  gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam,
  Bretazenil, Clordiazepossido
• ANTAGONISTI debolissima o nulla attività
  intrinseca ma buona potenza, interferiscono o
  prevengono linterazione sia di agonisti che di
  agonisti inversi con il recettore. Flumazenil
• AGONISTI INVERSI PARZIALI sono antagonisti non
  competitivi del recettore.
• AGONISTI INVERSI TOTALI producono una
  modificazione allosterica opposta agli agonisti
  con tendenza a chiudere il canale del Cl,
  rendendo il neurone particolarmente vulnerabile
  alleccitazione. b-carboline

20
Eterogeneità del recettore delle BDZ

• Esistono diversi sottotipi di recettori per le
  BDZ
• BZ1 (?1) effetto sedativo -ipnotico
• BZ2 (?2) effetto ansiolitico -anticonvulsivante
• BZ3 (?3) periferico (corteccia surrenale, reni,
  polmoni, testicoli, fegato) la sua funzione è
  sconosciuta.

21
I recettori contenenti la subunità ?1 sembrano
mediare lattività dei farmaci sedativo-ipnotici
mentre quelli contenenti la subunità ?2 sembrano
mediare lattività ansiolitica
Rudolph et al., 1999, Nature, 401796
Low et al., 2000, Science, 290131
DIAZEPAM
Modulazione positiva
Nessun effetto modulatorio
C
Recettori GABAA con a1 WILD-TYPE
Recettori GABAA con a1 (His101Arg) MUTANTE
22
Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A
nellazione delle BDZ

• Effetto farmacologico a1 a2 a3 a5
• Sedazione - - -
• Amnesia - -
• Anticonvulsivante - -
• Ansiolitico - - -
• Miorilassante - -
• Tolleranza - - -
• Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004

23
Effetti farmacologici

• SNC
• - ansiolisi
• - ipnosi
• - amnesia anterograda
• - rilassamento muscolare
• - attività anticonvulsivante
• EFFETTI sugli STADI DEL SONNO
• - diminuzione latenza
• - aumento della durata dello stadio 2 di sonno
  nREM
• - diminuzione tempo sonno REM, ma aumento
  numero REM
• - diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM

24
Effetti farmacologici

• Sistema neuromuscolare
• - effetto miorilassante (effetto centrale)
• - il diazepam ha unazione a livello midollare
• Effetti anticonvulsivanti
• - inibizione dello sviluppo e propagazione di
  attività epilettiforme nel SNC
• Apparato cardiovascolare
• - diminuzione pressione sanguigna
• - aumento frequenza cardiaca
• Apparato respiratorio
• - depressione respiratoria in pazienti con
  patologie polmonari
• - apnee ostruttive in pazienti che già ne
  soffrono

25
Effetto del Diazepam sul Midollo Spinale
Diazepam deprime i riflessi spinali a dosi
molto basse (no sedazione)
26
Farmacocinetica

• Vie di somministrazione
• orale la più comune nel trattamento dellansia
• intramuscolare meno usata, dolorosa
• endovenosa in emergenza ed in anestesiologia
• rettale nei bambini
• Assorbimento
• dopo somministrazione orale è praticamente
  completo, si differenziano in base alla velocità
  di assorbimento che dipende dalla formulazione
  del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche
  della molecola
• dopo somministrazione intramuscolare è variabile
  ed imprevedibile
• Legame alle proteine plasmatiche alto

27
Farmacocinetica

• Distribuzione modello a due compartimenti
• - distribuzione iniziale a livello cerebrale
  ed in altri organi ad alta perfusione
• - fase di ridistribuzione nei tessuti
  periferici (spt muscolare ed adiposo) è molto
  rapida per i farmaci con maggiore liposolubilità
• Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato
  ed è aumentato negli obesi e negli anziani.
• le BDZ passano la barriera placentare e sono
  secrete nel latte materno.

28
Farmacocinetica

• Metabolismo
• - ossidazione (n-dealchilazione o
  idrossilazione alifatica) in posizione 3 con
  generazione di metaboliti attivi.
• i processi ossidativi possono essere influenzati
  dalletà, da una grave insufficienza epatica e
  dalla contemporanea somministrazione di farmaci
  che sfruttano il sistema microsomiale epatico
  (cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil,
  eritromicina)
• - glucuronoconiugazione genera metaboliti
  inattivi
• Eliminazione attraverso le urine e in minor
  misura, attraverso le feci.

29
(No Transcript)
30
Classificazione delle BDZ in base alla loro
emivita

• BDZ a lunga durata dazione emivita gt 48 h
• BDZ a durata dazione intermedia emivita
  24-48h
• BDZ a breve durata dazione emivita lt24 h
• BDZ a durata dazione brevissima emivita 1-7 h

• Triazolam lorazepam
  flunitrazepam diazepam
• Midazolam oxazepam nitrzepam
  prazepam
• Brotizolam alprazolam
  bromazepam clordiazepossido
• temazepam
  estazolam flurazepam
• lormatezepam
  desmetildiazepam

31
Fattori che possono influenzare la
farmacocinetica delle BDZ

• Età
• Sesso
• Epatopatie
• Terapie farmacologiche

32
Effetti collaterali e tossici

• A dosi tossiche
• Sedazione
• Sonno con astenia muscolare
• Ipotensione ortostatica
• Ipotermia
• Stato confusionale
• Turbe del linguaggio
• Può essere letale lassociazione
• con farmaci deprimenti del SNC

• A dosi terapeutiche
• Eccessiva sedazione
• Astenia
• Ridotte perrfomances psicomotorie
• e cognitive
• Effetti residui (hangover)
• Amnesia anterograda
• Negli anziani
• Confusione mentale
• Turbe mnesiche
• Atassia
• Vertigini
• Ipotensione
• Effetti paradossi
• In gravidanza
• Teratogenesi ???
• Alterazioni dellembriogenesi

33
Tolleranza

• Luso prolungato (cronico) di BDZ comporta la
  comparsa di tolleranza, che neccesita il
  frequente aumento del dosaggio
• Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti
  ipnotici e anticonvulsivanti.
• La tolleranza agli effetti sedativi può risultare
  terapeuticamente utile nel trattamento dei
  disturbi dansia
• Tolleranza farmacocinetica in situazioni come
  lalcolismo cronico

34
(No Transcript)
35
Dipendenza

• Il 15-44 dei pazienti va incontro a disturbi
  dastinenza
• La crisi dastinenza spontanea ha un inizio
  lento e dura per alcuni giorni
• I sintomi sono più comuni
• iperattività del SNA
• ansia
• agitazione psicomotoria
• nausea
• cefalea
• palpitazioni
• tremori alle mani
• Meno comuni
• dolori muscolari
• vomiti
• più raramente convulsioni e sintomi psicotici
• La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o
  elevata attività intrinseca inducono crisi
  dastinenza più severe rispetto alle BDZ ad
  emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca

36
Indicazioni terapeutiche delle BDZ

• Terapia dei disturbi dansia
• Terapia dellinsonnia
• Anticonvulsivanti terapia dellepilessia nello
  stato di male epilettico
• Premedicazione in anestesia
• Sedazione per lesecuzione di manovre
  terapeutiche e/o diagnostiche
• Induzione e mantenimento dellanestesia
  bilanciata ( midazolam)
• Controllo delle astinenza da alcool
• Rilasciamento della muscolatura nella spasticità
  di origine centrale

37
Flumazenil

• Imidazo-BDZ ha un azione antagonista sul
  complesso recettoriale GABA-BDZ
• Attività intrinseca di scarsa rilevanza clinica
• Non interferisce con farmaci e sostanze diversi
  dalle BDZ

38
Farmacocinetica del flumazenil

• Disponibile solo per somministrazione ev
• Distribuzione rapida (1-2 min)
• Metabolizzato quasi interamente a livello epatico
• Scarso legame alle proteine plasmatiche
• Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ
  usate nella pratica anestesiologica)
• Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)

39
Indicazioni duso del flumazenil

• Annullamento delle BDZ
• 0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg
• NOTA BENE
• La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ
  dipende dalla BDZ residua e dalla particolare
  BDZ. Per le BDZ più potenti sono richieste dosi
  più alte.
• Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato
  ripetendo somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2
  min., finché si raggiunge il livello desiderato
  di annullamento.

Effetti collaterali Nausea e vomito, agitazione
psicomotoria. Più raramente convulsioni,
ipotensione ed aritmia, attacchi di panico
40
Farmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici
41
INDUCONO
Zaleplon Zolpidem
BZ ?????
Elevata selettività per BZ1/?1