Antrac

1
REVISÃO DE ANTRACÍCLICOS NO TRATAMENTO
ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA TEMPO PARA
CONSENSO? Cid Gusmão Centro de
Oncologia Hospital Nove de Julho, SP
2
QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA

• Recomendada para maioria das mulheres com doença
  localizada
• Proporciona aumento significativo na sobrevida
  livre de recaídae sobrevida global
• Redução relativa do risco observada, independente
  dovolume tumoral inicial ou categoria de
  prognóstico
• Magnitude do benefício maior em mulheres lt50
  anoscomparado com aquelas ?50 anos
• Magnitude do benefício dependente do RE?
  Grau?Tipo do regime?

3
ANTRACÍCLICOS NO TRATAMENTO ADJUVANTE TEMPO PARA
CONSENSO?

• Quão forte é a evidência favorecendo regimes a
  base de
• antracíclicos (A) vs regimes sem A em 2001?
• Optimisando o uso de antracíclico
• Riscos associados ao uso de antracíclicos
• Existe lugar para uso de taxanes em adição aos
  antracíclicos?
• Individualização do tratamento

4
ANTRACÍCLICOS NA QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE

• Uso de antracíclicos é amplamente aceito no
  tratamento adjuvante do câncer de mama inicial,
  especialmente no subgrupo de
• linfonodos positivos
• Entretanto, opiniões divergem sobre a
  melhorcombinação de drogas, doses e esquemas
• Iniciativas recentes de estabelecer um consenso
• - EBCTCG overview (2000)
• - NIH Consensus Conference (2000)

5
QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE COM ANTRACÍCLICOS NO
CÂNCER DE MAMA INICIAL EVIDÊNCIA EM 2001
6
EBCTCG OVERVIEW DE ESTUDOS RANDOMIZADOS

• Meta-análise de dados de estudos randomizados de
• poliquimioterapia no câncer de mama inicial
• Principais resultados
• - 1995 benefício de regimes com A evidenciados
• - 2000 benefício de regimes com A firmemente
  estabelecidos em 5 e 10 anos para linfonodo
  positivo

7
POLIQUIMIOTERAPIA COM ANTRACÍCLICO VS CMF
1995 2000
Estudos 11 15
Mulheres 7,000 14,000
Recidivas 3,000 5,000
Mortes 2,000 4,000
Mais 7 estudos relevantes em 2000 mulheres não
disponíveis
8
EBCTCG OVERVIEW DIMINUIÇÃO NA RECIDIVA
9
EBCTCG OVERVIEW DIMINUIÇÃO NA MORTALIDADE
10
CMF VS CAF TAMOXIFEN COMO ADJUVÂNCIA PARA
CÂNCER DE MAMA LINFONODO NEGATIVOSWOG/INT 0102

• Alto Risco
• - gt2 cm ou Receptor negativo
• 2691 randomizados
• - risco incerto mas alto SPF
• Baixo Risco
• - muito pequeno para teste RE/RP
• 1208 observados
• - risco incerto com baixo SPF
• Risco Incerto
• - lt2 cm e receptor positivo

11
CMF VS CAF TAMOXIFEN COMO ADJUVÂNCIA PARA
CÂNCER DE MAMA LINFONODO NEGATIVOSWOG/INT 0102
Risco Baixo Alto Tumor Baixo CAF CAFT CMF
CMFT pequeno SPF OS () 96 97 92 93 90 91 D
FS () 89 88 85 87 82 85
12
NIH CONSENSUS CONFERENCE

• NIH Consensus Conference ocorrido em Novembro
  2000 para estabelecer consenso no uso de terapia
  adjuvante no câncer de mama
• NIH consensus publicado referente ao
• - uso de fatores prognósticos/preditivos para
  seleção de pac
• - escolha do tipo, dose e regime de drogas

National Institutes of Health Consensus
Development Conference Statement Adjuvant Therapy
for Breast Cancer. 1-3 November 2000
13
TIPO E DURAÇÃO DO TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO

• Poliquimioterapia (?2 drogas) superior a drogas
  únicas
• 46 ciclos de tratamento (em 36 meses) parecem
  proporcionar
• benefício ótimo
• - ciclos adicionais acrescentam toxicidade sem
  aumentarem a resposta global
• Dados definitivos sobre o benefício de tratamento
  mais prolongado ausentes

14
REGIMES DE QUIMIOTERAPIA ADJUVANTES

• Atualmente, não existe gold standard no
  tratamentodo câncer de mama localizado
• CMF é uma das combinações mais estudadas
  nestapopulação de pacientes
• Use de antracíclicos aceito mas as opiniões
  variamsobre a melhor combinação de drogas, doses
  e regimes

15
OTIMISANDO O USO DE ANTRACICLINAS NO CÂNCER
DE MAMA INICIAL
16
TRATAMENTO BASEADO EM ANTRACICLINAS

• Regimes baseados em antraciclinas (epirubicina ou
  doxorubicina)
• comparados aqueles sem antraciclinas
• 4 ciclos de EC ou AC equivalentes a 6 ciclos
  de CMF
• regimes baseados em antraciclinas com ?3
  drogas
• (CEF/FEC/CAF) superior ao CMF

17
QUIMIOTEAPIA ADJUVANTE PADRÃO DADOS HISTÓRICOS
USA, EUROPA E CANADA
Europa/Canada USA
FAC ou FEC q3 sem x 6 AC x 4
CEF (E dias 1 e 8) q4 sem x 6 AC ? T
A(E) x 4 ? CMF x 3 CAF/FAC
A(E) C x 4 ? CMF x 3
18
QUAL A IMPORTÂNCIA DO 5-FU ?
19
EC/AC VS CMF NO CÂNCER DE MAMA LN
POSITIVO SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA
Sobrevida livre recidiva ()
Regimes
Desenho
No. de pacientes
Status Linfonodo
Autor
AC vs CMF
62 vs 63
AC x 4 CMF x 6 AC x 4 ? CMF x 3
1557
N
Fisher (NSABP B-15)
E (100 mg/m²) C x 8 E (60 mg/m²) C x 8 CMF x
6
74 vs 71
EC vs CMF
777
N
Di Leo
EC vs CMF
72 vs 63
CMF x 6 E (120 mg/m²) C x 4
207
?4 N
Galligioni
20
?3 DROGAS EM REGIMES COM ANTRACICLINAS VS
CMF SOBREVIDA LIVRE DE RECIDIVA
Regimes
Sobrevida Livre de recidiva ()
No. de pacientes
Status Linfonodo
Autor
AVCF vs CMF
53 vs 36
248
N
Misset
NR
CAF vs CMF
528
N
Carpenter
85 vs 82
CAF vs CMF
2691
N-
Hutchins
63 vs 58
CEF vs CMF
1195
N-/N
Mouridsen
CEF vs CMF
63 vs 53
710
N
Levine
plt0.05 pgt0.05, para sobrevida global
21
QUAL A IMPORTÂNCIA DA DOSE POR CICLO OU DA DOSE
CUMULATIVA DE ANTRACICLINA ?
22
TRATAMENTO ADJUVANTE COM ANTRACICLINA NO CÂNCER
DE MAMA INICIAL PAPEL DA DOSE CUMULATIVA
No. pts DFS OS 513 66
79 507 61 77 509
56 72 plt0.0001 lt0.004
F F F F A A A A 60 60 60 60 C C C C
F F F F F F A40 A40 A40 A40 A40 A40 C
C C C C C
CALGB 8541 seguimento médio 9 anos
F F F F A30 A30 A30 A30 C C C C
23
INTENSIFICAÇÃO DE DOSE DE ANTRACICLINA NO
TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA THE US
INTERGROUP TRIAL IN NODE-POSITIVE DISEASE CALGB
9344
A
A
A
A
C
C
C
C
Paclitaxel x 4
A
A
A
A
C
C
C
C
Nada
A
A
A
A
n3170
C
C
C
C
doses A 60 ? 75 ? 90 mg/m2
24
INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO
TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS
DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA
Desenho No. Seleção pacientes Seguimento
DFS OS estudo pacientes médio eleg
íveis FEC 50 q3s x 6 Pre e
58 70 534 pós-menopausa ?4 N 5
years 0.01 0.002 FEC 100 q3s x
6 13N (Rec neg 70
80 grau 2, 3)
FASG STUDY. J Clin Oncol 19602-611, 2001
25
INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO
TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS
DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA
FASG STUDY. J Clin Oncol 19602-611, 2001
26
INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO
TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS
DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA
Desenho No. Seleção
Seguimento DFS OS estudo
pacientes pacientes médio
elegíveis FEC 50 q3s x 6 64
82 FEC 50 q3s x 3 595 Pré-menopa
5 anos 55 0.03 75 FEC 75 q3s x
3 N 55 79
Bremond, ASCO 1996
27
QUAL IMPORTÂNCIA DA SEQUÊNCIA?
28
UK NATIONAL EPIRUBICIN ADJUVANT TRIAL (NEAT)
19962000
R A N D O M
Linf - (30) Linf , 13 (48) Linf
, 4 (24)
CMF x 6 clássico
Alvo 2000 Recrutamento 1910 atual
Epi 100 mg/m² x 4 ? CMF x 4
Poder de 85 em detectar 7.5 aumento de DFS
em 5 anos
29
QUMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA RISCOS
ASSOCIADOS COM ANTRACICLINAS INSUFICIÊNCIA
CARDÍACA CONGESTIVA
CMF
Regime Doxorubicina
Regimes com Epirubicina
Milão A?CMF
Bélgica EC
Canadá CEF
E100x8
A75x4
E60x8
E120x6
Antrac-dose (mg/m²)
359
637
255
267
351
No. pacientes
59 m
19 a
74 m
74 m
59 m
Seguimento médio
0.3
1
1.2
0.7
1
CHF
0
0
0.6
0
0
Mortalidade cardíaca
Com RT mama esquerda3 sem RT mama
esquerda0.4 2/3 receberam RT mama esquerda
30
QUIMIOTERAPI ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA SEQUELA
CARDÍACA TARDIA ASSOCIADA AO USO DE ADRIAMICINA
(SEGUIMENTO DE 11 ANOS)
A ? CMF
CMF
200
155
No. De pacientes
37
37
com fatores de risco para cardiopatia
47
47
Idade média na randomização
58
58
Idade média na recaída
8
2
com disfunção sistólica(a)
0
0.8b
com IAM
1.5
0
com ICC
a Sem associação significativa com RT mama E b
sem RT esquerda
Zambetti M, et al. J Clin Oncol 2001193743
31
QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE RISCOS ASSOCIADOS COM
ANTRACICLINAS B. LMA
Banco Dados de estudos da Pharmacia
95 CI
Taxa (x 10-2)
LMA
Período médio observação (m)
Pacientes com seguimento
Tratamento
0.0040.01
0.009
13
34
3844
Todos regimes com Epirrubicina(E)
0.0010.01
0.004
5
39
2761
DI ?25 mg/m²/s
0.010.05
0.02
8
28
1083
DI gt25 mg/m²/s
0.00010.009
0.001
1
36
1494
Todos regimes sem E
32
QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE MAMA
CONFRONTANDO RISCOS E BENEFÍCIOS DAS
ANTRACICLINAS
LINFONODO POSITIVO
LINFONODO NEGATIVO
?1 risco de ICC 0.02 risco de LMA
?1 risco de ICC 0.02 risco de LMA
1.7 benefício absolutona sobrevida em 5 anos
4 benefício absoluto na sobrevida em 10 anos
33
TAXANES O DILEMA
34
PACLITAXEL NO TRATAMENTO ADJUVANTE CRONOLOGIA DOS
EVENTOS
E U R O P A
November 2000
Maio 98
Setembro 99
May 2000
ASCO
ODAC
ASCO
NIH
U S A
CALGB 9344
CALGB 9344
MD Anderson
NSABP B-28
- resultados f.up med. 34 m
- resultados f.up med. 43 m
resultados f.up med. 30 m
resultados f.up mediano 18 m
APROVAÇÃO FDA !
ACx4?Tx4 aceito como padrão pela maioria dos
oncologistas
35
CALGB 9344 RESULTADOS ATUALISADOS
ASCO(Maio 1998) FDA(Abril 1999) NIH(Nov 2000)
Follow-up médio 21 meses 30 meses 52 meses
No. de eventos Recorrência Morte 453200 624342 901589
Reduction in risk of Recurrence Death 2226 2226 1314
36
CALGB 9344SOBREVIDA GLOBAL TODOS PACIENTES
AC ? T 1548 1463 1316 782 301 13 AC 1511 1406 1242
750 291 14
Adaptado de 2000 NIH Consensus Development
Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer
37
CALGB 9344SOBREVIDA LIVRE POR SUBGRUPO
1.00 0.75 0.50
AC ? T AC
Status do Receptor Positivo
Proporção sobrevida livre
1.00 0.75 0.50
AC ? T AC
Status do Receptor Negativo/desconhecido
0 1 2 3 4 5 6
Anos
Adaptado de 2000 NIH Consensus Development
Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer
38
NSABP B-28 SOBREVIDA LIVRE TODOS PACIENTES
100 80 60 40 20 0




RR 0.93 p0.38
Sobrevida Livre Doença

AC 1525 pacientes, 282 eventos DFS médio 81 AC
? T 1528 pacientes, 269 eventos DFS médio 81


0 6 12 18 24 30 36 42 48
Tempo (meses)
Adaptado de 2000 NIH Consensus Development
Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer
39
NSABP B-28 SOBREVIDA GLOBAL TODOS PACIENTES
100 80 60 40 20 0



RR 1.00 p0.98
Sobrevida Global

AC 1525 pacientes, 133 mortes SG média 92 AC ?
T 1528 pacientes, 136 mortes SG média 90


0 6 12 18 24 30 36 42 48
Tempo (meses)
Adaptado de 2000 NIH Consensus Development
Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer
40
INDIVIDUALIZAÇÃO DO TRATAMENTO DO LABORATÓRIO
PARA A CLÍNICA
41
HER-2 FATOR PREDITIVO PARA QUIMIOTERAPIA?

• Afirmações colocadas
• Her2 prediz resistência ao CMF
• Her2 prediz sensibilidade para dose adequada
• de quimioterapia baseada em antraciclina
• Her2 seriam mais beneficiados de regimes com A-
  do que regimes baseados em CMF

42
HER-2 E ANTRACICLINA (A) VS REGIMES NÃO A-DE
QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE
Grupo População Tratmento No. pac Taxa
Risco p- p Her2 método regiems A vs
não-A value interact- ion test NSABP B-11
Linf , ER- PAF Her2239 0.60 0.001 ou
0.02 IHC
(cocktail) PF Her2-399 0.96 0.74 NSABP B-15
Node AC Her2404 0.83 0.13 ou
0.14 IHC (cocktail) CMF Her2-951 1.04
0.65 Belgian Node , ER A) IHC (Mab) EC ou
CMF Her237 0.37 0.10 Her2-255 1.21 0.45
B) IHC (cocktail) EC ou
CMF Her261 0.94 0.88 Her2-232 1.01 0.97
0.10
0.90
43
HER-2 E ANTRACICLINAS vs CMF NO CÂNCERDE MAMA
INICIAL META-ANÁLISE
GRUPO
DESENHO
No. PAC
CMF classico
BÉLGICA
EC
807
Avaliação Centralisada para - HER-2 por IHC e
FISH
HEC
CMF i.v.
1195
NORUEGA
CEF
CMF i.v.
486
MILÃO
CMF x 8 ? A x 4
CMF classico
NCI-C
710
CEF
total ? 3200 pac
44
MELHOR ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE EM 2001
? CONCLUSÕES
USO
Regimes baseados em antraciclinas
CMF
TAXANES
1980
1990
2000
45
(No Transcript)