Novit

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Novitá nella Terapia dellIpertrofia Prostatica
Benigna
Dott.ssa Simonetta Fracalanza U.O.C. Urologia
Ospedale S. Antonio Padova Direttore Dott.
Massimo Dal Bianco
ANZIANO FARMACI
Padova, 16 Maggio 2013
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IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
IPB
Incremento volumetrico della prostata (gt30 ml)
legato ad un processo di iperplasia ghiandolare e
stromale che riguarda principalmente le zone
periuretrale e transizionale Le cellule,
individualmente, mantengono le normali
caratteristiche anatomo-funzionali.
Non e una malattia!
3
QUADRI MACROSCOPICI
Ipertrofia diffusa Forma mista
Ipertrofia bilobata
Ipertrofia del lobo medio
4
IPB CLINICA (SINTOMATICA)
Condizione sintomatica progressiva caratterizzata
da fastidiosi sintomi del tratto urinario (LUTS)
attribuibili a iperplasia istologica (componente
statica) o aumento del tono della ghiandola
prostatica (componente dinamica)
sintomi
?volume

Interferenza sulla QoL
5
SINTOMI

• FASE DI RIEMPIMENTO
• Pollachiuria diurna
• Pollachiuria notturna
• Urgenza minzionale

• FASE DI SVUOTAMENTO
• Esitazione minzionale
• Dolore alla minzione
• Ipovalidità del mitto
• Flusso a ventaglio
• Dribbling minzionale

• POSTMINZIONALI
• Sensazione di incompleto svuotamento
• Sgocciolamento postminzionale

6
INCIDENZA
LIPB sintomatica presenta unincidenza del 15
nella IV decade di età per arrivare a valori
superiori al 40 tra gli ultrasettantenni
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SCOPO DELLA TERAPIA MEDICA

• 1. Approccio sintomatico a breve termine
• Migliorare i LUTS
• Migliorare la QoL
• Incremento del flusso urinario (Q max)
• Trattamento delle complicanze

• 2. Prevenzione nel lungo termine
• Prevenire le complicanze correlate alla BPE/BPO
• Prevenire interventi chirurgici correlati al BPH

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TERAPIE A DISPOSIZIONE

• a-litici in monoterapia
• Inibitori di 5 a-reduttasi (5-ARI) in
  monoterapia
• Terapia di Combinazione
• Anticolinergici
• Phytoterapici

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TERAPIE A DISPOSIZIONE

• a-litici in monoterapia
• Inibitori di 5 a-reduttasi in monoterapia
• Terapia di Combinazione
• Anticolinergici
• Phytoterapici

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a-LITICI IN MONOTERAPIA

• Alfuozosina ( Xatral, Mittoval)
• Tamsulosina (Ominc, Pradif, Lura)
• Terazosina (Teraprost)
• Doxazosina (Benur, Cardura)
• Silodosina (Silodyx, URO-REC)

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LINEE GUIDA INTERNAZIONALI RACCOMANDAZIONI
Fitoterapici Alfa-bloccanti 5ARIs (alfa-bloccanti 5ARI)
EAU Le linee guida EAU non sono in grado di formulare raccomandazioni specifiche sulla fitoterapia nei sintomi delle basse vie urinarie a causa della eterogeneità dei prodotti e dei problemi metodologici connessi alle meta-analisi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi e ingrossamento della prostata (gt40 ml) o elevato PSA (gt1.4-1.6 µg/L). Il trattamento con 5 ARI può prevenire la progressione della malattia in particolare la AUR e lintervento chirurgico IPB correlato. Dovrebbe essere offerto agli uomini con LUTS da moderati a gravi, ingrossamento della prostata (gt40 ml), e ridotto Qmax (uomini con probabilità di sviluppare progressione della malattia). Non è raccomandata per il trattamento a breve termine (lt1 anno).
AUA I dati disponibili non suggeriscono che il saw palmetto ha un effetto clinicamente significativo sui LUTS causati da IPB.La scarsità di pubblicazioni di alta qualità su Urtica dioica non forniscono una base sufficiente per una raccomandazione a favore o contro nel trattamento dei LUTS dovuti a IPB. Per i pazienti con disturbi fastidiosi, LUTS da moderati a gravi (AUA-SI 8). Per pazienti con LUTS e dimostrato ingrossamento della prostata possono essere utilizzati anche per prevenire la progressione della malattia e per ridurre il rischio di ritenzione urinaria e di un futuro intervento chirurgico prostata correlato Appropriati ed efficaci per i pazienti con LUTS associata a dimostrata ipertrofia prostatica sulla base di misurazione del volume, del livello di PSA come surrogato del volume e/o ingrossamento prostatico valutato tramite DRE.
NICE (UK) Non offrire agli uomini con LUTS omeopatia, fitoterapia e agopuntura Offrire agli uomini con LUTS da moderati a gravi. Offrire agli uomini con LUTS e prostata più grande di 30 cc o PSAgt 1,4 ng / mL, e che sono considerati ad alto rischio di progressione (ad esempio gli uomini più anziani). Considerare da offrire agli uomini con LUTS fastidiosi da moderati a gravi e prostata con volume superiore a 30 g oppure con PSA maggiore di 1,4 ng / mL.
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a-LITICI IN MONOTERAPIA

• Gli alpha-litici dovrebbero essere offerti ai Ptz
  con LUTS moderati-severi (IPSSgt/8) secondari a
  BPH
• Sebbene vi siano lievi differenze nel profilo
  degli effetti collaterali, tutti hanno dimostrato
  uguale efficacia clinica.

AUA Guidelines on the Management of Benign
Prostatic Hyperplasia EAU Guidelines on
Conservative Treatment of Non-neurogenic Male
LUTS NICE clinical guideline on LUTS
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INIBITORI DELLE 5-AR (5-ARI)

• Finasteride (Finastid, Proscar)
• Dutasteride (Avodart)

Blocco dellisoforma II della 5-AR
Blocco dellisoforma I e II della 5-AR
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LINEE GUIDA INTERNAZIONALI RACCOMANDAZIONI
Fitoterapici Alfa-bloccanti 5ARIs (alfa-bloccanti 5ARI)
EAU Le linee guida EAU non sono in grado di formulare raccomandazioni specifiche sulla fitoterapia nei sintomi delle basse vie urinarie a causa della eterogeneità dei prodotti e dei problemi metodologici connessi alle meta-analisi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi e ingrossamento della prostata (gt40 ml) o elevato PSA (gt1.4-1.6 µg/L). Il trattamento con 5 ARI può prevenire la progressione della malattia in particolare la AUR e lintervento chirurgico IPB correlato. Dovrebbe essere offerto agli uomini con LUTS da moderati a gravi, ingrossamento della prostata (gt40 ml), e ridotto Qmax (uomini con probabilità di sviluppare progressione della malattia). Non è raccomandata per il trattamento a breve termine (lt1 anno).
AUA I dati disponibili non suggeriscono che il saw palmetto ha un effetto clinicamente significativo sui LUTS causati da IPB.La scarsità di pubblicazioni di alta qualità su Urtica dioica non forniscono una base sufficiente per una raccomandazione a favore o contro nel trattamento dei LUTS dovuti a IPB. Per i pazienti con disturbi fastidiosi, LUTS da moderati a gravi (AUA-SI 8). Per pazienti con LUTS e dimostrato ingrossamento della prostata possono essere utilizzati anche per prevenire la progressione della malattia e per ridurre il rischio di ritenzione urinaria e di un futuro intervento chirurgico prostata correlato Appropriati ed efficaci per i pazienti con LUTS associata a dimostrata ipertrofia prostatica sulla base di misurazione del volume, del livello di PSA come surrogato del volume e/o ingrossamento prostatico valutato tramite DRE.
NICE (UK) Non offrire agli uomini con LUTS omeopatia, fitoterapia e agopuntura Offrire agli uomini con LUTS da moderati a gravi. Offrire agli uomini con LUTS e prostata più grande di 30 cc o PSAgt 1,4 ng / mL, e che sono considerati ad alto rischio di progressione (ad esempio gli uomini più anziani). Considerare da offrire agli uomini con LUTS fastidiosi da moderati a gravi e prostata con volume superiore a 30 g oppure con PSA maggiore di 1,4 ng / mL.
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5-ARI IN MONOTERAPIA

• Dovrebbero essere offerti ai Ptz con LUTS
  moderati-severi, aumentato volume prostatico
  (gt30-40 ml) e PSAgt1.5 ng/ml.
• Usati per prevenire il rischio di progressione di
  malattia, il rischio di RAU e di interventi
  correlati.
• Da usare per periodi prolungati di terapia (non
  lt1 anno)

EAU Guidelines on Conservative Treatment of
Non-neurogenic Male LUTS AUA Guidelines on the
Management of Benign Prostatic Hyperplasia NICE
clinical guideline on LUTS
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TERAPIA DI COMBINAZIONE Razionale
a-litici
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MTOPS DISEGNO DI STUDIO

• 3047 pazienti
• Dati Studio trial US, randomizzato,
  doppio-cieco
• Durata follow-up medio di 4.5 anni

Screen and placebo run-in
Doxazosin 4 or 8 mg once daily
Finasteride
Combination
Placebo
0 4 weeks 48 months
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003
349(25)2387-98
18
RISULTATI
1- La terapia di combinazione riduce rischio di
progressione del 66 vs placebo
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003
349(25)2387-98
19
RISULTATI
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003
349(25)2387-98
20
STUDIO CombAT (Dutasteride Tamsulosina)

• Valuta se la terapia di combinazione (Dutasteride
  Tamsulosina) e piu efficace di ciascuna
  monoterapia nel
• - miglioramento dei sintomi
• - riduzione degli eventi di RAU
• - Riduzione n. atti chirurgici

Nei Ptz ad aumentato rischio di progressione
(LUTS moderati-gravi, volume prostatico ? 30
cc, PSA1.5 ng/ml)

• Uguale sicurezza

Siami et al. Contemp Clin Trials 2007287709
21
DISEGNO DELLO STUDIO
Follow-up (End of treatment 16 W)
Pre-screen
Siami et al. Contemp Clin Trials 2007287709
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CRITERI MAGGIORI DI INCLUSIONE
Eta 50 anni
BPH Diagnosi clinica di BPH (anamnesi e RR)
IPSS 12 (sintomi moderati - severi)
Volume Prostatico 30 cc alla TRUS
PSA sierico 1.5 10.0 ng/mL
Qmax gt5 e 15 mL/s
Minimo volume vuotato 125 mL
Roehrborn CG et al. J Urol 2008179 616-621
23
MTOPS e COMBAT Caratteristiche Ptz
Mean S.D. CombAT(n4844) MTOPS(n3047)
Age (years) 66.1 7.01 62.6 7.3
Total IPSS 16.4 6.16 16.9 5.9
Prostate volume (cc) 55.0 23.58 36.3 20.1
Serum PSA (ng/mL) 4.0 2.08 2.4 2.1
Qmax (mL/sec) 10.7 3.62 10.5 2.6
Post-void residual volume (mL) 67.7 64.87 68.1 82.9
McConnell JD, et al. N Engl J Med. 2003
349(25)2387-98 Roehrborn CG , et al. J Urol.
2008179(2)616-21
24
END POINTS A 2 ANNI DI STUDIO

• Primario Miglioramento dellIPSS iniziale
• Secondari
• Proporzione di PTZ con riduzione nellIPSS di 2
  punti, 3 punti, 25
• Proporzione di PTZ con miglioramento del Qmax
  30, e 3 mL/s
• Volume Prostatico Tot e della zona di transizione
• Miglioramento QoL correlata al BPH (HRQoL)

Roehrborn CG et al. J Urol 2008179 616-621
25
RISULTATI A 2 ANNI
1- EFFICACIA

• La terapia di combinazione porta a significativo
  miglioramento
• - dei disturbi urinari (IPSS)
• - del flusso massimo (Qmax)
• - della QoL
• ..rispetto a ciascuna monoterapia

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RISULTATI A 2 ANNI
2 SICUREZZA

• Lincidenza globale di effetti collaterali e
  simile in tutti in gruppi
• Il tasso dei disturbi delleiaculazione e
  risultato maggiore della somma dei tassi delle
  singole monosomminisrtazioni (eiaculazione
  retrograda riduzione volume liquido seminale).

27
STUDIO CombAT RISULTATI A 4 ANNI
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010 57 123-131
28
END POINTS A 4 ANNI DI STUDIO

• Primari
• Tempo al primo evento di RAU
• Tempo al primo intervento BPH-correlato
• Secondari
• Tutti gli end points primari e secondari testati
  a 2 anni - IPSS
• - Qmax
• - Volume Prostatico

Roehrborn CG et al. J Urol 2008179 616-621
29
RISULTATI A 4 ANNI
N. Ptz Tot 4844
Randomizzazione
Dutasteride 1623 Ptz
Combinazione 1610 Ptz
Tamsulosina 1611 Ptz
Tasso di abbandono
622 Ptz (39)
497 Ptz (31)
530 Ptz (33)
Il 66 dei Ptz ha completato lo studio
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010 57 123-131
30
RISULTATI A 4 ANNI
Plt0.001
Plt0.001
Plt0.001
p0.37
p0.07
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010 57 123-131
31
RISULTATI A 4 ANNI
Incidenza cumulativa di RAU o interventi
correlati a BPH durante lo studio
Plt0.001
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010 57 123-131
32
RISULTATI A 4 ANNI
Plt0.001
Plt0.001
Plt0.001
Plt0.001
p0.07
p0.37
Plt0.001
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010 57 123-131
33
RISULTATI A 4 ANNI
Variazioni IPSS
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010 57 123-131
34
RISULTATI A 4 ANNI
Variazioni del Picco di Flusso (Qmax)
Roehrborn CG et al Eur Urol 2010 57 123-131
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CombAT EFFETTI COLLATERALI
of Subjects Combination n1610 Dutasteride n1623 Tamsulosin n1611
Any AE 73 73 72
Any drug-related AE 28 21 19
Any serious AE 19 21 22
Any serious drug-related AE lt1 lt1 lt1
Any AE leading to withdrawal 13 12 14
Any drug-related AE leading to withdrawal 6 4 4
p lt0.001 vs. Combination
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CombAT EFFETTI COLLATERALI
Terapia Correlati
Combination (n1610) Dutasteride (n1623) Tamsulosin (n1611)
Erectile dysfunction 9 7 5
Retrograde ejaculation 4 lt1 1
Altered (decreased) libido 4 3 2
Ejaculation failure 3 lt1 lt1
Semen volume decreased 2 lt1 lt1
Loss of libido 2 1 1
Dizziness 2 lt1 2
Breast enlargement 2 2 lt1
Nipple pain 1 lt1 lt1
Breast tenderness 1 1 lt1
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QUALE 5-ARI ?
Nickel JC et al BJU Int 2011 108, 388 394
38
LINEE GUIDA INTERNAZIONALI RACCOMANDAZIONI
Fitoterapici Alfa-bloccanti 5ARIs (alfa-bloccanti 5ARI)
EAU Le linee guida EAU non sono in grado di formulare raccomandazioni specifiche sulla fitoterapia nei sintomi delle basse vie urinarie a causa della eterogeneità dei prodotti e dei problemi metodologici connessi alle meta-analisi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi. Dovrebbe essere offerto ai pazienti con LUTS da moderati a gravi e ingrossamento della prostata (gt40 ml) o elevato PSA (gt1.4-1.6 µg/L). Il trattamento con 5 ARI può prevenire la progressione della malattia in particolare la AUR e lintervento chirurgico IPB correlato. Dovrebbe essere offerto agli uomini con LUTS da moderati a gravi, ingrossamento della prostata (gt40 ml), e ridotto Qmax (uomini con probabilità di sviluppare progressione della malattia). Non è raccomandata per il trattamento a breve termine (lt1 anno).
AUA I dati disponibili non suggeriscono che il saw palmetto ha un effetto clinicamente significativo sui LUTS causati da IPB.La scarsità di pubblicazioni di alta qualità su Urtica dioica non forniscono una base sufficiente per una raccomandazione a favore o contro nel trattamento dei LUTS dovuti a IPB. Per i pazienti con disturbi fastidiosi, LUTS da moderati a gravi (AUA-SI 8). Per pazienti con LUTS e dimostrato ingrossamento della prostata possono essere utilizzati anche per prevenire la progressione della malattia e per ridurre il rischio di ritenzione urinaria e di un futuro intervento chirurgico prostata correlato Appropriati ed efficaci per i pazienti con LUTS associata a dimostrata ipertrofia prostatica sulla base di misurazione del volume, del livello di PSA come surrogato del volume e/o ingrossamento prostatico valutato tramite DRE.
NICE (UK) Non offrire agli uomini con LUTS omeopatia, fitoterapia e agopuntura Offrire agli uomini con LUTS da moderati a gravi. Offrire agli uomini con LUTS e prostata più grande di 30 cc o PSAgt 1,4 ng / mL, e che sono considerati ad alto rischio di progressione (ad esempio gli uomini più anziani). Considerare da offrire agli uomini con LUTS fastidiosi da moderati a gravi e prostata con volume superiore a 30 g oppure con PSA maggiore di 1,4 ng / mL.
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TERAPIA DI COMBINAZIONE

• Da offrire a Ptz con LUTS da moderati a gravi
  associati a elevato rischio di progressione (vol.
  30 cc e PSA 1.5 ng/ml) con impatto sulla HRQol
• Periodi di trattamento gt 1 anno

• Migliorare i parametri soggettivi e oggettivi
• Ridurre il rischio di RAU, di chirurgia
  IPB-correlata, di peggioramento della QoL e di
  peggioramento dei sintomi

EAU Guidelines on Conservative Treatment of
Non-neurogenic Male LUTS AUA Guidelines on the
Management of Benign Prostatic Hyperplasia NICE
clinical guideline on LUTS
40
TAKE HOME MESSAGE

• a-litici nei Ptz con LUTS non a rischio di
  progressione
• 5-ARI nei Ptz con LUTS ad impatto sulla QoL, Vol
  prost 30 cc, per migliorare i parametri
  soggettivi ed oggettivi e ridurre rischio
  progressione
• Associazione nei Ptz con LUTS fastidiosi ad
  impatto sulla QoL, a rischio di progressione
  (Vol.prost. 30 cc e PSA 1.5 ng/ml), per
  migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi e
  ridurre rischio progressione.

41
COST EFFECTIVENESS
Dalle conclusioni emerge che la Dutasteride, in
una proiezione di tempo di 4 e 15.5 anni, e la
terapia meno costosa delle diverse opzioni,
seguita da Finasteride, Tamsulosina ed in ultimo
dalla TURP.
42
TERAPIE A DISPOSIZIONE

• a-litici in monoterapia
• Inibitori di 5 a-reduttasi in monoterapia
• Terapia di Combinazione
• Anticolinergici
• Phytoterapici

43
ANTICOLINERGICI

• Nicotinici
• Muscarinici

Ossibutinina Tolterodina Solifenacina
Fesoterodina
44
ANTICOLINERGICI

• Gli anticolinergici muscarinici possono essere
  considerati in Ptz con LUTS moderati-severi e
  prevalenti sintomi della fase di riempimento.
• La terapia di combinazione tra a-litico e
  antimuscarinico puo essere offerta a Ptz con
  LUTS moderati severi se ciascuna monoterapia ha
  fallito.
• Attenzione nei pazienti ostruiti con elevato RPM
  (gt200 ml)

45
FITOTERAPICI

• Le Linee Guida Internazionali non sono in grado
  di dare specifiche raccomandazioni sulluso dei
  Fitoterapici nei Ptz con LUTS per
• Eterogeneicita prodotti (Serenoa Repens,
  pygeum,
  urtica dioica)
• Problemi metodologici nelle meta-analisi

EAU Guidelines on Conservative Treatment of
Non-neurogenic Male LUTS
46
FITOTERAPICI

• E comunque giá dimostrata la loro azione
  antinfiammatoria e leffetto che linfiammazione
  ha sulleziologia e sulla progressione dellIPB
• Sono in corso ulteriori studi i cui risultati
  potranno meglio chiarire i potenziali benefici di
  tali sostanze nel migliorare i disturbi del basso
  apparato urinario e la QoL dei pazienti affetti
  da IPB.