Allergia a farmaci

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• Allergia a farmaci
• Cristoforo Incorvaia
• Istituti Clinici di Perfezionamento
• Milano

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Responsabilità dei diversi farmaci nellanafilassi
Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of
life-threatening and lethal anaphylaxis. Allergy
2005 60 443-451
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APPROCCIO DIAGNOSTICO

• ANAMNESI
• TEST CUTANEI.
• TEST IN VITRO
• TEST DI PROVOCAZIONE

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VALUTAZIONE CLINICA

• 1) Intervallo di tempo tra linizio dei sintomi e
  lultima somministrazione del farmaco
• Reazioni di tipo immediato (RI) intervallo lt 60
  minuti
• Reazioni di tipo non immediato (RNI) intervallo
  gt 60 minuti
• (gtE LA LATENZA E lt E LA PROB. CHE LA
  REAZIONE SIA IgE MEDIATA)
• 2) Manifestazioni cliniche
• RI a) Orticaria /- angioedema
• b) Anafilassi (asma, rinite)
• RNI Esantema maculopapuloso, orticaria non
  immediata, esantema
• desquamativo, eruzione fissa medicamentosa,
  pustolosi esantematica acuta
• generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson,
  sindrome di Lyell.
• 3) Altri dati età, sesso, anamnesi personale e
  familiare di allergia, altri farmaci assunti
  durante la reazione, patologia per cui si stava
  eseguendo trattamento
• P. Demoly et al. ALLERGY 1999 54 999-1003
• A. Romano et al. GIORN IT ALERGOL IMMUNOL CLIN
  2002 12151-157

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Importanza del tempo trascorso tra la reazione e
la valutazione allergologica

• Nelle RI la reattività cutanea IgE mediata
  decresce nel tempo gt è lintervallo di tempo e lt
  è la possibilità di trovare test positivi (Blanca
  M, 1999)
• (Follow up a 5 anni di un gruppo di pazienti
  allinizio tutti cutipositivi diventa
  cutinegativo
• Il 40 dei pz con iniziale risposta positiva ai
  determinanti comuni della penicillina
• Il 100 dei pazienti con iniziale risposta
  positiva selettiva allamoxicillina)
• -pz nel tempo possono perdere la sensibilità e
  diventare negativi
• -frequenza di risensibilizzazione dopo terapia
  con il farmaco responsabile 0,9- 28
• nei pazienti con storia positiva per RI ma con
  valutazione allergologica negativa (CAP, prove
  cutanee,test di provocazione) ripetere lo stesso
  protocollo dopo 2 4 settimane (Blanca M., 2009)
• -la risensibilizzazione è rara (0-4,8) dopo
  assunzione per os ( Solensky, 2002 Macy 2003))
• -vanno ritestati ogni volta prima di iniziare un
  ciclo di terapia con penicilline pz con reazioni
  recenti o gravi o trattati per via parenterale
  ad alte dosi (Lopez-Serrano, 1996 Khan, 2010))
• Nelle RNI levoluzione dei test cutanei non
  appare influenzata dal tempo che intercorre tra
  la reazione e la valutazione allergologica
  (long-lasting condition)

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APPROCCIO DIAGNOSTICO

• ANAMNESI
• TEST CUTANEI
• TEST IN VITRO
• TEST DI PROVOCAZIONE

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Test cutaneiLa tecnica da utilizzare prevede un
iniziale prick test seguito da intradermoreazioni
a concentrazione crescente.Le concentrazioni da
utilizzare sono variabili in relazione ai diversi
farmaci.MAI POMFO DI PROVA!
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General considerations for skin test procedures
in the diagnosis of drug hypersensitivity. K.
Brockow, A. Romano,M. Blanca, J. Ring, W.
Pichler,P. Demoly. Allergy 2002 57 4551

• Nelle RI da beta-lattamici una reazione
  IgE-mediata può essere dimostrata da una
  positività SPT e/o ID a 20.
• Nelle RNI una reazione T-cell-mediata può essere
  dimostrata da una positività del PT o dellID a
  lettura ritardata.
• Interpretazione dei risultati
• La sensibilità dei TC è bassa.
• TC negativi non possono escludere allergia
  (considerare test di provocazione).
• La specificità dei TC è alta TC positivi
  possono considerarsi diagnostici.
• Si ritiene opportuno eseguire i test dopo almeno
  3 settimane dalla reazione allergica e, se
  possibile, entro 3 mesi questo allo scopo di
  evitare interferenze da parte del farmaco
  reponsabile o della terapia necessaria per curare
  la reazione

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APPROCCIO DIAGNOSTICO

• ANAMNESI
• TEST CUTANEI.
• TEST IN VITRO
• TEST DI PROVOCAZIONE

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Allergia a antibiotici beta-lattamici
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Allergia a beta-lattamici

• 0,7 - 10 dei trattati
• 0,3 orticaria-AE IgE mediato
• shock anafilattico 1/5000 - 10000 trattati - 10
  letali (96 entro 60)
• 400-800 decessi/anno in USA.

Moneret-Vautrin et al. Epidemiology of
life-threatening and lethal anaphylaxis. Allergy
2005 60 443-451
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Penicilline

• Naturali
• Penicillina G (benzilpenicillina ), penicillina V
• Semisintetiche
• penicilline penicillinasi resistenti (
  nafcillina, oxacillina (Penstapho), cloxacillina,
  dicloxacillina e floxacillina)
• aminopenicilline ampicillina, amoxicillina,
  bacampicillina
• ureidopenicilline carbenicillina, ticarcillina
  ( ac. clavulanicoTimentin), azlocillina,
  mezlocillina
• piperacillina.

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Struttura generale delle penicilline
L'apertura dell'anello tetra-atomico e il suo
aggancio al carrier proteico provoca la
formazione del gruppo penicilloile, che è il
determinante antigenico cosiddetto "maggiore"
della penicillina. Il gruppo penicilloile
(benzil-penicilloyl o BPO) è il determinante
maggiore ( 95 della penicillina viene
trasformata in questo metabolita il restante 5
viene metabolizzata nei determinanti "minori"
penicilloato, penilloato, penicillenato,
penaldeide, penamaldile, etc.) Il BPO associato
in laboratorio a una molecola carrier di
polilisina debolmente immunogenica forma il
composto penicilloilpolilisina (PPL) che si
comporta da antigene completo e che viene
utilizzato nei test diagnostici per lallergia
alle penicilline.
20
Struttura chimica dei beta-lattamici (da MJ
Torres et al, Allergy, 2003)
21
Formazione dei determinanti allergenici in
seguito al legame con proteine (Torres MJ, 2010)
22
Cefalosporine classificazione I

• Cefalosporine di prima generazione
• cefalotina, cefadroxil (Cefadril), cefazolina
  (Totacef), cefalexina (Ceporex) cefaloridina,
  cefapirina, cefradina
• Cefalosporine di seconda generazione
• cefaclor (Panacef), cefamandolo (Mandokef),
  cefonicid (Bioticic), cefuroxima (Curoxim),
  cefprozil (Cronocef), cefamicina, cefoxitina
  (Mefoxin), cefmetazolo, cefotetan,cefonicid

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Cefalosporine classificazione II

• Cefalosporine di terza generazione
• cefoperazone (Bioperazone), cefotaxima
  (Zariviz),
• ceftazidima (Glazidim), ceftizoxima (Eposerin),
  ceftriaxone (Rocefin), cefixima (Cefixoral),
  cefpodoxima proxetil (Otreon), ceftibutene
  (Cedax), latamoxef, moxalactam
• Cefalosporine di quarta generazione
  cefodizime, cefpirome, cefepime (Maxipime)

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Altri beta-lattamici

• Carbapenemi (imipenem, meropenem)
• Monobattami (aztreonam)
• Oxacefemi
• Clavani

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Test cutanei

• Test in vitro
• RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V,
  ampicillina, amoxicillina, (SE 12,5- 45 SP
  87-100 cut-off 0,35 kU/l)
• Test cutanei
• ? SPT/ID Max concentrazioni raccomandate
• ? BPO 0.00005 mmol/L
• ? MDM 0,5 mg/ml di benzilpenicillina
  benzilpenicilloato di sodio ac.
  benzilpeniloico
• ? Ax/Ampi 20 mg/dl
• ??penicillina G 10.000 UI
• ??ceftriaxone 2mg/ml
• (SE PPL 22 SE MDM 21 SE AX 43 SE AMP 33)
  (SE PPLMDMAMPAX 70) (SE CEF 31-70)
• (SP PPLMDMAMPAX 97)
• ? Patch al 5 con PenG/Ax/Ampi/ceftriaxone

• Test in vitro
• RAST/CAP per penicilloyl G, penicilloyl V,
  ampicillina, amoxicillina, (SE 12,5- 45 SP
  87-100 cut-off 0,35 kU/l)
• Test cutanei
• ? SPT/ID Max concentrazioni raccomandate
• ? BPO 0.00005 mmol/L
• ? MDM 0,5 mg/ml di benzilpenicillina
  benzilpenicilloato di sodio ac.
  benzilpeniloico
• ? Ax/Ampi 20 mg/dl
• ??penicillina G 10.000 UI
• ??ceftriaxone 2mg/ml
• (SE PPL 22 SE MDM 21 SE AX 43 SE AMP 33)
  (SE PPLMDMAMPAX 70) (SE CEF 31-70)
• (SP PPLMDMAMPAX 97)
• ? Patch al 5 con PenG/Ax/Ampi/ceftriaxone

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Diagnosi Test cutanei (SPT e ID)

• Controindicazione allesecuzione dei TC
  reazioni sistemiche gravi (anafilassi grave,
  shock, s. Stevens-Johnson, s. Lyell,), in questi
  casi utilizzare test in vitro ed ev. patch test
  (ENDA)

27
Diagnosi PATCH

• Indicazioni
• A)AGEP- DRESS -eritema multiforme- SJS-TEN
• B)dermatite da contatto-eruzioni esantematiche o
  maculopapulari-orticaria/AE ad insorgenza
  tardiva- eritema fisso (nella sede di lesione)
• A consigliati come prima indagine
• B associati ad i.d.reazioni
• (Brockow K et al. Allergy 2002, 57, 45-51)
• SE 4-9 per penicilline, 4 cefalosporine
• Applicazione di PATCH test (parte alta del dorso)
  solo se sospetto di RNI (con TC negativi).

28
DIAGNOSI PATCH lettura prove cutanee e patch
test a 48, 72 ed in alcuni casi 96 ore (RNI)
Tipo di Lesione Grado Risposta Interpretazione
solo eritema /- reazione dubbia
eritema infiltrato eventuali piccole papule lieve positività
eritema infiltrato papule vescicole moderata positività
intenso eritema infiltrato vescicole confluenti intensa positività
I.D. REAZIONE positiva in presenza di eritema
infiltrato di almeno 5 mm di diametro (descrivere
lesioni )
29
Positività dei TC per amoxicillina e ampicillina
30
Positività PATCH per amoxicillina e ampicilina a
48 ore
31
APPROCCIO DIAGNOSTICO

• ANAMNESI
• TEST CUTANEI
• TEST IN VITRO
• TEST DI PROVOCAZIONE

32
Drug provocation testing in the diagnosis of drug
hypersensitivityreactions general
considerations. W. Aberer1, et al. Allergy 2003
58 854863

• Indications for DPT
• 1.to exclude hypersensitivity in non-
• suggestive history of drug hypersensitivity
• and in patients with non-specific
• symptoms
• 2. to provide safe pharmacologically and/or
• structurally non-related drugs in proven
• hypersensitivity such as other antibiotics in
• betalactam-allergic patients.
• 3. to exclude cross-reactivity of related
• drugs in proven hypersensitivity, for
• example a cephalosporin in a penicillin-
• allergic subject .
• 4. to establish a firm diagnosis in
• suggestive history of drug hypersensitivity
• with negative, non-conclusive or non-

DPT with a suspected drug should not be performed
in pregnant women or in patients at increased
risk due to co-morbidity like acute infections or
uncontrolled asthma, or underlying cardiac,
hepatic, renal, or other diseases, where exposure
might provoke a situation which is beyond medical
control.
33
Atanaskovic-Markovic M et al.2008
108 pz con reazioni immediate e cutipositivi per
penicilline 1 pz (0,9) con TC pos. con
meropenem 1 mg/ml 107 pz con TC neg DPT con
meropenem 0/107 reazioni
Pazienti con anamnesi positiva per allergia a
penicilline e TC negativi possono assumere
monobattami senza rischi Pazienti con TC per
penicilline positivi possono assumere i farmaci
previo test di tolleranza (rischio di reazione
minore dell1) Khan DA, JACI 2010 125 S126-137
34
98 pazienti allergici a cefalosporine (reazione
immediata e TC pos) 25 TC o CAP positivi per
penicilline 3,1 TC positivi ad aztreonam 2 TC
positivi imipenem 1 TC meropenem Una reazione
ad una cefalosporina con catena laterale simile
od identica a quelle presenti sulle penicilline
comporta un rischio 3 volte superiore di
positività alle cutireazioni con
penicilline JACI 2010, 126, 994-9
35
Conclusioni sui beta-lattamici

• Nelluso pratico
• in pz con storia di ipersensibilità a
  penicilline, con TC negativi con indicazione a
  terapia con beta-lattamici, è possibile
  somministrare una cefalosporina di III/IV
  generazione previ TC e test di tolleranza (per
  os) in regime protetto con il farmaco indicato.
• In caso di necessità di riutilizzo di penicilline
  il DPT è meno rischioso in caso di RNI
• evitare antibiotici cross-reattivi, soprattutto
  in caso di reazioni immediate
• in pz con storia di ipersensibilità immediata a
  penicilline il rischio di reazioni a carbapenemi
  è lt1
• Il rischio di cross-reattività con monobattami è
  trascurabile (eseguire comunque TC )

36
CHINOLONICI
37
TEST CUTANEI CON CHINOLONICI
Scherer K. Curr Allergy Astm Rep 2005
38
IgE SPECIFICHE PER CHINOLONICI
RIA utilizzando sefarosio 6B Epoxy-activated
SENSIBILITA SPECIFICITA
54.5 100
N55 N32
Le IgE specifiche per chinolonici sembrano
scomparire più lentamente nei pazienti atopici
Manfredi M. J Allergy Clin Immunol 2004
39
IgE SPECIFICHE PER CHINOLONICI
SENSIBILITA SPECIFICITA
RIA 31,6 100
BAT 71,1 80
Aranda A. Allergy 2010
40
IPERSENSIBILITA A MACROLIDI

• Infrequent.
• 0.4-3 of erythromycin consumers.
• Spyramycin the more sensitizating.
• Few cases of cross-reactivity.
• Usually not immediate and not severe.
• Affect predominantly the skin, with
  urticaria/angioedema or exanthema.

Benahmed S, et al Allergy 2004 Araujo L, et al.
Curr Pharm Des 2008
41
IPERSENSIBILITA A MACROLIDI
N107 PATIENTS
SKIN TESTING spiramycin and erythromycin. PRICK
(10 mg/ml) and ID (0,1, 1 and 10 mg/ml)
DPT 8 (7,5) cases positive.
Benahmed S, et al Allergy 2004
42
DIAGNOSI DI IPERSENSBILITA A MACROLIDI

• CLINICAL HISTORY
• Is not sufficient and often non reliable
• SKIN TESTING
• Many macrolides are not available in injectable
  form
• They are not validated
• Prick, intradermal and patch tests are ussually
  negative.
• DPT
• Is the more useful test.
• IN VITRO
• Some reports of specific IgE to erythromycin and
  LTT.

Benahmed S, et al Allergy 2004 Araujo L, et al.
Curr Pharm Des 2008
43
(No Transcript)
44
REAZIONI ALLERGICHE AD ASA E FANS
MILANO, 19 gennaio 2007
45
Widal MF, 1922Samter M Beers RF, 1968
(ASA-triad)Aspirin-induced asthma
(AIA)ASA-exacerbated respiratory disease (AERD)
46
Classificazione delle reazioni da ipersensibilità
da FANS
Reazioni crociate Prima esposizione
Reazione
Patologia sottostante
Stevenson DD, Sanchez-Borges M, Szczeklik A, 2001
47
Prevalenza di AERD

• 0,3-0,6 nella popolazione generale
• 5 in adulti asmatici (solo anamnesi)
• 8-20 in adulti asmatici (challenge)
• 30-40 in pz. con poliposi nasale (anamnesi)
• 60-85 in pz. con poliposi nasale (challenge)
• inusuale in bambini con asma (lt 10 anni)
• sesso femminile

48
Cause di sottostima

• Mancanza di riconoscimento delle reazioni lievi
• Reazioni ritardate
• Mancanza di effettuazione routinaria di challenge
• Reazioni mascherate dalluso concomitante di
  farmaci (b2agonisti)

49
Atopy and AIA

• The risk of AIA is eight times higher in people
  with allergic rhinitis than in those whithout it
• Hedman et al, 1999
• Allergic conditions and serum IgE levels were
  higher in asthmatic patients with AIA then those
  who tolerated aspirin
• Kolyoncu et al, 1999
• Atopy is a risk factor for non steroidal
  anti-inflammatory drug sensitivity
• Sanchez-Borges et al, 2000

50
Iperproduzione di leucotrieni favorita da

• Riduzione dei livelli di PGE2
• (dimostrata nei fibroblasti bronchiali di
• pazienti con AIA)
• Iperespressione della
• LTC4 sintetasi
• (enzima terminale per la produzione
• dei cys-LTs) (riscontrato in biopsie bronchiali
• di soggetti con AIA in numero di 5 volte
  superiore
• rispetto a soggetti asmatici non intolleranti ai
  FANS)

Variante allelica -444C marker di un fenotipo
di AIA particolarmente grave
51
AERD FATTORI COINVOLTI

• Maggiore presenza di recettori per i cys-LTs
  sulle membrane delle cellule infiammatorie
  (macrofagi, eosinofili, neutrofili e mastociti)
• (Sousa AR et al, 2002)
• Ipereosinofilia (a livello ematico e nasale, nel
  liquido di lavaggio broncoalveolare, nelle
  biopsie bronchiali) (Babu KS et al, 2000)
• Aumentata espressione di IL5 nelle vie aeree
  (Sousa AR et al, 1997)

52
ISOFORME DELLA COX

• COX 1 espressa costitutivamente dalla maggior
  parte dei tessuti e responsabile degli effetti
  fisiologici svolti dalla sintesi delle PG
• COX 2 in condizioni normali non è presente
  nella maggior parte dei tessuti espressa durante
  i processi infiammatori principalmente da
  macrofagi, monociti, cellule endoteliali e
  fibroblasti.

 
53
Percentuale di inibizione della COX-1 da parte di
vari FANS
 
54
Orticaria cronica eipersensibilità a FANS

• Riacutizzazioni sintomatologiche in circa il 30
  dei
• pazienti, durante la remissione della
  malattia
• (inibitori della COX1)
• Quando la malattia è in fase attiva, il 70 dei
  pazienti presenta riacutizzazioni
  sintomatologiche da FANS
• (Mathison DA et al, 1982)
• Ipersensibilità a FANS che segue landamento
  clinico
• della malattia di base

55
Incidence of anaphylaxis with circulatory
symptomsa study over a 3-year period comprising
940000 inhabitants of the Swiss Canton Bern
Helbling A et al, 2004
no. paz. 226
FANS 51,2 dei casi (41)
56
Ipersensibilità a FANS diagnosi e gestione

• DIAGNOSI
• Criterio anamnestico
• Test di provocazione
• Test cutanei / RAST
• CAST-ELISA/FAST

57
Ipersensibilità a FANS diagnosi e gestione

• GESTIONE
• Test di esposizione/ricerca molecola alternativa
• Terapia asma / orticaria
• Desensibilizzazione

58
Paracetamol, Imidazol salycilate (children) Poor
inhibitors of COX-1 and only with higher doses of
drug cross-reactions with higher
doses Nimesulide, Meloxicam Preferentially
inhibit COX-2 but also inhibit COX-1 when higher
doses given cross-reactions with higher doses
59
Tolerability of three selective cyclo-oxygenase-2
inhibitors, meloxicam, celecoxib and rofecoxib in
NSAID-sensitive patients
Senna GE et al, Allergy 2004
Rofecoxib Rofecoxib Celecoxib Celecoxib Meloxicam Meloxicam
Group Number Reactors Tolerants Reactors Tolerants Reactors Tolerants Tot. reactors
A AIA 24 0 24 0 24 0 24 0
B O-A da più F. 34 0 34 2 32 1 38 3 (3.03)
C O-A da FANS 18 1 17 2 16 2 16 5 (10.2)
Total 76 1 (1.3) 75 4 (6.56) 72 3 (4.1) 73 8 (3.5)

60
Safety of the new selective cyclooxygenase type 2
inhibitors rofecoxib and celecoxib in patients
with anaphylactoid reactions to NSAIDs
Quiralte J et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004
33 patients with single-reactive, NSAID-induced
anaphylactoid reactions on emergency departement
admissions
Single-blind placebo-controlled study
Drug n. Patients n. Positive response
Rofecoxib 25 mg 33 0
Celecoxib 200 mg 33 0
Two patients with reactions to celecoxib and
etoricoxib N Engl J Med 2009
61
Ipersensibilità a FANS diagnosi e gestione

• GESTIONE
• Test di esposizione/ricerca molecola alternativa
• Terapia asma / orticaria
• Desensibilizzazione

Efficace anche nelle forme di orticaria-angioedem
a da FANS (Wong JT et al, 2000)
62

• Grazie per lattenzione
• cristoforo.incorvaia_at_gmail.com