Dr.ROBERTO MAGAROTTO

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Terapia del dolore oncologico nei giovani
variabilità individuali e terapie innovative

• Dr.ROBERTO MAGAROTTO
• Responsabile Unita di cure Continuative
• Dipartimento oncologico
• Ospedale S.Cuore Negrar
• PER una vita come prima
• SESTA EDIZIONE
• 12 maggio 2012
• In memoria DI MARCO VENTURINI

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DOLORE tempo dilatat0

• Perfido giorno
• Che non vuoi salire
• I minuti sono ore
• Le ore secoli
• Per luomo che ti aspetta
• Da una rigorosa prigionia
• Di silenzio e immobilità
• A Nottola
• Mario Luzi
• 1914-2005

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Variabilita individuali

• fattori genetici regolanti la farmacodinamica
  (recettori e segnali di trasmissione )
• fattori genetici regolanti la farmacocinetica
• ( enzimi metabolizzanti, trasportatori)
• Fattori legati alle vie discendenti della
  percezione del dolore ( meccanismi di difesa)
• Fattori legati allelaborazione centrale del
  dolore
• ( effetto placebo, aree cerebrali di
  interconnessione , gestione dellansia, fattori
  culturali)

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Terapie innovative

• Fentanyl transmucoso orale e in spray
  endonasale
• ( breaktrought pain)
• Tapentadolo ( vie discendenti del dolore)
• cannabinoidi ( lalternativa agli oppioidi?)

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Loppio Oppio (dal greco opos, succo)
- -
Succo lattiginoso, ottenuto per incisione delle
capsule immature dei semi del Papaver somniferum,
che, essiccato, dà origine ad una sostanza
bruna gommosa ppiati Sostanze derivate dalloppio
Papaver Somniferum La coltivazione del Papaver
somniferum è limitata da accordi
internazionali Poppy Plant Loppio contiene
circa 20 alcaloidi tra
cui Morfina Codeina Tebaina Papaverin
a
? 4 -21 delloppio Analgesica e tossicomanigena
(potenziale elevato) ? 1-25 delloppio Analgesi
ca e tossicomanigena (potenziale medio) ? 0,2-2
delloppio Né analgesica, né tossicomanigena ?
0,5-2,5 delloppio Miorilassante della
muscolatura liscia né analgesica,
né tossicomanigena
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Cenni storici
Loppio è stato utilizzato a scopo sociale e
medico per migliaia di anni per la sua capacità
dindurre euforia, analgesia ed ipnosi, e di
prevenire la diarrea
1500 a.c. nei papiri egiziani loppio figura
nella lista di 7000 rimedi
Fine del XVII loppio viene introdotto in
GranBretagna come tintura (soluzione alcolica) o
o laudano per uso orale
1803 Serturner isola dalloppio lalcaloide
puro morfina (dal nome del dio greco dei sogni
Morfeo)
1850 1865 migliaia di lavoratori
Cinesi immigrano negli Stati Uniti e portano con
loro labitudine di fumare oppio
1874 il chimico C.R. Alder Wright sintetizza
la diacetil morfina (eroina)
1898 la Bayer Pharmaceutical Company inizia
la produzione commerciale di eroina
1902 viene definita la struttura chimica
della morfina
7
SCALA WHO 1996
Dolore Severo NRS 7-10
Dolore Moderato NRS 4-6

Dolore Lieve NRS 1-3
8
WHO a 5 step (Riley et al, 2007)
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Terapia del dolore piramide ( scala a 5
gradini)
Blocchi neurolitici,impianti intratecali
5
Switching o cambio via di somministrazione
10-20
3 scalino
75-85
2 scalino
1 scalino
10
Recettori per gli oppioidi
dei
I Recettori endogeni oppioidi sono localizzati
nel SN centrale e periferico Plessi
nervosi intramurali del tratto gastrointestinal
I recettori oppioidi sono recettori
accoppiati a proteine Gi/Go e comprendono
4 tipi denominati mu , d e ?, ?? per ognuno
dei quali esistono molteplici sottotipi
(m1-3 d1-2 ?1-3 , s), diversamente distr
ibuiti nel SN
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Azione agonista principalmente sui recettori m,
ma con una certa azione su altri recettori
Azione agonista sui recettori k, con azione
agonista parziale sui recettori m

• Morfina, Codeina
• Fentanil,Tramadol

• Buprenorfina

-
Recettore m
Recettore k
Recettore s

-
-
Analgesia sopraspinale Depressione
respiratoria Euforia/sedazione Riduzione motilità
GI Costrizione pupillare
Analgesia spinale Sedazione/disforia Costrizione
pupillare
Disforia Allucinazioni Effetti psicotomimetici Dil
atazione pupillare
Gli antagonisti come il Naloxone agiscono sui
recettori m, k e s
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Classificazione farmacodinamica degli Oppioidi
Agonisti puri o totali ( azione prevalente µ )
- Maggiori morfina ossicodone metadone
petidina fentanil e congeneri
- Minori codeina tramadolo destropropossifene
Agonisti parziali (attività intrinseca minore
Recettore m) buprenorfina
Agonisti/antagonisti pentazocina (agonista
recettore ? e antagonista recettore m)
Antagonisti naloxone naltrexone
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Sottotipi di recettori Effetti farmacologici Agonista Specifico Antagonista specifico
m1 Analgesia Sovr. Euforia , Obnubilamento del sensorio, dipendenza,antitosse, emesi B-Endorfina Morfina Codeina Fentanyl Tramadolo Buprenorfina CTOP Naloxone Naltrexone
m2 Depressione del centro del respiro, stipsi , riduzione della reattività alla CO2 B-Endorfina Morfina Codeina CTOP Naloxone Naltrexone
k 1,2,3, Analgesia spinale , Sedazione , Poliuria (ADH) ,Miosi Dinorfina , Ketociclazocina U-50488H BRL 53001A NOR-BNI Naloxone Buprenorfina
d 1,2.. Convulsioni,ipotensione analgesia, depressione respiratoria , dipendenza tolleranza , epilessia Leu encefalina Met.-Encefalina Naloxone Naltrindone
s Disforia allucinazioni stimol.respiratoria, stimol. Vasomotoria SFK 10047
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Selettività recettoriali dei farmaci oppioidi
di comune impiego clinico
Farmaco
Recettori oppioidi
m
?
d
Agonisti totali maggiori morfina fentani
l meperidina metadone ossicodone
, agonista -, antagonista () agonista parziale
Agonisti totali minori
codeina d-propossifene tramadolo Agonisti
/antagonisti


-
() () o -
-
buprenorfina pentazocina
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Oppiodi temporalità di azione
Azione Rapida
Indicati per il controllo del BTcP
Morfina Cl e.v. Buprenorfina e.v. Fentanyl e
derivati per uso anestesiologico Fentanyl
transmucosale (buccale e nasale)
Azione Prolungata
Azione Pronta
Morfina Solfato S.R. (orale) Buprenorfina
Transdermica Fentanyl TTS (transdermica) Ossicodon
e S.R. (orale) Metadone soluzione (orale)
Idromorfone (orale) Tramadolo SR
Morfina Solfato Solfato sol.
(orale) Tramadolo Codeina
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BreakThrough cancer Pain (BTcP)
Esacerbazione transitoria del dolore, di
intensità moderata/elevata, che insorge sia
spontaneamente che a seguito di un fattore
scatenante, in pazienti con dolore di base
mantenuto per la maggior parte della giornata
sotto controllo, o di intensità lieve.
Zeppetella G. Curr op in Supp Pall care
2009. Caraceni A, modificato
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DOLORE EPISODICO INTENSO
DEI (Breaktrough pain )nonostante dose adeguata
di oppioide
DEI
Dolore Persistente
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DOLORE EPISODICO INTENSO
Overtreatment, col rischio di effetti tossici e
scarsa adesione alla terapia
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Brevissima latenza analgesica del fentanyl
transmucoso
Il fentanil
attraversa la
barriera encefalica in 3-5 min
Rapido controllo (5-10) delle riacutizzazioni
dolorose
Br J Cancer 2001 84 587-93
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DOLORE EPISODICO INTENSO (DEI)
Terapia efficace ( entro 10) fentanyl
transmucoso orale fentanyl transnasale ( spray
)
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Trasduzione del segnale dei recettori
oppioidi Ca2 Membrana O
AC AMPc/PKA
PIP2 PLC-ß
Gai/o Gß?
K
IP3/Ca2
DAG/PKC
inibizione stimolazione
MAPK Metabolismo cellulare Proliferazion
e e differenziamento cellulari Espressione
genica
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Polimorfismo di OPRM1

• Le variazioni genetiche nel locus genetico del
  recettore mu-oppioide (OPRM1) giocano un ruolo
  essenziale nelle risposte inter-individuali
• MOR1 induce analgesia via una PTX-sensitive
  (pertuxin toxin sensitive ) G-proteina( Ga i/o)
  che inibisce la formazione di cAMP e lingresso
  del Ca2 e favorisce la fuoriuscita di K
  comportando una iperpolarizzazione della cellula
  

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Varianti alleliche

• Maggiormente studiate le varianti allele A118G
  che comportano scarsa risposta agli oppioidi
  singolo polimorfismo nellesone 1 dellOPRM1
  ?alanina al posto di guanina nella posizione 118
  
• Questa missense mutation causa la
  sostituzione di asparagina con acido aspartico
  alla posizione 40 dellN-terminus del dominio
  extracellulare con perdita di un sito potenziale
  di glicosilazione
• Lincidenza e molto variabile ( minima negli
  afroamericani, massima nei giapponesi)

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MOR1 k e il recettore troncato

• MOR1 receptor e un recettore della famiglia
  GP-CRs
• ( recettori accoppiati alle G-proteins)
• Ha un N-terminus extracellulare e un
  C-terminus intracellulare con sette domini
  transmembrana che compongono la tasca di legame
  con i farmaci esogeni
• (7TM)
• Una variante di OPRM1 MOR1k- codifica per un
  recettore 6TM( sei) invece che 7TM GPCR
  iperalgesia e ridotta riposta alla morfina!
• La catena aminoacidica si conclude con un
  gruppo aminico NH2- libero
• la catena aminoacidica si conclude con un
  gruppo carbossilico COOH- libero

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Metabolismo degli oppiacei

• La maggior parte degli oppiacei il metabolismo
  di primo passaggio epatico , che ne riduce la
  biodisponibilità
• La caratteristica lipofila consente loro di
  attraversare tutte le membrane cellulari ( il
  fentanyl che e assai lipofilo ha unazione
  maggiore a livello centrale)
• Il metabolismo porta sostanzialmente a rendere
  il farmaco idrofilo ai fini dellescrezione
• Metabolismo di tipo 1 ( enzimi del citocromo
  P450-CYP-) costituito da reazioni di ossidazione
  o idrolisi
• Metabolismo di tipo 2 coniugazione a sostanze
  idrofile quali acido ialuronico, solfato ,
  glutatione ( soprattutto glicuronazione)

26
Metabolismo degli oppiacei
27
Metaboliti oppiacei
28
Varianti alleliche di CYP2D6

• Si stima che il 5-10 della popolazione bianca
  possegga varianti alleliche del CYP2D6 con
  ridotta clearance dei farmaci metabolizzati
  dallenzima e l1-7 viceversa con varianti
  assocaite a metabolismo accelerato
• Nei metabolizzatori lenti la codeina ha ridotta
  efficacia , al contrario e piu facile
  riscontrare una sindrome da iperdosaggio di
  morfina
• La presenza dei metabolizzatori lenti e piu
  bassa negli asiatici e molto variabile ( 0-34)
  negli africani 25 etiopi ha un metabolismo
  ultrarapido ( attenzione alla tossicita da
  codeina!)

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varianti dellUGT2B7

• Varianti alleliche sono state messe in relazione
  ad una significativa riduzione della
  glicuronazione con accumulo di morfina e
  ridotta formazione di metaboliti (
  metabolizzatori lenti )
• La morfina viene metabolizzata in M.6G( agonista
  del recettore oppioide mu2)e in M.3G (privo di
  attività analgesica , con effetti
  neuro-eccitatori)
• novita dallepigenetica una variazione
  dellmRNa messaggero relativo al gene HNF1alfa -
  fattore nucleare epatico 1a- , che regola
  lespressione del gene UGT2B7, si associa a
  differenze interindividuali

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Cannabinoidi
Paracetamolo
Oppiacei
Cannabinoidi
Oppiacei
Oppiacei
FANS
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A proposito dei cannabinoidi

• Spray nasale sostanza attivaTHC (
  delta-9-TetraHydrocannabinol) aumenta appetito,
  qualità del sonno, rilassamento ( may palliate
  altered chemosensory perception in cancer
  patients
• Sono sicuramente utili nella nausea da CHT
• Gia autorizzati per il dolore cronico da
  neuropatie degenerative ( sclerosi multipla o
  spasticita croniche)
• La regione Toscana e stata la prima in Italia
  il 2 maggio scorso ad approvare una normativa
  per lerogazione gratuita nellambito delle cure
  palliative

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Modulazione discendente

• Le vie inibitorie discendenti partono da alcuni
  nuclei del tronco cerebrale (locus coeruleus e
  nucleo del rafe magno) e raggiungono i neuroni
  spinali.
• I neurotrasmettitori coinvolti sono la
  noradrenalina (NA) e, soprattutto, la serotonina
  (5-HT).
• I neuroni serotoninergici del nucleo del rafe
  magno vengono attivati anche da fibre provenienti
  dal grigio periacqueduttale (PAG), unarea
  mesencefalica particolarmente ricca di recettori
  per gli oppiacei.

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Ruolo delle catecolamine
34
TAPENTADOLO

• Tapentadolo rappresenta il capostipite di una
  nuova proposta classe farmacologica denominata
  MOR-NRI (agonista dei recettori mu-oppioidi e
  inibitore della ricaptazione della
  noradrenalina), essendo nettamente distinto dagli
  altri analgesici centrali. Entrambi i meccanismi
  d'azione MOR e NRI, contribuiscono in modo
  complementare all'efficacia di tapentadolo nel
  dolore neuropatico e nocicettivo.

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TAPENTADOLO

• A livello spinale tapentadolo riduce i messaggi
  ascendenti del dolore attivando i recettori degli
  oppioidi e quindi inibendo la trasmissione dei
  segnali dolorosi. Inoltre tapentadolo inibisce in
  modo significativo il reuptake della
  noradrenalina come conseguenza si ha un aumento
  dei livelli di noradrenalina nella giunzione
  sinaptica e l'attivazione dei recettori alfa2 a
  livello della membrana post-sinaptica.
• Ciò determina l'inibizione della trasmissione del
  dolore al talamo, struttura coinvolta
  nell'elaborazione cosciente del dolore.
• La combinazione di questi due meccanismi
  d'azione in un'unica molecola può rappresentare
  un vantaggio in condizioni che spesso coinvolgono
  una componente del dolore sia nocicettiva, sia
  neuropatica

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TAPENTADOLO VS TRAMADOLO

• Tramadolo e metabolizzato dal sistema del
  citocromo P450, che e polimorfico negli esseri
  umani ( poor metabolizers) il tapentadolo no
• L Analgesia del tramadolo segue prevalentemente
  la via dellinibizione del re-uptake della
  serotonina - nel caso del tapentadoloprevalentemen
  te della noradrenalina
• Il tapentadolo piu efficace nel dolore cronico
  ( ruolo delle vie discendenti, elaborazione
  cosciente) che in quello acuto

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Il carico delloncologia

• onkos in greco massa ma anche carico,
  peso
• peso portato dal corpo ( indoeuropeo nek )
• maschera tragica appensantita
• dalla massa dei capelli (onkos mucchio) a
  testimoniare il peso psicologico che lattore
  metteva in scena
• Il karkinos di Ippocrate e un grosso tumore
  superficiale , facilmente visibile ad occhio
  nudo
• lonkos delloncologia moderna descrive una
  malattia che spesso non si vede , ma pesa
  enormemente

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Il carico delloncologia

• Onkos e il cancro caricato nei nostri geni
  , la zavorra contenuta nel nostro genoma ( per
  fortuna non si attiva sempre!)
• Onkos e la fatica dei nostri pazienti , il
  carico quotidiano di sofferenza ( fisica e
  psicologica)
• Onkos e il peso che noi dobbiamo aiutare i
  malati a portare ( trasportare assieme , verso
  un posto nuovo, una nuova vita )

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www.perunavitacomeprima.org

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