MENINGITIS TUBERCULOSA

1
MENINGITIS TUBERCULOSA

• BEDA DANIELA ISLAS MUÑOZ
• R1MI

2
CASO CLÍNICO

• Mujer de 4 años de edad, inmigrante, con
  fiebre y tos de una semana de evolución,
  posteriormente se agregó náusea y vómito y
  requirió hospitalización. La exploración
  neurológica fue normal y dentro de sus estudios
  la BH, tele de tórax y PCR estaban dentro de
  límites normales. El cuarto día presentó CCTCG,
  sus estudios de laboratorio mostraron
  hiponatremia de 126 mmol/l y se realizó TAC de
  cráneo en la que se observó crecimiento de los
  ventrículos laterales. Se realizó punción lumbar
  y el LCR reportó pleocitosis linfocítica, la
  amplificación por PCR para TB resultó positiva y
  se realizó la siguiente RM de cráneo

Lancet 2006 367 1682
3
(No Transcript)
4
INTRODUCCIÓN
5

• La TB meníngea es una enfermedad ocasionada
  principalmente por Mycobacterium tuberculosis, y
  excepcionalmente por Mycobacterium bovis o
  Mycobacterium fortuitum
• Es la forma más común de tuberculosis en SNC.
• Tiene un curso insidioso con inflamación
  granulomatosa progresiva que ocasiona
  hidrocefalia, una amplia gama de manifestaciones
  neurológicas

6

• La TB meningea resulta de la diseminación
  hematógena de la enfermedad primaria o por la
  ruptura de un tubérculoma subependimario en el
  espacio subaracnoideo
• En más del 50 de los casos es posible observar
  cambios en la radiografía de tórax compatibles
  con TB primaria o miliar

7
(No Transcript)
8
EPIDEMIOLOGÍA

• Clin Chest Med 30 (2009) 745754

9

• La TB meníngea representa 1 de los casos de TB
  extrapulmonar en EUA, sin embargo es la que tiene
  mayor índice de mortalidad
• Desde 1985 ha habido un aumento en la incidencia
  de TB extrapulmonar, incluyendo TB meníngea, con
  una incremento anual del 16 en comparación con
  una reducción del 6 en los 30 años previos.
• Mayor prevalencia de infección por VIH

• Clin Chest Med 30 (2009) 745754

10

• En pacientes con SIDA la incidencia de TB es 500
  veces mayor que en la población general
• En África Sub-Sahariana se estima que la
  incidencia de tuberculosis es 25 veces mayor que
  en E.U.A.

Ropper, H. 2009
11
EPIDEMIOLOGÍA EN MÉXICO

• Estudio retrospectivo a diez años en el Hospital
  Infantil de México Federico Gómez
• De enero de 1975 a diciembre de 1985
• Se estudiaron 118 casos de los cuales 80 eran
  menores de 4 años, solo el 7 tenía antecedente
  de haber recibido BCG
• 79 desnutrición y 86 compromiso neurológico
  clínico

Salud Pública Mex 1991 Vol 33 (1) 70-76
12

• El diagnóstico se hizo por clínica, estudios de
  laboratorio, gabinete e inmunológicos
• 40 sin alteraciones en la radiografía de tórax
• Solo en 15 se logró aislar el bacilo
• Recibieron diferentes esquemas antibióticos
  contra TB y no se observó diferencia

Salud Pública Mex 1991 Vol 33 (1) 70-76
13

• Se observó mejor evolución con disminución de la
  mortalidad en los pacientes que recibieron
  esteroides
• 45 de los sobrevivientes presentaron secuelas
  neurológicas Espasticidad, hidrocefalia,
  hemiparesia, retraso psicomotor y mioclonías
• Mortalidad 44

Salud Pública Mex 1991 Vol 33 (1) 70-76
14
PREVENCIÓN

• La eficacia de la BCG para la prevención de TB
  pulmonar muestra un rango de 0 a 80 para varias
  vacunas BCG en diversas condiciones.
• En RN y lt 1 año hay una reducción significativa
  en el riesgo de meningitis tuberculosa y miliar
  con el uso de la vacuna BCG, con una protección
  de 70-80.
• Un efecto adverso raro de la BCG es el desarrollo
  de meningitis por M. Bovis

Salud Pública de México / vol.39, no.2,
marzo-abril de 1997.
15
FISIOPATOLOGÍA

• Cómo es que M. Tuberculosis invade el SNC?
• Por qué no todos los pacientes con Tb miliar
  desarrollan meningitis?

Clin Chest Med 30 (2009)
16
Modelo de dos pasos de Arnold Rich y Howard
McCordock

• Creado hace más de 75 años, ahora se sabe que es
  un proceso dinámico
• Se creía que era consecuencia de una invasión
  directa de la sangre a las meninges

Clin Chest Med 30 (2009)
17

• La inyección IV de cepas de M. Tuberculosis en
  conejos y cerdos de Guínea no producía meningitis
  de forma inmediata en ninguno de los animales
• Examinaron 82 cadáveres de pacientes fallecidos
  por meningitis tuberculosa y observaron que 77
  presentaban granulomas (focos de Rich) en
  comunicación con el espacio subaracnoideo
• Los focos de Rich se hallaron principalmente en
  el parénquima cerebral y se cree que se
  desarrollaban durante episodios de bacteremia

Clin Chest Med 30 (2009)
18
1. Siembra del microorganismo en meninges y
región subpía con la formación de tuberculomas
2. Ruptura de tuberculoma y diseminación del
microorganismo en el espacio subaracnoideo con
respuesta inflamatoria meníngea
Clin Chest Med 30 (2009)
19
Transporte de M. Tuberculosis a la sangre

• Cruza el epitelio alveolar y tiene la capacidad
  de invadir a los neumocitos tipo II por
  translocación junto con los monocitos
• El macrófago alveolar es el principal vehículo a
  través del cuál el microorganismo llega al
  torrente sanguíneo

Clin Chest Med 30 (2009)
20
Formación del tuberculoma

• Interacción dinámica entre mycobacterias y
  macrófagos y formación de granulomas
• M. Tuberculosis inicia la formación del granuloma
  a través de la quimiotaxis de macrófagos no
  infectados hacia los macrófagos infectados,
  linfocitos T, neutrófilos y cel asesinas
  naturales
• Una vez infectados los macrófagos abandonan el
  granuloma y llegan por vía hematógena a sitios
  distantes y formar un nuevo sitio de infección

Clin Chest Med 30 (2009) Pasquinelli, V. Química
Viva Vol. 7, No. 2 (2008)
21

• Se han realizado algunos estudios para tratar de
  identificar genes asociados a la invasión de SNC.
  
• Lamichane y cols. crearon un modelo in vitro
  similar al endotelio cerebral y se identificó una
  mycobacteria con la mutación de un gen
  probablemente asociado a adhesión y virulencia

Clin Chest Med 30 (2009)
22
Hallazgos en patología
23
Engrosamiento con exudado gelatinoso en la base
de las meninges que oblitera el puente y las
cisternas interpedunculares
Crecimiento de los ventrículos laterales
Focos de vasculitis y necrosis
N Engl J Med 35117 (2004)
24
Cooke, R. 2004
25
Tuberculoma

• Lesión redondeada intraparenquimatosa, similar a
  tumoración, formado por escasos bacilos y tejido
  de granulación
• Usualmente múltiples y en ocasiones solitario,
  mide en promedio 2 12 mm de diámetro
• Si es de mayor tamaño se comporta como una lesión
  ocupativa con focalización
• En países subdesarrollados corresponden 5-30 de
  las lesiones ocupativas intracraneales

Ropper, H. 2009
26
Cooke, R. 2004
27
CUADRO CLÍNICO

• Inicio insidioso
• Progresión lenta

28

• Datos de irritación meningea en el 75 de los
  adultos
• Evoluciona en una a dos semanas

Mandell, 2009
29
Síndrome meníngeo

• Rigidez de nuca y columna de predominio cervical
• Cefalea intensa que se exacerba con el movimiento
• Fotofobia
• Fonofobia
• Hiperalgesia general

30
Otros hallazgos con menor valor

• Posición en gatillo Decúbito lateral, cuello y
  columna dorsal en extensión y extremidades en
  flexion.
• Signo del trípode Al sentarse inclinan el cuello
  hacia atrás y se apoyan sobre las manos
• Signo de Lewinson Al intenar tocar con el mentón
  el tórax abren la boca

31

• Afección de pares craneales
• - Parálisis de nervios oculares
• - Parálisis facial
• - Sordera

Mandell, 2009
32
Hallazgos oftalmológicos

• Las complicaciones oftalmológicas son
  oftalmoplejía y disminución de la agudeza visual.
• El 20-30 de los casos se complican con parálisis
  de pares craneales. El más frecuentemente
  afectado es el VI par
• La afección de pares craneales tiene
  implicaciones pronósticas, con una mortalidad del
  50 si hay parálisis del VI par y del 60 en
  oftalmoplejía completa
• La disminución de agudeza visual se debe a
  neuritis óptica por inflamación directa, por
  hidrocefalia obstructiva (papiledema), o por
  compresión por lesiones ocupativas

Arch Soc Esp Oftalmol Vol.79 No.11 Madrid nov. 200
4
33

• Otros datos de focalización por EVC hemorrágico
  (CCTCG)
• Datos de HTIC (20)
• Hiponatremia
• Hipotermia

Mandell, 2009
34

• En 2/3 partes de los pacientes con meningitis por
  Tb hay datos de tuberculosis fuera del SNC,
  principalmente pulmonar
• Confusión ? Estupor ? Coma
• Muerte en 4 a 8 semanas sin tratamiento

Mandell, 2009
35
Estadiaje según el Consejo de Investigación de
Medicina Británico

• Estadío I ? Glasgow 15 sin datos de focalización
• Estadío II ? Glasgow 11-14 o 15 con datos de
  focalización
• Estadío III ? Glasgow igual o menor a 10

BMJ 19481582-97. .
36
ABORDAJE DIAGNÓSTICO
37
Análisis de LCR

• Presión de apertura elevada
• Cuenta celular 100-500/mcL
• Hiperproteinorraquia 100-800 mg/dL
• Hipoglucorraquia
• Pleocitosis linfocítica
• 25 con pleocitosis PMN en etapas iniciales

Mandell, 2009
38

• La mayoría de las ocasiones no es posible
  observar el bacilo mediante tinción de
  Ziehl-Neelsen
• No se recomienda realizar amplificación por PCR
  debido a su baja sensibilidad (60)
• El cultivo de LCR es positivo en 80 de los casos
• Se recomienda tomar 3 o 4 muestras de 5-10 mL
  para aumentar la sensibilidad a 87

Mandell, 2009
39
Otros métodos

• DOT ELISA detecta Ag y Acs contra M. Tuberculosis
  con una sensibilidad de 86 y 5 de falsos
  positivos
• Niveles de ADA en LCR gt 15 U/L
• Amplificación de ligasa sensibilidad 55,
  especificidad 100

McPherson Pincus, 2006
40
ADENOSIN DEAMINASA

• Enzima del catabolismo de las purinas que
  cataliza la desaminación de adenosina y
  deoxiadenosina liberando amoníaco en el proceso
• Se distribuye ampliamente en el organismo,
  encontrándose actividad de ADA en prácticamente
  todos los tejidos
• Su mayor actividad se encuentra en el tejido
  linfoide, principalmente en los linfocitos T y
  varía durante la diferenciación de éstos y en la
  maduración de los macrófagos

41
Diagnóstico de meningitis tuberculosa en adultos
basado en datos clínicos y de laboratorio

• En países subdesarrollados no es posible realizar
  pruebas especializadas para detectar la
  enfermedad
• No es posible diferenciar clínicamente
  meningitis bacteriana de tuberculosa
• Intentaron crear una herramienta diagnóstica de
  fácil acceso basada en datos clínicos y de
  laboratorio

Lancet 2002 360 128792
42

• Compararon los datos clínicos y de laboratorio de
  251 pacientes adultos, 143 con diagnóstico de
  meningitis tuberculosa y 108 con meningitis
  bacteriana, en el hospital de Enfermedades
  Tropicales, Ho Chi Minn, en Vietnam entre 1997 y
  2000
• Los datos clínicos y de laboratorio se analizaron
  en un sistema de regresión logística multivariado
  para crear criterios diagnósticos

Lancet 2002 360 128792
43

• Se identificaron 5 datos clínicos como
  predictores independientes de Tb meningea
• Pródromo igual o mayor a 7 días
• Atrofia del nervio óptico en fundoscopía
• Déficit neurológico focal
• Movimientos anormales
• LCR con lt50 PMN

Lancet 2002 360 128792
44
Regla

• Sensibilidad 98.4 y especificidad 43.5 cuando
  se cumplía con una o dos variables
• Sensibilidad 54.5 y especificidad 98.3 si
  cumplía con 3 o más variables

Lancet 2002 360 128792
45
Desventajas

• Estos valores son variables de acuerdo a la
  prevalencia de tuberculosis
• Hay 50 de probabilidad de dar tratamiento
  antituberculoso erróneamente a pacientes que
  únicamente cumplen con un criterio
• Si sólo se da tratamiento a los pacientes que
  cumplen con 3 criterios casi la mitad no va a
  recibir la terapia correcta

Lancet 2002 360 128792
46
Imagen

• Se recomienda realizar estudios de imagen (TC o
  RMN) en pacientes con presión de apertura
  elevada, datos de focalización o HTIC
• Granulomas
• Enfermedad vascular oclusiva
• Engrosamiento meníngeo de predominio basal
• Hidrocefalia

Mandell, 2oo9
47

• Tuberculoma hemisferio cerebral izquierdo,
  sugestivo de neoplasia, con reforzamiento con
  Gadolinio

Ropper, A. 2009
48
Reforzamiento con gadolinio de la base de las
meninges
Ropper, A. 2009
49
TRATAMIENTO
MMWR 200352
50

• La meningitis tuberculosa es una enfermedad
  devastadora, con alta morbimortalidad, a pesar
  del tratamiento antibiótico
• Hasta 30 de los pacientes no responden
  adecuadamente al tratamiento farmacológico y
  desarrollan secuelas

MMWR 200352
51
Alcanza niveles en LCR similares a los séricos

• Isoniacida (INH) 5 mg/kg
• Pirazinamida (PZA) 20-35 mg/kg
• Rifampicina (RIF) 600 mg/día
• Etambutol (EMB) 15-25 mg/kg
• Aunque aún no hay un consenso bien definido las
  guías IDSA recomiendan un régimen de 9 a 12
  meses
• 2 meses con INH, PZA, RIF y EMB seguido de 7-10
  meses con INH y RIF

MMWR 200352
52
MMWR 200352
53

• Se recomienda monitorizar con PL seriadas para
  evaluar la eficacia del tratamiento en etapas
  tempranas
• Hay algunos reportes de pacientes que durante el
  tratamiento antibiótico paradójicamente
  desarrollan tuberculomas, sin embargo esto no
  necesariamente indica falla al tratamiento

MMWR 200352
54
Esquema según la NOM-006-SSA2-1993
55
USO DE ESTEROIDES

• Se han realizado algunos estudios para evaluar la
  eficacia del uso de esteroides en Tb meníngea.
• La mayoría están limitados por una muestra
  insuficiente o porque no incluyen RIF en el
  régimen terapéutico
• No hay estudios largos, prospectivos,
  aleatorizados, controlados en los que se utilice
  un régimen que incluya RIF

MMWR 200352
56

• Existen 6-8 estudios controlados que demuestran
  un beneficio con el uso de esteroides en la
  sobrevida y un menor índice de secuelas
  neurológicas
• El mayor beneficio se ha observado en el estadío
  clínico II de la enfermedad

MMWR 200352
57

• A pesar de esto se recomienda el uso de
  esteroides sistémicos en todos los pacientes con
  meningitis tuberculosa, particularmente en
  aquellos con disminución del estado de alerta
• Dexametasona 12 mg/día durante 3 semanas y retiro
  gradual en otras 3 semanas

MMWR 200352
58
Uso de Dexametasona para el tratamiento de
Meningitis tuberculosa en adolescentes y adultos

• Se evaluó la utilidad de la Dexametasona para
  reducir el riesgo de muerte y la severidad de las
  secuelas neurológicas en pacientes mayores de 14
  años con Tb meningea
• Solo existe un meta-análisis que demuestra
  disminución en mortalidad en niños.
• Placebo, doble-ciego, aleatorizado, controlado

N Engl J Med 20043511741-51.
59
Métodos

• 2 centros de enfermedades infecciosas en Vietnam
• Criterios de inclusión Mayores de 14 años con
  evidencia clínica de meningitis (rigidez de nuca
  y alteraciones en LCR
• Criterios de exclusión Menores de 14 años,
  contraindicación para el uso de esteroides, que
  hayan recibido mas de una dosis de esteroide o
  mas de 30 días de fármacos anituberculosos, sin
  consentimiento firmado

N Engl J Med 20043511741-51.
60
Tratamiento antituberculoso

• A los que no habían recibido tratamiento
  previamente se administró el sig esquema durante
  3 meses
• INH 5 mg/kg
• RIF 10 mg/kg
• PZA 25 mg/kg, máx 2 gr/día
• Estreptomicina 20 mg/kg, máx 1 gr/día
• Seguido de 6 meses de INH, RIF, PZA

N Engl J Med 20043511741-51.
61

• En pacientes infectados con VIH se intercambió
  Etambutol 20 mg/día por Estreptomicina
• En pacientes pretratados se agregó Etambutol
• Ningún paciente recibió antirretrovirales

62

• Se administró dexametasona en dosis de reducción,
  durante 8 semanas
• Desenlace primario Muerte o secuelas
  neurológicas severas 9 meses después del tx de
  acuerdo a la escala de Rankin
• Desenlaces secundarios Tiempo sin fiebre, tiempo
  en salir de estado de coma, tiempo en salir del
  hospital, tiempo de recaída, y presencia de datos
  de focalización 9 meses después del tx

63
(No Transcript)
64
(No Transcript)
65
(No Transcript)
66
(No Transcript)
67
(No Transcript)
68
Conclusiones

• La dexametasona mejora la sobrevida en pacientes
  mayores de 14 años
• En este estudio no se demuestra que disminuya la
  severidad de las secuelas neurológicas con el uso
  del esteroide

69
Pronóstico

• Depende de la edad, duración y gravedad de los
  síntomas neurológicos
• 60 de mortalidad en mayores de 50 años
• 80 de mortalidad en los pacientes con duración
  de los síntomas mayor a 2 meses

Mandell, 2009
70

• Los pacientes con déficit neurológico focal,
  alteraciones cognitivas o hidrocefalia tienen
  mayor probabilidad de recuperarse sin secuelas
• 50 de los pacientes que presentan estupor,
  paraplejia o hemiplejia mueren o sobreviven con
  secuelas neurológicas importantes
• La enfermedad concomitante con VIH no parece
  cambiar el pronóstico, sin embargo presentan más
  frecuentemente lesiones ocupativas

Mandell, 2009
71
CONCLUSIONES

• Es una enfermedad que se presenta con mayor
  frecuencia en países subdesarrollados, y en
  pacientes inmunosuprimidos
• Tiene una fisiopatología compleja con una
  interacción dinámica entre el bacilo y el sistema
  inmunológico
• El cuadro clínico es de inicio insidioso y
  lentamente progresivo

72

• Se puede manifestar con déficit neurológico, EVC
  hemorrágico o lesiones ocupativas
• Es díficil hacer el diagnóstico, pero el cultivo
  de LCR sigue siendo el estándar de oro
• El tratamiento aún es controvertido, se
  recomienda un regimen de 9-12 meses con INH, RIF,
  PZA y EMB

73

• Está recomendado el uso de esteroides sistémicos
  ya que aumenta la sobrevida y disminuye las
  secuelas de la enfermedad
• A pesar del tratamiento esta enfermedad ofrece un
  pronóstico adverso, principalmente en ancianos,
  inmunosuprimidos y en quienes han presentado una
  larga evolución de la enfermedad

74
BIBLIOGRAFÍA

• Thwaites, G., Schoeman, J. Update onTuberculosis
  of the Central Nervous System Pathogenesis,
  Diagnosis, and Treatment. Clin Chest Med 30
  (2009) 745754
• Pasquinelli, V. Contribución de la respuesta
  inmune del huésped al control de la infección por
  Mycobacterium tuberculosis. Química Viva Vol. 7,
  No. 2 (2008)
• Donald, P., Schoeman, J. Tuberculous Meningitis.
  N Engl J Med 35117 (2004)
• Centers for Disease Control and Prevention.
  Treatment of Tuberculosis, American Thoracic
  Society, CDC, and Infectious Diseases Society of
  America. MMWR 200352(No. RR-11)56-59.
• British Medical Research Council. Streptomycin
  treatment of tuberculous meningitis. BMJ
  19481582-97.

75

• Ropper AH, Samuels MA, Adams and Victor's
  Principles of Neurology, 9a edición, capítulo 32.
  Disponible en http//www.accessmedicine.com/conte
  nt.aspx?aID3638067
• Simon RP, Greenberg DA, Aminoff MJ, Clinical
  Neurology. "Chapter 1. Disorders of Cognitive
  Function" (Chapter). Simon RP, Greenberg DA,
  Aminoff MJ Clinical Neurology, 7a edición,
  Disponible en http//www.accessmedicine.com/conte
  nt.aspx?aID5143601
• Mandell Mandell, Douglas, and Bennett's
  Principles and Practice of Infectious Diseases,
  7th ed. 2009
• McPherson Pincus Henry's Clinical Diagnosis
  and Management by Laboratory Methods, 21st ed.
  2006
• Thwaites,G., Chau T., Stepniewska, K., et al.
  Diagnosis of adult tuberculous meningitis by use
  of clinical and laboratory features. THE LANCET
  Vol 360 October 26, 2002.
• Thwaites, G., Nguyen, D., Nguyen, H. y cols.
  Dexamethasone for the Treatment of Tuberculous
  Meningitis in Adolescents and Adults. N Engl J
  Med 20043511741-51.

76

• Robin a. Cooke. Colour atlas of anatomical
  pathology. 3era ed. 2004
• 01-26-95 NORMA Oficial Mexicana
  NOM-006-SSA2-1993, Para la prevención y control
  de la tuberculosis en la atención primaria a la
  salud.
• López-Antuñano, F. Usos y efectos del bacilo
  Mycobacterium bovis Calmette-Guerin(vacunación
  con BCG). Salud Pública de México / vol.39, no.2,
  marzo-abril de 1997.
• Pérez, m., moreno, m. Meningitis tuberculosa. Un
  caso complicaciones oftalmológicas. Arch Soc Esp
  Oftalmol Vol.79 No.11 Madrid nov. 2004
• Thwaites, G., Nguyen, D., Nguyen, H. y cols.
  Dexamethasone for the Treatment of Tuberculous
  Meningitis in Adolescents and Adults. N Engl J
  Med 20043511741-51.