CANCER

1
CANCER
2
INNEHÅLL

• celldöd
• nekros och apoptos
• reglering av apoptos
• cellåldrande
• cancer
• allmänna begrepp
• orsak till cancer
• tumörvirus
• onkogener
• tumörsuppressorgener
• molekylärbiologisk diagnostik och behandling

3
CELLDÖD

• nekros pga yttre skada
• apoptos 'fysiologisk celldöd'

4
Nekros

• celldöd orsakad av yttre skada
• celler sväller och lyserar
• triggar inflammatoriskt svar
• kan skada övriga vävnaden

5
Apoptos

• tyst celldöd
• skadar ej grannceller
• cellytan ändras till att trigga fagocytos
• makrofager och granncellerna fagocyterar

6
Apoptos

• embryo och växande barn
• embryonalutvecklingen
• nervcellsutvecklingen
• vuxna uppehållande och 'underhåll' av vävnader
• balansera ständig nybildning av celler
• virusinfekterade celler kan gå i apoptos
• skadat DNA kan innehålla farliga mutationer
• organ ska kunna krympa i storlek om ej större
  behövs

7
Apoptos
Apoptotic bodies
8
Reglering av apoptos

• aktiv process
• proteolytisk kaskad
• Caspaser aktiverar (C-Asp)
• caspaser klyver ca 100 olika proteiner
• DNAse inhibitor klyvs -gt DNA degraderas
• nuclear lamins klyvs
• cytoskelettprotein klyvs
• Bcl-2 protein reglerar caspaser
• både inhibitorer och aktivatorer finns
• IAPs (inhibitors of apoptosis proteins)

9
1
2
10
Reglering av apoptos 1

• mitokondrier skadas vid hotande celldöd
• cytokrom c läcker ut
• cytokrom c binder till Apaf-1
• apoptosom bildas komplex mellan Apaf-1 och
  caspas 9
• caspas 9 klyvs, blir aktivt och aktiverar andra
  caspaser
• celldöd

11
Reglering av apoptos 2

• mitokondrier skadas
• pro-apoptotiska molekyler läcker ut, bl.a.
  Smac/Diablo
• interfererar med IAPs (inhibitors of apoptosis
  proteins)
• apoptos kan aktiveras

12
Celldödsreceptorer
TNF tumor necrosis factor en FAS-ligand caspase
8 aktiverar andra caspaser aktiverar Bid som
tillhör Bcl2-familjen Bid flyttas till
mitokondriemembran som går sönder från
mitokondrier läcker proapoptotiska molekyler ut
13
Överlevnadsfaktorer

• hindrar celler för att aktivera sitt program för
  celldöd
• tillväxtfaktorer eller cell-cellkontakt
• binder extracellulära receptorer eller
  tyrosinkinaser (icke-receptorer) bundna till
  integrin
• reglerar bl.a. transkriptionen av bcl-2 genen
• Bcl-2 proteinet hindrar apoptos

14
PI 3-kinas och cellöverlevnad
15
Cellers livslängd

• celler kan bara dela sig ett förprogrammerat
  antal gånger
• vad cellåldrande beror på?
• ackumulering av cdk-inhibitoriska protein
• telomersekvenser
• ackumulering av avfallsprodukter och
  inlagringsprodukter
• vilken betydelse har cellåldrande?
• känslighet för tillväxtfaktorer minskar
• storlekstillväxt stoppas liten varelse

16
CANCER

• allmänna begrepp
• orsak till cancer
• cancerutveckling
• tumörvirus
• proto-onkogener och onkogener
• tumörsuppressorgener
• molekylärbiologisk diagnostikoch behandling

17
Cancer

• var tredje svensk drabbas av cancer någon gång
  under livet
• varje år upptäcks cancer hos 45000 personer i
  Sverige
• varje år dör 20000 personer till följd av
  cancersjukdom i Sverige
• genetiska faktorer och miljöfaktorer

18
Cancerincidens i
Män
Kvinnor
prostata 32.6
tjocktarm 11,3
hud 11,0
trachea/lunga 7,4
urinvägar 6,8
malignt lymfom 3,9
övrigt 3,2
nervsystem 2,5
bröst 28,7
tjocktarm 11,7
hud 8,9
livmoder 5,8
trachea/lunga 5,6
övrigt 4,7
äggstock 4
malignt lymfom 3,2
19
Definitioner

• tumör abnorm proliferation av celler
• benign respekterar vävnadsgränser
• malign invasiv o/e metastaserande
• ursprung
• vävnad
• carcinom epitelvävnad
• sarkom bindväv
• leukemi från blodceller
• lymfom från vävnad ingående i immunsystemet
• celltyp (tex. fibrom fibroblaster)
• organ

20
ORSAK TILL CANCER

• genetiska orsaker
• BRCA1, BRCA2
• hereditär colonpolypos
• även andra mindre klara samband
  'predisponering' resp. 'skyddande gener'
• miljöfaktorer

21
Miljöfaktorer

• rökning (associerad med 25 av alla cancerfall)
• lungcancer
• matstrupe
• struphuvud
• urinblåsa
• livmoderhals
• bukspottkörtel

22
Miljöfaktorer

• felaktig kost, brist på motion
• alkohol
• mun
• svalg
• matstrupe
• lever
• hormoner
• virus (HPV-16,-18, Hepatitvirus m.fl.) bakterier
• UV-ljus, radioaktiv strålning
• arbetsmiljöfaktorer kemikalier (någon )
• luftföroreningar (1 av alla cancerfall)

23
Miljöfaktorer - carcinogener

• skadar DNA och skapar mutationer
• benzopyren
• dimetylnitrosamin
• nickelföreningar
• aflatoxin
• UV-strålning
• bidrar till tumörutveckling genom att stimulera
  cellproliferation tumörpromotor
• phorbolester

24
CANCERUTVECKLING

• mutationer i gener som styr
• proliferering svar på tillväxtfaktorer,
  cellcykelkontroll mm.
• differentiering
• apoptos
• DNA korrekturläsning och reparation
• kan ge icke-reglerad tillväxt

25
Cancerutveckling

• initiering
• genförändring som leder till onormal
  proliferation
• progression
• ytterligare mutationer
• tillväxthastighet och överlevnadsförmåga ökar
• invasivitet och förmåga till metastasering
• dedifferentiering ger överlevnadsfördel

26
2. Progression
Stadier i cancerutveckling
1. Initiering
27
Cancercellers egenskaper

• okontrollerad tillväxt
• minskat behov av tillväxtfaktorer
• ingen normal cell-cell kontaktinhibition
• kan ej gå i apoptos
• defekt differentiering
• sekretion av proteaser bryter ner
  extracellulärmatrix
• sekreterar tillväxtfaktorer inducerar angiogenes

28
Densitetsberoende inhibition
29
Onormal autokrin tillväxtstimulering
30
Kontaktinhibition
31
Defekt differentiering - Leukemi
32
TUMÖRVIRUS

• kan orsaka cancer i försöksdjur eller människa
• virus från olika virusfamiljer
• olika mekanismer för olika virus

33
Tumörvirus
34
Hepatit B- och Hepatit C-virus

• kan ge kronisk leverinfektion
• kontinuerlig proliferation av hepatocyter
• mer än 100 gånger ökad risk för levercancer
• hepatit B virus driver också direkt abnormal
  proliferation och överlevnad

35
SV40- och polyomavirus

• infekterar naturligt apor och möss
• används i cancerforskning
• små genom (5kB)
• bra cellkulturassays

36
SV40 replikering och transformering
37
SV40-, polyoma- och adenovirus

• infektion i non-permissive cells
• ej virusreplikation
• virusgenom kan integreras i värdceller
• transformation virusDNA stabilt integrerat i
  värdcellen och värdcellen producerar virala
  proteiner
• early-genes stimulerar värdcellsproliferation
• mha virus-drivet uttryck av DNA-polymeras
• binder till och inaktiverar Rb och p53

38
Papillomavirus

• 60 olika humana papillomavirus
• infekterar epitelceller
• benigna (vårtor) och maligna (livmoderhalscancer
  m.fl.) tumörer
• E6 och E7 protein kodade av early genes
• inaktiverar tumörsupressorproteiner Rb och p53

39
Herpesvirus

• 100-200 kB
• Orsakar cancer
• Kaposis sarkomassocierat herpesvirus
• Epstein-Barr virus

40
Retrovirus

• orsakar cancer i många djurarter, har då fler
  gener än ovan
• HTLV-1 ger T-cells leukemi

41
ONKOGENER

• gener som kan inducera celltransformering
  (omvandling från normal cell till cancercell)
• virala och cellulära onkogener
• studier av virala onkogener ger information om
  cellulära onkogener och utveckling av
  icke-virus-inducerad cancer
• onkogena retrovirus - typexempel

42
RSV Rous sarcoma virus

• onkogent retrovirus
• den först identifierade onkogenen från RSV

43
Retrovirala onkogener

• kodar för nyckelprotein i signalöverföring för
  cellproliferation
• gt30 retrovirala onkogener identifierade
• src, ras, raf, m.fl.
• härstammar från proto-onkogener som blivit
  cellulära onkogener, som inkorporerats i virala
  genomet

44
Proto-onkogener

• de normala cellulära generna som virala onkogener
  härstammar ifrån
• viktiga cellregulatoriska gener
• abnormalt uttryckt eller muterat ger onkogener

45
Onkogener i cancer

• förändrade proto-onkogener
• punktmutation
• kromosomtranslokation
• amplifiering
• 100 onkogener identifierade
• endast förändring på en allel räcker för
  cancerutveckling
• kodar för överuttryckt eller överaktivt protein

46
Punktmutation

• rasH, rasK, rasN punktmuterade ras-gener
• förekommer i 20 av all mänsklig cancer
• permanent aktivt Ras-protein

47
Exempel på kromosomtranslokation
48
Filadelfiakromosom

• kronisk myeloisk leukemi
• abl protoonkogen translokeras
• proteinets normala N-terminal byts
• icke-reglerbart Abl protein tyrosinkinas

49
Genamplifiering

• ger förhöjd genexpression
• Många kopior N-myc i snabbt växande aggressiva
  tumörer
• erbB-2 kodar för tyrosinkinasreceptor, i förhöjt
  antal i bröst- och äggstockscancer

50
Funktion hos onkogenprodukter

• 100 onkogenprodukter identifierade
• utgör delar av signalvägar för reglering av
  celltillväxt och överlevnad som svar på
  stimulering av tillväxtfaktorer

51
Onkogener och signaltransduktion
52
Funktion hos onkogenprodukter (forts)

• cellcykelregleringsprotein amplifierat eller
  förändrat med translokation (cyklin D1)
• blockerar differentiering och ger proliferering
• blockerar apoptos

53
Onkogener och cellöverlevnadapoptos blockeras
PI3-kinas Akt Bcl-2 hindrar cyto-krom c-utsläpp
54
TUMÖRSUPPRESSORGENER

• anti-proliferationsgener
• stoppar ej proliferation vid inaktiverande
  mutationer eller deletioner
• genförändring på båda allelerna krävs vanligen
  för cancerutveckling
• många olika tumörsuppressorgener identifierade

55
Tumörsuppressorgener
56
Tumörsuppressorgener
57
Funktion hos tumörsuppressor-genprodukter

• PTEN
• Rb
• p53

58
PTEN motverkar cellöverlevnad
59
Cellcykelreglering med Rb och E2F
60
Induktion av p21 av DNA-skada
61
Tumörutveckling

• cancerceller felaktig kontroll av celltillväxt
• utveckling i många steg ger gradvis malignitet
• felaktig kontroll av DNA ger med tiden fler
  mutationer till dottercellerna
• många mutationer ger ofta överlevnadsfördelar
  cellen delar sig snabbare än granncellerna
• ännu fler mutationer tillkommer
• tumörceller blir mer och mer maligna
• cancerceller dedifferentierar liknar mindre och
  mindre sitt ursprung
• ex. coloncancer

62
Tjocktarmspolyp
63
Coloncarcinom
64
Molekylärbiologisk diagnostik

• gentester för upptäckt av anlagsbärare
• dessa kan följas mer noga (ev. förebyggande
  operationer)
• hereditär nonpolyposis coloncancer
• BRCA1, 2 gener muterade i ärftlig bröstcancer
• detektera mutationer diagnosticera, välja
  behandling, följa behandlingseffektivitet

65
BEHANDLING

• kirurgi
• strålning
• cellgifter
• hormoner antihormon
• immunterapi
• benmärgstransplantation
• smärtlindring
• specialdesignad behandling ???
• STI-571 en inhibitor av Abl tyrosinkinas

66
SAMMANFATTNING

• CELLDÖD och apoptos
• CANCER
• orsak till cancer
• cancerutveckling
• tumörvirus och virusonkogener
• proto-onkogener och onkogener
• tumörsuppressorgener
• tumörutveckling, diagnos och behandling