L

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Faculdade de Medicina da Universidade de
Coimbra Bioquímica I
Metabolismo dos Lípidos e Doenças dos
Lisossomas
Rute Pereira Sabrina Magueta Sandrine Dias Sara
Gomes Sara Petronilho Sara Margarida
Fernandes Sara Melissa Silva
Seminário Orientado 20
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Objectivos

• Lípidos estruturais constituintes de membranas
  biológicas
• Lípidos derivados de membrana utilizados como
  moléculas sinalizadoras
• Vias metabólicas de catabolismos destes lípidos
  papel de enzimas lisossomais
• Disfunções e patologias associadas a disfunções
  destas enzimas.

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Lípidos

• Definição Moléculas orgânicas insolúveis na água
  e solúveis em solventes apolares
• Elementos estruturais e funcionais das membranas
  biológicas
• Permitem a formação de substâncias biologicamente
  activas de características lipídicas
• Reserva nutritiva.

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Os Lípidos na Membrana Biológica

• Estrutura em folha
• Formadas fundamentalmente por lípidos e proteínas
  (podendo ambos estar associados a glícidos)
• Os lípidos membranares são moléculas anfipáticas,
  formando espontaneamente bicamadas em meio
  aquoso
• São estruturas assimétricas
• São estruturas fluidas.

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Lípidos constituintes das membranas biológicas

• Fosfolípidos
• Glicerofosfolípidos
• Esfingolípidos
• Glicolípidos
• Colesterol

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Lípidos constituintes das membranas biológicas
Colesterol
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Lípidos como Moléculas Sinalizadoras

• 
  
• Esteróides
• Eicosanóides
• Esfingolipidos
• Alguns metabolitos de
• fosfolípidos.
• Hormonas
• Mediadores
• Mensageiros Secundários

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Esfingolípidos

• São os principais constituintes das bainhas de
  mielina dos neurónios
• Sintetizados no Complexo de Golgi
• Degradados nos lisossomas

• Constituição

OU
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Funções Relevantes

• Reconhecimento e sinalização da superfície
  celular
• Protecção da membrana celular contra factores
  ambientais prejudiciais, formando complexos
  mecanicamente estáveis e quimicamente
  resistentes
• Determinam o grupo sanguíneo
• Isoladores do impulso nervoso.

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Grupos Substituintes
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• Os esfingolipidos podem dividir-se em 2 classes

• Esfingomielinas

• Glicoesfingolípidos

• Cerebrósidos
• Globósidos
• Gangliósidos

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Ceramida

• Unidade estrutural e fundamental comum a todos os
  esfingolípidos
• É formada como intermediário-chave na biossíntese
  de esfingolípidos complexos
• Influencia a apoptose, crescimento, adesão e
  diferenciação celulares
• Base esfingóide (esfingosina) ligada a um ácido
  gordo (C-2) e a um grupo hidroxilo (1-H em C-3).

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Cabeça Polar na Ceramida
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Colesterol

• Esterol, encontrado nas membranas celulares de
  todos os tecidos do corpo humano, de fórmula
  química C27H46O
• É transportado no plasma sanguíneo de todos os
  animais
• É excretado do fígado na bílis e é reabsorvido no
  intestino delgado
• A estrutura química do colesterol é arranjada em
  quatro anéis A, B, C e D, assemelhando-se às
  estruturas químicas das hormonas que origina
  progesterona, testosterona e cortisol.

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Funções
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Via de Catabolismo dos Esfingolípidos
(Gangliosidose generalizada)
(Doença de Fabry)
(Doença de Krabbe)
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Doenças associadas a enzimas Lisossomais
Doença Deficiência enzimática Metabolito acumulado Principais sintomas
Doença de Tay-Sachs Hexosaminidase A Gangliósido GM2 Atraso mental, fraqueza muscular
Doença de Fabry a-Galactosidase Globotriaosilceramida Erupção da pele, falência do rim
Leucodistrofia metacromática Arisulfatase A Sulfogalactosilceramida Atraso mental e distúrbios psicológicos
Doença de Krabbes ß-galactosidase Galactosilceramida Atraso mental, perda de mielina
Doença de Gaucher ß-glucosidase Glucosilceramida Hepato e esplenomegalia
Doença de Niemann-Pick Esfingomielinase Esfingomielina Hepato e esplenomegalia
Doença de Farber Ceramidase Ceramida Dermatites, atraso mental, deformação nas articulações
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Doença de Tay-Sachs

• Consequência de uma mutação recessiva no
  cromossoma 15

Alteração nos lisossomas
provocada pela
Ausência de uma enzima hexosaminidase A
provoca
Aumento da concentração de um lípido GM2
gangliósido
afecta particularmente
Células nervosas do cérebro
19
Sintomas
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Diagnóstico

• .

• Durante o desenvolvimento fetal
• Análise do líquido amniótico obtido por
  amniocentese, para se testar a actividade da
  ?-N-acetil hexosaminidase A

• Depois de a criança nascer
• Testes Neurológicos
• Testes Físicos
• Testes Bioquímicos à urina, soro e leucócitos,
  que demonstrarão a redução ou a ineficiência da
  enzima

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Terapêutica

• Qualquer tratamento aplicado tem um carácter
  paliativo.
• Anticonvulsivantes
• Técnicas para manter as vias respiratórias
  abertas
• Tubos para alimentação
• Nutrição e alimentação apropriadas
• Transplante de medula óssea, que permite a
  introdução de células normais no organismo,
  produzindo-se enzimas funcionais

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• Investigação

• Estão em curso testes para um medicamento que
  reduza a concentração de substrato da enzima
  hex-A
• Também tem sido alvo de investigação processos de
  repor a enzima em falta no organismo, mas
  apresentam sérios obstáculos
• Terapia génica e células estaminais são também
  potenciais formas de tratamento.

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Leucodistrofia metacromática
Deficiência ou ausência de Arilsulfatase A
Converte sulfatídeo a cerebrósido
Acumulação de sulfatídio
Principais células afectadas tecidos do córtex
cerebral e da medula espinhal
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Sintomas

• Sintomas
• Instabilidade na marcha
• Hipotonia ou fraqueza
• Perda progressiva da força muscular
• Perda da linguagem
• Cegueira
• Surdez
• Convulsões

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Diagnóstico

• Exames de diagnóstico
• Ressonância Magnética
• Electroneuromiografia
• Punção Medular
• Dosagem da Arilsulfatase A
• Exame de urina
• O diagnóstico pré-natal faz-se através da análise
  de células do líquido amniótico ou células das
  vilosidades coriónicas.

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Tratamento

• Não há cura tratamento faz-se através do
  controlo dos sintomas e da preservação máxima da
  qualidade de vida dos doentes.

• Actualmente há investigação no sentido de
  encontrar soluções para combater mais eficazmente
  a doença
• Terapia génica manipulação de genes para
  sintetizar a arisulfatase A em falta
• Terapia por substituição enzimática - A enzima
  em falha (Arilsulfatase-A) é substituída por uma
  enzima criada em laboratório, injectada
  posteriormente no paciente portador de MLD
• Terapia por redução do substrato redução do
  substrato reduzir a quantidade de sulfatídeos
  produzida pelo organismo
• Terapia por reposição de células
• - Transplante de
  medula óssea ou de células estaminais
• - Transplante de
  sangue do cordão umbilical

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Doença de Gaucher
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Tipos

• Tipo 1 Forma não neuropática ou crónica do
  adulto
• (mais comum).
• Tipo 2 Forma neuropática aguda ou infantil
• Fatal até 3 primeiros anos de vida.
• Tipo 3 Forma neuropática subaguda ou juvenil
• Crianças que sobrevivam até à
  adolescência podem viver muitos anos.

Doença de Gaucher
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Sintomas

• Tipo 1 complicações de fígado, baço e ossos
  Hepatoesplenomegalia.
• Tipo 2 Hepatoesplenomegalia anormalidades
  cerebrais e é usualmente fatal durante os 3
  primeiros anos de vida
• Tipo 3 ataxia, degeneração mental e ataques
  mioclónicos (convulsões) , demência,
  espasmicidade.

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Diagnóstico

• Exame físico
• Testes genéticos
• Punção medular
• Biópsia do baço
• Exame sanguíneo
• Raio-X ao esqueleto
• Ressonância magnética

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Tratamento

• Terapia de reposição enzimática
• Terapia de redução do substrato
• Controlo de sintomas
• Transplante de medula (casos mais severos)
• Apoio psicológico

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Doença de Niemann-Pick
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Tipos da Doença
Tipos A e B
Deficiência ou ausência de esfingomielinase
Acumulação de esfingomielina nas células
Ausência de síntese de mielina
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Sintomas

• Tipo A
• aumento importante de baço e fígado
  (hepatoesplenomegalia)
• atraso do desenvolvimento psicomotor.
• Geralmente não sobrevivem após a infância

• Tipo B
• Infecções pulmonares frequentes
• hepatoesplenomegalia
• Vulgarmente atingem a idade adulta

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Tipo C
Erro no transporte de colesterol exógeno
Acumulação intracelular de colesterol não
esterificado
Sintomas

• Afecta principalmente baço, fígado, medula óssea
  e sistema nervoso
• Normalmente atingem a idade adulta.

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Diagnóstico

• Pré-Natal amniocentese ou amostras de
  vilosidades coriónicas
• Após nascimento - biopsia da medula óssea
• - fígado
  (extracção de tecido e respectiva análise
  microscópica)
• 
  para testar o colesterol que é processado nas
  células

Tratamento
Não há cura ? o doente tende a morrer por
infecção ou
disfunção progressiva do sistema nervoso central
Actualmente há investigação no sentido de
encontrar soluções para combater mais eficazmente
a doença - Terapia Génica
37
Bibliografia

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  Nelson, M. M. Cox), 5ª Edição, W. H. Freeman,
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  Stryer), 6ª Edição, W. H. Freeman, 2006
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  Edition, Garland Science
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  Edition, Elsevier, 2005 2ª edição,
• Color Atlas of Biochemistry, (J. Koolman, K. H.
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