INSTITUTO DE CI

1
ANALGÉSICOS OPIÓIDES

• INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS
• UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

Opium den
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HIPNOANALGÉSICOS

• Usados para tratamento da dor independente de sua
  causa
• Características comuns
• potentes analgésicos
• antitussígenos
• antiperistálticos intestinais
• alto potencial de abuso e desenvolvimento de
  dependência física

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Processos Envolvidos na Dor e Percepção da Dor
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CONCEITO

• EXPERIÊNCIA SENSORIAL E EMOCIONAL DESAGRADÁVEL,
  RELACIONADA COM LESÃO TECIDUAL REAL OU POTÊNCIAL
  , OU DESCRITA EM TERMOS DESTE TIPO DE DANO (Pain
  glossary - Pain 1979, 6249-52)
• DOIS COMPONENTES NOCICEPÇÃO E A REATIVIDADE
  EMOCIONAL À DOR

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NONICEPÇÃO

• ATIVIDADE DO SISTEMA NERVOSO AFERENTE INDUZIDA
  POR ESTÍMULOS NOCIVOS, TANTO EXÓGENOS (MECÂNICOS,
  QUÍMICOS, FÍSICOS E BIOLÓGICOS), QUANTO ENDÓGENOS
  (INFLAMAÇÃO, ISQUEMIA TECIDUAL).
• A dor é percebida como um resultado da
  estimulação direta dos receptores da dor -
  NONICEPTORES

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NONICEPÇÃO

• DOR AGUDA estímulo nocivo excessivo
• DOR CRÔNICA aberrações da via fisiológica
  normal
• - hiperalgesia (maior intensidade de dor
  associado a um estímulo leve)
• - Alodinia - mínimo estímulo (leve toque) - dor
  
• - espasmos espontâneos de dor sem qualquer
  estímulo desencadeante

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TERMINAÇÕES - FIBRAS AFERENTES CORNO DORSAL
MEDULA ESPINHAL
8
NEUROTRANSMISSORES DA MEDIAÇÃO DA DOR CORNO
DORSAL DA MEDULA ESPINHAL FIBRA
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
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DOR NEUROPÁTICA

• Lesões do sistema nervoso central e periférico
  (por exemplo derrame cerebral, esclerose
  múltipla, diabete neuropático) dor crônica
• Tem natureza intensa e está geralmente associada
  a outras alterações sensitivas
• exemplo de dor sem nocicepção - dor do membro
  fantasma

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REATIVIDADE EMOCIONAL À DOR

• Interpretação afetiva de caracter individual que
  modula ou distorce a sensação dolorosa
• Intensidade da dor é intensamente alterada pelo
  nível de ansiedade e resposta ao estresse
  relacionado com a origem da dor

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mecanismos neuropáticos
fatores psicológicos
estímulos nocigênicos
NOCICEPÇÃO
fatores sociais, culturais e ambientais
estados ou traços psicológicos
experiências prévias
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Morfina

• O protótipo dos agonistas opióides
• Alcalóide das sementes da papoula - Papaver
  Somniferum (20 alcal.)
• uso 4000 AC - romanos, gregos
• 1000 DC - tratado médico chinês (diarréia)
• séc. 17 - proibição do tabaco na China
• séc. 19 - proibição do comércio do ópio na
• China - guerra do ópio
• isolamento da morfina (1803)

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Morfina

• liga-se a todos os subtipos de receptores
  opióides
• maior afinidade para os receptores ?
• alta eficácia para analgesia
• alto potencial de abuso
• pode produzir dependência física

DEPENDÊNCIA
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Derivados semi-sintéticos da tebaina
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BENZOMORFANO
FENILPEPERIDINAS
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RECEPTORES OPIÓIDES

• 1973 binding receptor opióide Solomon H.
  Snyder Candace Pert Baltimore Lars Terenius
  Sweden Eric Simon New York
• 1975 autoradiografia dos receptores opióides
  Michael Kuhar Johns Hopkins University

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RECEPTORES OPIÓIDES
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Opiopeptinas

• Classificação
• Endorfinas endógeno morfina
• (protótipo b-endorfina)
• encefalinas
• dinorfinas
• Principais proteínas precurssoras
• POMC (pró-opiomelanocortina)
• Pró-encefalina (pró-encefalina A)
• Pró-dinorfina (pró-encefalina B)

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Opiopeptinas
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Opiopeptinas

• 1995 ORFANINA FQ (OFQ) NOCICEPTINA (N)
• GENE AINDA NÃO FOI CLONADO

• Peptídeos derivados da Pro-orfanina

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Opiopeptinas
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Receptores Opióides
SUBTIPOS mu (m) capa (k) delta (d) sigma (s)
(NMDA) N/OFQ (ORL-1 OPIOID-RECEPTOR-LIKE 1)
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opióides X N/OFQ
28
RECEPTOR OPIÓIDE m, k, d
NH2
extracelular
citoplasma

• ?AMPc
• K
• ? ? CA2

MAP
COOH
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Opiopeptinas

• Inibem seu neurônio alvo
• São seletivos para subtipos específicos de
  receptores opióides
• Atuam junto com outros neurotransmissores (GLU,
  ACh, 5-HT e NE)
• Atuam junto com outros neuro-peptídeos
  (substância P no corno dorsal)

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Opiopeptinas

• Presentes em áreas sabidamente envolvidas na
  dor/analgesia (matéria conzenta periaquedutal,
  núcleo reticular paragigantocelular e medula
  espinhal)
• Provoca analgesia quando injetada nestas áreas

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Opiopeptinas
Sabe-se que os agonistas opióides, os quais são
utilizados clinicamente, atuam através da
suplementação das respostas fisiológicas
homeostáticas mediadas pelas opiopeptinas
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EFEITOS FUNCIONAIS RECEPTORES OPIÓIDES
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SELETIVIDADE DOS AGENTES OPIÓIDES E PEPTÍDIOS
PARA DIFERENTES SUBTIPOS DE RECEPTORES
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Opióides Analgésicos
Farmacocinética

• Biodisponibilidade via oral é variável tb
  absorvida por v.o. e i.m.
• Para morfina, a absorção após administração oral
  é utilizada no tratamento da dor crônica, mas há
  efeito significativo de primeira passagem
• Fatores afetando a biodisponibilidade após
  administração oral

• magnitude e velocidade de absorção
• grau de inibição das ondas propulsivas
  peristálticas

• grau do efeito de primeira pasagem

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Opióides Analgésicos
Farmacocinética

• Distribuídos para todo os componentes do
  organismo, incluindo o feto
• Distribuição no SNC é variável com agentes mais
  lipofílicos tendo maior acesso
• Alguma ligação às proteínas plasmáticas

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Opióides Analgésicos
Farmacocinética

• Metabolismo é principalmente por glucuronidação
• no fígado, sendo que o derivado na posição 6
  (OH) é mais ativo que a morfina
• Excreção de metabólitos polares na urina

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Agonistas Opióides
Efeitos no SNC

• analgesia - ambos componentes da dor são
  afetados afetivo e sensorial
• euforia/disforia - devido aos efeitos nos
  receptores mu e capa, respectivamente
• sedação - algumas espécies excitação (gatos,
  cavalos)
• depressão respiratória - causa da morte na
  superdosagem - diminui a responsividade ao
  aumento da pCO2 - ef. dose-dependente
• supressão da tosse
• miose - devido às ações parasimpáticas
  (bloqueáveis pela atropina) Pequena tolerância a
  esse efeito

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Agonistas Opióides
Efeitos no SNC

• náusea e vômitos - estimulação da zona
  quimiorreceptora de disparo do vômito no bulbo
• rigidez de tronco - aumento do tônus muscular -
  mais pronunciada com agentes lipofílicos
  (fentanil)
• diminuição do limiar de crises convulsivas -
  efeito incomum de altas doses de agonistas mu.
  Existem diferenças individuais

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Agonistas Opióides
Efeitos no SNC

• Disforia
• Disforia é uma mudança repentina e transitória do
  estado de ânimo, tais como sentimentos de
  tristeza, pena, angústia. É um mal estar psíquico
  acompanhado por sentimentos depressivos,
  tristeza, melancolia e pessimismo. 

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Agonistas Opióides
Efeitos no Sistema Cardiovascular

• pouco efeito no coração (talvez alguma
  bradicardia)
• hipotensão arterial altas doses (liberação de
  histamina, depressão central dos mecanismos de
  estabilização vasomotora)
• Aumento da pressão intracraniana se a pCO2
  aumenta (possível contraindicação no traumatismo
  craniano)

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Agonistas Opióides
Efeitos no Trato Gastrointestinal

• Intestino Grosso
• inibição das ondas propulsivas peristálticas
• aumento do tonus
• passagem retardada com aumento na absorção de
  fluídos
• CONSTIPAÇÃO
• pequeno desenvolvimento de tolerância

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Agonistas Opióides
Efeitos no Trato Gastrointestinal

• Intestino Delgado
• tonus de repouso é aumentado com espasmos
  periódicos
• dimuição da amplitude de contrações
  não-propulsivas

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Agonistas Opióides
Efeitos no Trato Gastrointestinal

• Estômago
• diminuição da motilidade
• aumento do tonus
• diminuição da secreção de HCl

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Agonistas Opióides
Efeitos em outros sistemas

• Trato biliar
• Cólica biliar como resultado da constrição da
  musculatura lisa biliar
• Constrição do esfincter de Oddi levando ao
  refluxo das secreções biliares e pancreáticas
  (nitrito de amila e a aminofilina reduzem os
  espasmos)

45
Agonistas Opióides
Efeitos em outros sistemas

• Útero
• agonistas opióides podem prolongar o trabalho de
  parto pela redução do tonus da musculatura lisa
• Trato Genitourinário
• prejuízo da função renal devido a diminuição do
  fluxo sangüíneo renal e do aumento da liberação
  do HAD
• aumento do tonus ureteral e da bexiga podendo
  levar a retenção urinária

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Agonistas opióides
Efeitos em outros sistemas

• Neuroendócrino
• LIBERAÇÃO AUMENTADA
• hormônio antidiurético
• prolactina
• somatotropina

• LIBERAÇÃO DIMINUIÍDA
• hormônio luteinizante

efeitos provavelmente mediados pelo hipotálamo
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Princípios do Uso Clínico de Agonistas Opióides
Analgesia Melhor na presença de dor intensa e
constante. Embora atenuada, a dor é ainda
percebida. A reação à dor é diminuída
Its a funny thing. The pain is still there, but
it does not bother me Solomon Snyder, 1996
48
Dor Associada ao Câncer
Preconceitos sobre tolerância, dependência física
e dependência psicológica NÃO devem impedir o
tratamento adequado do paciente
Tratamentos novos incluem o controle da analgesia
pelo paciente, intervalos fixos de doses e
fentanil transdérmico
49
Obstétrico Parto

• Efeitos no útero podem prolongar o trabalho de
  parto
• Opióides podem atravessar a barreira placentária.
  Podem resultar em depressão neonatal opióide
  (reversível com antagonistas de opióide)
• meperidina pode produzir menos depressão neonatal

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Supressão da Tosse
Obtida com doses menores que as necessárias
para analgesia Provavelmente devida a
atividade agonista nos receptores não
associados com analgesia (?2)

• Dextrometorfan
• Codeína

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Cólica Biliar Doses muito baixas aumentam a
dor devido ao aumento de tonus da musculatura lisa
Alívio da Diarréia
Obtida com doses menores que as necessárias para
analgesia

• loperamida
• difenoxilato ( atropina)
• difenoxina ( atropina)

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Uso em Anestesia

• Agente pré-anestésico ou como coadjuvante de
  outros agentes
• as propriedades sedativas, ansiolíticas e
  analgésicas podem ser todas úteis
• Agente anestésico primário
• mais comum em cirurgia cardiovascular para
  minimizar a depressão cardiovascular
• Anestésico Regional
• via de administração nos espaços epidural ou
  subaracnóide da coluna espinhal

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Contraindicações Gerais no Uso de Analgésicos
Opióides

• uso de agonista/antagonistas mistos com agonistas
  puros - diminuição da analgesia ou precipitação
  de síndrome de abstinência
• pacientes com insuficiência hepática, renal ou da
  função pulmonar
• pacientes com lesão cranioencefálica - retenção
  de CO2 pela depressão respiratória resulta em
  vasodilatação cerebral
• pacientes grávidas - pode causar dependência e
  síndrome de abstinência no recém-nascido
• pacientes com doenças endócrinas - pacientes com
  insuficiência adrenal ou hipotireiodismo podem
  ter respostas exageradas
• pacientes com história de abuso ou doenças
  afetivas

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Agonistas Opióides
Interações com outras drogas

• A analgesia e os efeitos depressores centrais
  podem ser acentuados por
• barbitúricos
• álcool
• fenotiazinas
• IMAO
• antidepressivos tricíclicos

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Opióides Agonistas/Antagonistas
Propriedades Agonistas

• analgesia - difere entre os compostos, mas são
  normalmente usados para dor de moderada a intensa
• toxicidade, incluindo depressão respiratória,
  pode ser observada em doses altas

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Opióides Agonistas/Antagonistas
Propriedades Antagonistas

• precipitam sintomas de abstinência em usuários
  crônicos de agonista opióide
• alguns eliciam efeitos psicotomiméticos
  (alucinações visuais, disforia, pesadelos e
  depersonalização) (receptores capa)
• aumentam o trabalho cardíaco pelo aumento da
  pressão pulmonar arterial e pressão venosa
  (contraindicados em insuficiência cardíaca
  congestiva)

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Antagonistas opióides

• protótipo Naloxona
• reverte a ação ou bloqueia a ação de agonistas
• útil na superdosagem por opióides
• precipita síndrome de abstinência em usuários
  crônico de opióides
• útil no tratamento de alguns dependentes já sem
  droga

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Ordem de uso dos Analgésicos para dor de moderada
a intensa

• Aspirina ou acetaminofeno
• Drogas anti-inflamatórias não-esteróides
• Codeína ou preparações em combinação com codeína
• Agonistas, parcial ou mistos agonista/antagonistas
  fracos a moderado
• Agonista opióide forte (morfina)

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Uso/Abuso de opióides

• tolerância
• dependência
• abstinência
• superdosagem
• tratamento da dependência por opióide

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Tolerância

• tolerância pode se desenvolver para todos os
  agonistas opióides com tolerância cruzada entre
  os agonistas opióides
• velocidade de desenvolvimento varia entre os
  agentes mas geralmente desenvolvem-se mais
  rapidamente para as drogas mais potentes e/ou com
  doses maiores
• há especifidade no desenvolvimento da tolerância
  (não há tolerância para a miose ou constipação)
• tolerância pode ser grande (até 35-vezes)

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Dependência

• acompanha o desenvolvimento da tolerância
• pode incluir dependência física e psicológica
• síndrome de abstinência é observada após a
  interrupção do uso da droga ou no tratamento com
  antagonistas opióides ou agonistas/antagonistas
  mistos

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Eric J. Nestler,1999
K
Membrana celular
Na
AMPc
excitabilidade elétrica alterada
Síntese de catecolamina alterada
PKA
TH
?
Proteínas
Regulação dos fatores de transcrição
Regulação de processos celulares
Fos
crônico
expressão gênica alterada
agudo
núcleo
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Sintomas da abstinência a opióides 8-12 h pico
36-72h duração 5-10 dias

• rinorréia
• lacrimejamento
• bocejos
• calafrios
• piloereção
• hiperventilação

• hipertermia
• midríase
• vômitos
• diarréia
• ansiedade

Nenhum - Monitorizar o paciente. Desintoxicar o
paciente com metadona ou buprenorfina
Tratamento
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Superdosagem com Agonista Opióide Sintomas
Clínicos
Primários Tríade de sinais

• letargia ou coma
• depressão respiratória - causa da morte
• pupilas puntiformes (normóxico)
• pupilas dilatadas (hipóxico)

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Superdosagem com agonista opióide sintomas
clínicos
Secundários

• hipotensão
• hipotermia com pele umida ou fria
• edema pulmonar
• convulsões (principalmente em crianças)
• hipóxia com pupilas dilatadas

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Superdosagem com Agonista Opióide Tratamento

• identificar a droga mais provável
• assistência respiratória e a outras funções
  vitais
• administração de antagonista opióide (naloxona)
• se determinado que outras drogas foram também
  usadas, trata-se também a superdosagem dessas
  drogas

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Tratamento da Dependência de Opióides

• Desintoxicação
• administrar doses baixas de metadona ou
  buprenorfina oralmente várias vezes diariamente
  por vários dias - esse tratamento impede a
  abstinência de heroína/morfina
• a abstinência após interrupção de metadona ou
  buprenorfina é muito mais tolerável do que a
  abstinência de heroína/morfina

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Tratamento da Dependência de Opióides

• Terapia de Substituição/Manutenção
• Uso de metadona (Dolofina), acetato de
  levometadil (L-a-acetilmetadol ou LAAM) ou
  buprenorfina
• agentes absorvidos por via oral, afastam os
  dependentes da injeção
• meia-vida longas mantém estáveis os níveis de
  opióides
• doses altas são dadas assim que há
  desenvolvimento de tolerância cruzada às
  propriedades reforçadoras de outros opióides como
  heroína

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Tratamento da Dependência de Opióides

• Terapia com Antagonista
• principalmente com o uso de naltrexona -
  meia-vida longa (10 h), boa absorção oral
• bloqueio dos efeitos reforçadores dos agonistas
• pacientes precisam estar altamente motivados para
  manter-se sem droga

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PERSPECTIVAS

• INIBIDORES - ENCEFALINASE TIORFAN, RB120
  analgesia, sem causar dependência
• NEUROPEPTÍDIOS SOMATOSTATINA E CALCITONINA
  analgesia via intratecal
• ANTAGONISTAS DE SUBSTÂNCIA P analgésicos
• ANÁLOGOS DA ADENOSINA E INIBIDORES DA ADENOSINA
  QUIANSE
• AGONISTAS DOS RECEPTORES NICOTÍNICOS
  EPIBATIDINA
• TRANSPLANTE DE CÉLULAS DA MEDULA SUPRA-RENAL
  SECRETORAS DE ENCEFALINA NO CANAL MEDULAR

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PERSPECTIVAS

• ENZIMAS ENVOLVIDOS NO PROCESSAMENTO DE PEPTÍDIOS
  
• Pro-hormônio Convertases
• PC1 e PC2 clonadas e expressas somente no SNC
  e estruturas neuroendócrinas

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Referências Bibliográficas

• REISINE, T. PASTERNAK, G. Opioid analgesic and
  antagonists. in Hardman, J.G. Gilman, A.G.
  Limbird, L.E. Goodman
• and Gilmans The Pharmacological Basis
  of Therapeutics. McGraw-
• Hill, New York, 1996.
• SIEGEL, G.J. AGRANOFF, B.W. ALBERS, R.W.
  FISHER, S.K. UHLER, M.D. In BASIC
  NEUROCHEMISTRY molecular, cellular, and medical
  aspects, Lippincott-Raven New York, 1999.
• RANG, H.P. DALE, M.M. RITTER, J.M. GARDNER,
  P. Analgesic drugs. in Pharmacology. Churchill
  Livingstone, Nova York, 1995.
• NESTLER, E,J,, HYMAN, S.E., MALENKA, R.C.
  Molecular Neuropharmacology. A Foundation for
  Clinical Neuroscience. McGraw-Hill, 2001