ATEROSCLEROSI

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(No Transcript)
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ATEROSCLEROSI
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reaction to injury hypothesis (teoria della
reazione al danno)
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Is atherosclerosis an inflammatory,
macrophage-mediated disease characterized by the
accumulation.??
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STRIA LIPIDICA
PLACCA FIBROSA
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LESIONE COMPLICATA
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APPROCCI PREVENTIVI E TERAPEUTICI
Inizio lesione eliminazione cause
Stabilizzazione della placca
Progressione della placca inibizione formazione
di placca instabile
Complicanze trombotiche riduzione fattori
favorenti formazione di trombi
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EVIDENZE DEL RUOLO DI ALTERAZIONI LIPIDICHE
(DELLA COLESTEROLEMIA) NELLA PATOGENESI
DELLATEROSCLEROSI

• CARATTERISTICHE DELLA PLACCA
• STUDIO DI PAZIENTI CON IPERCOLESTEROLEMIA
  FAMIGLIARE ED ALTRE ALTERAZIONI GENETICHE DEL
  METABOLISMO DEL COLESTEROLO
• EFFETTO DI DIETE RICCHE DI COLESTEROLO IN PRIMATI
  E CONIGLI
• WATANABE HERITABLE HYPERLIPIDEMIC RABBITS (WHHL
  rabbits)
• TOPI CON INATTIVAZIONE GENICA DI APOE
  (Apoproteina) o RECETTORE PER LDL (LDL-R).

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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CHILOMICRONI
b
LDL/IDL
pre-b
VLDL
a
HDL
-
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PLTP
CETP
PLTP
Colesteryl Esther Transfer Protein
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ESPRESSIONE E FUNZIONI APOPROTEINE APOPROTEINA
ESPRESSIONE FUNZIONE
APO-B100 VLDL-IDL-LDL Ligando
per Recettore
APO-B48 Chilomicroni
Strutturale/Ligando per

Recettore(??)
APO-A HDL
Attivatore di Enzima
(aciltransferasi)
APO-C VLDL-IDL
Attivatore di Enzima
Chilomicroni (lipoprotein lipasi)
APO-E VLDL-IDL-HDL Ligando
per Recettore
Chilomocroni
APO(a) VLDL-IDL-LDL (??)
Inibitore Fibrinolisi
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RECETTORI PER LIPOPROTEINE
I. LDL-Receptor
ubiquitario
Lespressione è regolata
II. LRP (LDL-Receptor Related Protein)
ubiquitario
Lespressione non è regolata
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III. Scavenger Receptors (SR)
monociti/macrofagi
Lespressione non è regolata
SR-A
mon./macr. cells endo- teliali adipociti
fegato tessuti sintetizzanti ormoni steroidei
SR-B1
SR-B2
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(No Transcript)
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lipidi
aminoacidi
colesterolo
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Attivazione ACAT
NUCLEO
Inbizione neosintesi
Accumulo esterificato
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basic helix-loop-helix leucin zipper
SREBP cleavage activating protein
sterol regulatory element-binding protein
Site 1 protease
SREBP 1c e 2 fegato e tessuti mammiferi
(regolano trascrizione di geni diversi) SREBP 1a
regola trascrizione di tutti i geni SREBP
regolati (espressione in linee cellulari)
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(No Transcript)
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Immunofluorescenza co Ab anti-SREBP 2
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IPERCOLESTEROLEMIE SU BASE GENETICA

• IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE (AD)
• eterozigote (1/500)...300 mg/dl
  LDL-colesterolo
• omozigote (1/1.000.000)...650 mg/dl
  LDL-colesterolo
• Gene mutato LDLReceptor

II. DIFETTO FAMIGLIARE DI APOB-100 (AD)
eterozigote (1/1000)...270 mg/dl
LDL-colesterolo omozigote
(1/1.000.000)...320 mg/dl LDL-colesterolo Gene
mutato ApoB-100
III. IPERCOLESTEROLEMIA AUTOSOMICA RECESSIVA
(AR) omozigote (lt1/10.000.000)...470 mg/dl
LDL-colesterolo Gene mutato ARH (regola
internalizzazione/localizzazione LDLR)
IV. SITOSTEROLEMIA
(AR) omozigote (lt1/10.000.000)...100-600 mg/dl
LDL-colesterolo
(in dipendenza dalla dieta) Gene
mutato ABCG5 e/o ABCG8 (regolano escrezione
colesterolo
nellintestino e nel canalicolo biliare)
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IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE TIPI DI
ALTERAZIONI DEL RECETTORE
I. RIDOTTA ESPRESSIONE
II. SINTESI DI RECETTORI CHE RIMANGONO NEL
REL/GOLGI
III. RECETTORI CHE HANNO DIFETTI DI
INTERNALIZZAZIONE
IV. RECETTORI CHE HANNO BASSA AFFINITA DI LEGAME
PER APO-B100
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(No Transcript)
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Nuovi farmaci inibitori dellassorbimento di
colesterolo
colesterolo
ezetimibe
esteri dello stanolo
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LUME INTESTINO
ABCG5/ABCG8 (Sitosterolemia)
LUME CANALICOLO BILIARE
ABCG5/ABCG8 (Sitosterolemia)
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LRP LDL Receptor Related Protein
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SCAVENGER RECEPTOR A
Rohrer at al. Nature 343, 570, 1990
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RECETTORI SCAVENGERS (SRs)
Classe di recettore e nome
Espressione Ligandi

• SR-A
• Macrophage Scavenger Receptor Type I
• Macrophage Scavenger Receptor Type I

Monociti/macrofagi
OxLDL, Altri
SR-B SR-BI (Recettore per HDL) SR-BII (CD36)
Fegato, tessuti sintetizzanti ormoni
steroidei Leucociti, Piastrine Cell
endoteliali, Adipociti
HDL, OxLDL OxLDL, trom- bospondina, cells
apoptotiche
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(No Transcript)
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Platt N and Gordon SJ. Clin. Invest. 108, 649,
2001
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Binder CJ et al. Nature Medicine 81218, 2002
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(No Transcript)
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(No Transcript)
38
SRB-BI
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Libby P Nature 420, 868, 2002
Figure 1 Mononuclear phagocytes in atherogenesis.
This figure schematizes steps in the recruitment
of mononuclear phagocytes to the nascent
atherosclerotic plaque and some of the functions
of these cells in the mature atheroma. The steps
are depicted in an approximate time sequence
proceeding from left to right. The normal
arterial endothelium resists prolonged contact
with leukocytes including the blood monocyte.
When endothelial cells undergo inflammatory
activation, they increase their expression of
various leukocyte adhesion molecules. In the
context of monocyte recruitment to the atheroma,
vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) seems
to have a major role. Once adherent to the
activated endothelial layer, the monocyte
diapedeses between intact endothelial cells to
penetrate into the tunica intima, or innermost
layer of the arterial wall. This directed
migration requires a chemoattractant gradient.
Various chemokines seem to participate in this
process, particularly interaction of monocyte
chemoattractant protein-1 (MCP-1) with its
receptor CCR2. Once resident in the intima the
monocyte acquires characteristics of the tissue
macrophage. In the atheroma in particular, the
macrophage expresses scavenger receptors that
bind internalized lipoprotein particles modified
for example by oxidation or glycation. These
processes give rise to the arterial foam cell, a
hallmark of the arterial lesion, so named because
of the foamy appearance under the microscope,
which is the result of accumulation of lipid
droplets within the cytoplasm. Within the
arterial intima, the macrophage serves many
functions related to atherosclerosis and its
complications. Notably, the foam cell secretes
pro-inflammatory cytokines that amplify the local
inflammatory response in the lesion, as well as
reactive oxygen species. The activated
mononuclear phagocyte has a key role in the
thrombotic complications of atherosclerosis by
producing matrix metalloproteinases (MMPs) that
can degrade extracellular matrix that lends
strength to the plaque's fibrous cap. When the
plaque ruptures as a consequence, it permits the
blood to contact another macrophage product, the
potent pro-coagulant protein tissue factor.
Eventually the macrophages congregate in a
central core in the typical atherosclerotic
plaque. Macrophages can die in this location,
some by apoptosis, hence producing the so-called
'necrotic core' of the atherosclerotic lesion.
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Linattivazione di geni codificanti per proteine
implicate nel reclutamento monocitario riduce lo
sviluppo di Lesioni ateroscelrotiche in topi con
inattivazione genica di APOE o LDL-R
CX3C, CXCR2, CCR2
b chain
MCP-1
X
X
X
X
X
von Andrian UH and Mackay CR N Engl J Med 343,
1020, 2000
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Libby P Nature 420, 868, 2002
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Binder CJ et al. Nature Medicine 81218, 2002
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GENI CHE INFLUENZANO LO SVILUPPO DI LESIONI
ATEROSCLEROTICHE IN TOPI RESI IPERCOLESTEROLEMICI
MEDIANTE KNOCKOUT (INATTIVAZIONE) DI APO-E O
LDL-R.
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Freeman MW and Moore KJ Nature Medicine 9, 168,
2003
50
Plutzky J Science 302, 406, 2003
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FATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSI
IMPLICAZIONI FISIOPATOLOGICHE
Forte evidenza di causalità Buona evidenza di
causalità