ATENCI

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ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES CON
HEPATITIS C CRÓNICA Situaciones Especiales
Ángeles García Martín. Servicio de Farmacia. H.
U. La Paz Abril 2004
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TRATAMIENTO DE SITUACIONES ESPECIALES EN LA
ENFERMEDAD HEPÁTICA

• CIRROSIS PRETRASPLANTE
• ENFERMEDAD HEPÁTICA POSTRASPLANTE
• INSUFICIENCIA RENAL (IR )
• COINFECCIÓN CON VIRUS HEPATITIS B (VHB )
• HEPATITIS C EN NIÑOS

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TRATAMIENTO DE CIRROSIS

• INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL
  CIRROSIS COMPENSADA (Child Pough A) Y VALORES
  HEMATOLÓGICOS NORMALES

• No ascitis, encefalopatía, varices esofágicas
  sangrantes
• Alb 3 g/ dl, Bilirrubi 1,5 mg/ dl, INR
  1,5
• Hb gt 11-12 g/ dl, RAN gt 1500 cel/mm3, RPq
  75 000-100 000 cel/ mm3

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Autores Est prospectivos, random, multicént Tratamiento 48 semanas (1, 2, 3) Resultados 24 semanas post- tratamiento (1, 2, 3) RVS Respuesta Viral Sostenida
Heathcote N Engl J Med 2000 343 1673-1680 N 221 78 Cirrosis(F4) 22 Fibr. septal (F3) Monoterapia Peg-IFN a2a 180 mcg 90 IFN a2a 3 MU 3días / semana () RVS R. Histológ Total Gen 2/3 1 F3 F4 RVS Total 30 51 12 22 32 (NS) 88 54 NS 8 15 2 80 31 Mejoría histológica /RVS - relevancia ?
Manns Lancet 2001 358 958-964 Análisis subgrupos F3F4 414/ N1530 (27) IFN a2b RBV 1000/1200mg PegIFN a2b 1,5mcg/kg/s, 4 sem, ?gt 0,5mcg/kg/s h. 48 sem RBV 1000/1200mg/d PegIFN a2b 1.5 mcg RBV 800mg RVS () 41 - 44 (NS) Fibrosis avanzada asociada lt RVS
Fried N Engl J Med 2002 347(13) 975-982 Análisis subgrupos F3F4 144/ N1121 (13) IFN a2b RBV 1000/1200 mg PegIFN a2a 180 mcg/ s RBV 1000/1200 mg/d PegIFN a2a 180 mcg/s PCB RVS () 33 - 43 (NS)
Hadziyannis Ann Intern Med 2004 140(5) 346-355 doble ciego 231 F3 90 F4 321/ N 1284 (25 ) (análisis subgrupos parcial ) PegIFN a2a 180 mcg/ s RBV 1000/1200 mg/d 24 sem 800 mg /d 24 sem 1000/1200 mg/d 48 sem 800 mg /d 48 sem Probabilidad de alcanzar RVS (OR) gen no 1 (2 y 3) no diferencia D RBV, mejor 24 sem (NS) genotipo 1 RBV 1000/1200 mg y 48 sem lt 2 12 sem, resto 24 sem de seguimiento
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TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS COMPENSADA
Mejoría histológica . Poynard et al.
Gastroenterol 2002 122 1303-1313 Anáisis
retrospectivo 4 ECl, 10 regímenes de tratamiento

• 75/ 153 (49) cirróticos , mejoría fibrosis
  
• desaparición de fibrosis en 3/ 75
• RVS en 1/3 de los 75

• Efectos adversos
• Faltan estudios comparativos
• Precaución repercusión de la gravedad de la
  enfermedad hepática en la incidencia y gravedad
  de los efectos adversos

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TRATAMIENTO CIRROSIS COMPENSADA CONCLUSIONES
Tratamiento combinado

• IFN o PEG IFN ? Régimen óptimo en función
  de la tolerancia
• Duración del tratamiento y D RBV según
  genotipo

• genotipo 2, 3 24 semanas de tratamiento
  RBV 800 mg
• genotipo 1 48 semanas de
  tratamiento RBV 1000 1200 mg, según peso

Cirrosis parcialmente reversible, tal vez
incluso en ausencia de RVS
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CIRROSIS DESCOMPENSADA

• Reducida tolerancia al tratamiento
  contraindicación de tratamiento y la exclusión en
  E C

• Tratamiento antiviral pre tx de pacientes
  en lista de espera a fin de
• enlentecer la progresión
• eliminar / reducir carga viral pre tx ?

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CIRROSIS DESCOMPENSADA PRE - TRASPLANTE (Tx)
ESTRATEGIAS ANTIVIRALES
N 20, 30, 90 , predominio genotipo
1 Criterios de exclusión encefalopatía hep
recurrente, otras infec víricas, tx previo,
IR Tratamiento IFN, IFN RBV pautas y duración
variable RVS post tx 20 , período de
seguimiento variable Posible asociación RV S con
RNA VHC pre tx, el genotipo, el grado de
descompensación, etc EA 50 neutropenia y
trombopenia, y reducción D IFN anemia 25 ,
con reducción de D RBV. Interrupción de
tratamiento por trombopenia, rechazo agudo
(19). Epo y Filgastrim
(Forns y col. J Hepatol 2003 39 389- 396)
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RECURRENCIA POST Tx ESTRATEGIAS ANTIVIRALES

• Prevenir/ enlentecer la progresión a cirrosis
  de la enfermedad hepática recurrente
• Inicio

anterior a signos histológicos, BQ
(pre-emptive) hepatitis C recurrente
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RECURRENCIA POST Tx ESTRATEGIAS ANTIVIRALES
EC fase III randomizado y controlado vs no
tratamiento N 52 hepatitis C crónica , tx
hepático mín 6 meses previos 2 ramas (11) ,
genotipo 1

• No tto
• IFN a2a 3 MU 3días / semana RBV 800, 1000,
  1200 mg /d (Hb , Kg) 48 sem
• Seguimiento 24 semanas
• CV grupo ttdo gt CV control , 1 cirrótico/
  grupo, inicio 4,9 vs 4,3 años post tx

Respuesta al tratamiento Fin tto 9/28 (32)
RVS 6 (21) RVSC (RNA- y mej.histol) 5 (18)
vs 0 en rama control
EA 43 retiradas , 7/12 anemia (plt 0,005) 68
(19) anemia , 21 neutropenia y 7
trombopenia, 25 depresión, 25 síndrome
pseudogripal. 1 rechazo crónico, 1 éxitus shock
séptico
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Samuel D et al. Gastroenterol 2003 124 (3)
642-650
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RECURRENCIA POST Tx ESTRATEGIAS ANTIVIRALES
Estudios piloto prospectivos N 40 pacientes, tx
hepático por hepatitis C crónica
Peg IFN a2b RBV 6- 12 meses y seguim 6 meses.

Respuesta al tratamiento Fin tto 55 83
RVS 45- 30,8 (Mukherjee en curso, en el
momento de la publicación ) Dumortier mejoría
histológica en todos los pacientes y asociación
aclaramiento viral y 12 meses de tto en el
genotipo 1
EA 20- 43,6 retiradas , por anemia grave,
tbp , descomp hepática , alt. tiroides
Dumortier et al. J Hepatol 2004
34669-674 Mukherjee S. Transpl Proc 2003
353042-44
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EA POST - TX POST - TX PRE - TX S/ INDICACIONES
GRAVES SUSPENSIÓN TTO EC III Samuel et al IFN-RBV NO Est. no contr PEG- RBV Est. no contr IFN - RBV RBV IFN/ PEG (Monogr- EC)
Total Anemia Trombocitopenia Rechazo crónico Sh. séptico/sepsis SNC/ Comportam Descomp hepát Fatiga Progres. fibrosis Muerte 43 8 25 3,5 (1p) 3,5 14 4 (1p) 4 20 - 43,6 5 20 7,7 2,6 (1p) 7,7 13 20 4 2 4 16 Alt. hemat 1-10
FRECUENTES Sínd pseudogrip Alt. Psiquiátricas Anemia Neutropenia Trombocitopenia Infecciones Rechazo Descompensación 25 43 4 68 4 21 7 18 12 3,5 (cr, suspen) 10 65 25 20 25 (ag) 27 60 50 13 19 (ag) 13 20-45 20-35 12-17 14-26 5
Retirada del estudio
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ESTRATEGIAS ANTIVIRALES EN CIRROSIS
DESCOMPENSADA PRE Tx Y RECURRENCIA POST Tx
CONCLUSIONES

• Estudios multicéntricos, controlados,
  randomizados dosis, duración y tiempo de
  inicio
• Debe valorarse el riesgo / beneficio elevado
  riesgo de EA graves, especialmente
• alteraciones hematológicas
• infecciones
• riesgo potencial de rechazo, controlado con
  adecuado nivel de IMSP
• Progresión de fibrosis en no respondedores

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HEPATITIS C E INSUFICIENCIA RENAL

• Enfermedad renal como manifestación
  extrahepática de infección por VHC
• Infección por VHC en enfermedad renal terminal

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HEPATITIS C INSUFICIENCIA RENAL
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL
LIMITACIONES

• IFN/ PEG

• IFN t ½ eliminación modificada en enf.
  renal, indicado si valores normales de creatinina
  (Cr)
• PEG-IFN variaciones interindividuales,
  modificación farmacocinética si Cl Cr lt 50 ml/
  min
• Contraindicado post tx renal puede potenciar
  rechazos tx

• RBV
• Contraindicada. Si Cl Cr lt 50 ml/ min , se
  multiplica por 3 Cp RBV
• No se elimina mediante diálisis
• Ajuste de dosis en pacientes anémicos

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HEPATITIS C INSUFICIENCIA RENAL
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL

• Enfermedad renal como manifestación
  extrahepática de infección por VHC
  crioglobulinemia, glomerulonefritis.

• Ciclosporina, esteroides
• Antivirales

IFN, IFNRBV, RVS escasa, mejoría/
empeoramiento de función renal

• Combinación
• Ac monoclonales anti-CD20

• Enfermedad renal post tx hepático en infección
  por VHC IFN, recidivas postratamiento, posible
  rechazo agudo , IR y pérdida de tx

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C INSUFICIENCIA
RENAL

• IFN RBV vs PEG RBV, Epo 4000- 20 000
  UI anemia por RBV

• n 7 2 pacientes con afectación
  extrahepática VHC, IR
• D RBV ajustada según F Glomerular gt peso
  exclusivamente ( 170 300 mg)
• RVS 4 / 7 , 1 pac remisión renal
• 1 pac remisión renal D bajas de RBV, con
  intolerancia a IFN

Bruchfeld et al. Nephrol Dial Transpl 2003
18(8) 1873-1580
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HEPATITIS C INSUFICIENCIA RENAL
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL

• Infección por VHC en enfermedad renal terminal

• Estudios con IFN, formulaciones, pautas y
  duración variable

Nlt 40 (6- 37) pacientes RVS 40 (14-71), 6
meses post tto EA discontinuación 26 (o-50
), modif D h. 57

• EC multicéntricos en curso
• - PEG IFN a2a y RBV en pac hepatitis C crónica
  y enf renal en diálisis vs enf. no renal
• - PEG IFN a2a y RBV vs monoterapia PEG en
  diálisis
• - Monoterapia PEG IFN a2b en hemodiálisis
  comparación de dosis

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HEPATITIS C INSUFICIENCIA RENAL
INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL

• Infección por VHC post tx renal curso
  acelerado si infección de novo, coinfección VHB,
  IMSP

• IFN , RVS muy reducidas y aumento del riesgo
  de rechazo
• Valorar riesgo / beneficio en caso de
  colestasis fibrosante
• RBV, por determinar su utilidad

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C INSUFICIENCIA
RENAL CONCLUSIONES

• Actuales regímenes de tratamiento,
  aplicabilidad discutible
• Ensayos clínicos que permitan valorar riesgo/
  beneficio, especialmente relativo a
  complicaciones de la enferm renal, potenciadas
  por la terapia antivira e IMSP, y al riesgo de
  rechazo del órgano tx
• Farmacocinética de RBV , IFN, PEG IFN
  dosis y pauta ?

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COINFECCIÓN VHC VHB

• VHC parece el principal responsable del daño
  hepático, con una tasa de replicación más
  elevada que VHB. Estudios discordantes
• Inhibición recíproca de genomas virales. La
  secuencia de infección aguda influye en la
  interacción viral
• Presentación clínica más grave,
  rápida progresión de la enfermedad crónica ,
  riesgo carcinoma hepatocelular

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C COINFECCIÓN
VHB Monoterapia
Estudio prospectivo randomizado N 30 pac,
hepatitis C crónica y hepatitis B inactiva
(HBsAg ) 14 16 p, IFN 6 o 9 MU 3d/
sem 6 meses tratamiento , 48 meses de
seguimiento RVS 9 MU 4/16 p (25) RNA VHC y
DNA VHB (p 0.045) 6 MU no RNA VHC -
12/14p DNA VHB Asociación mejoría histológica
/ RVS, no respecto a genotipo
Villa et al. Am J Gastroenterol 2001 96 2973-
2977
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C COINFECCIÓN VHB
Tratamiento combinado estudio prospectivo
controlado no randomizado - 24 pac hep C y B ,
en 21 p predominio de hep C - 30 pac hep C
crónica RBV 1200 mg (24sem) IFN 6 MU 3d/
sem (12 sem), 3 MU (12 sem) Seguimiento 24
semanas RVS
21 pac predominio HC RNA - 43 (21 gen
1, 86 gen 2 , Plt 0.05)
vs 60 control (NS) DNA VH B - 35
3 pac predominio HB sin respuesta
EA No diferencias en patrón ni gravedad vs
control lt D temporalm RBV, 5 anemia grave, e
IFN, 2 neutropenia 1 hipertiroidismo,
tratamiento específico. No discontinuación
M.A.G.M H. U. La Paz
Liu et al. Hepatology 2003 37(3) 568-576
24
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C COINFECCIÓN VHB
CONCLUSIONES

• Técnicas más sensibles y fiables para
  detección de coinfección frente a casos con
  infección por VHB ya resuelta
• Posiblemente, debamos diferenciar según virus
  hepatotrópico predominante
• Si predomina VHC
• IFN RBV, determinar régimen y duración del
  tratamiento
• EC multicéntricos que valoren respuestas a
  más largo plazo

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HEPATITIS C EN NIÑOS

• Desde 1992, transmisión vertical 95 ,
  prevalencia 0,2 0,4
• Relativamente benigna, asintomática
  durante infancia y adolescencia

• crónica en 75-80 , aparición de cirrosis tras
  28 años de infección
• inflamación de baja intensidad en 75 (F3
  4,5 , cirrosis 1), apreciable en 10 15 años
• alteración mínima de transaminasas
• gt aparición de auto-Ac que en adultos

• Evolución según comorbilidad (talasemia,
  coinfección VHB, inmunodef. congénitas,
  neoplasias e IMSP).
• Excepcionalmente, grave alrededor 3
  candidatos a trasplante antes de alcanzar los 18
  años .

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS
Monoterapia análisis de 19 estudios (AIT), 4
con grupo control no tratamiento N 366 tratados
105 no tratados IFN 1,75 o 3 MU/ m2 3d/
sem , 6 estudios D gt 3 MU Duración 6 meses o
1 año y seguimiento mín 6 meses Respuesta
RVFT 54 (0-91), RVS 36 (0-73) 27 gen 1,
70 otros genotipos 5 remisión espontánea

• EA ningún estudio con registro sistematizado.
• Más frec síndrome pseudogripal, pérdida de
  peso recuperada tras fin tto, neutropenia y
  alopecia
• 8,5 no completaron tratamiento EA,
  transaminasas sin modif o incrementadas, falta de
  seguimiento

M.A.G.M H. U. La Paz
Jacobson et al. J Ped Gastroenterol Nutr 2002
34(1)52-58
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS
Tratamiento combinado estudio piloto no
controlado N 41 p, 10.8 a (3-16) hepatitis C
crónica 2-12 años evolución, asintomáticos IFN
3-5 MU/ m2 3d/ sem RBV 15 mg/kg/d Duración
12 meses si respuesta en los primeros 6
meses Respuesta RVSC normaliz transaminasas y
RNA - al final del seguimiento 6 meses
RVSC 61 (25/41p), IFN 3 MU 60, 5 MU
61,3 52,9 gen 1, 100 gen 2 y 3
EA 1 suspensión del tratamiento por anemia grave
y fiebre. Duración gt 6 meses Ac antitiroideos
(3p) y pérdida pelo y sequedad de piel (3p).
Todos, síndrome pseudogripal 1ªs semanas ,
pérdida de peso lt 5, anorexia , no modif D. No
persisten tras fin de tratamiento
M.A.G.M H. U. La Paz
Wirth et al. Hepatol 2002 36(5)1280-1284
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS

• FDA, USA Tratamiento combinado IFN-RBV niños
  3 años

• Pauta IFN 3-5 MU/ m2 3d/ sem RBV 15
  mg/kg/d
• 48 sem, genotipo 1 24 sem , genotipos 2 y 3
• Sopesar beneficio / riesgo del tratamiento,
  valorando grado de inflamación y fibrosis, carga
  viral y genotipo
• RVS 46 , genotipo 1 36 y genotipo no-1
  81
• EA 6 discontinuación (edad, 3-6 a). 30 modif
  D anemia y neutropenia.
• Menor frec que en adultos alteraciones
  musculo-esqueléticas y psiquiátricas
• Anemia, 1-2 semana, si Hb lt 10 g/dl RBV
  7,5 mg/kg/d
• Hb lt 8,5 g/dl suspender permanentem

• PEG IFN EC aún no publicados

M.A.G.M H. U. La Paz
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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN
NIÑOS CONCLUSIONES

• Resultados IFN RBV gt monoterapia IFN,
  estudios pequeño tamaño
• Genotipo no 1 gtgt 1
• Estrecha monitorización autoinmunidad,
  especialmente glándula tiroide.
• EA rara vez requieren suspensión de tto y son
  transitorios
• Todos los estudios, en niños mayores de 2 años

M.A.G.M H. U. La Paz
Wirth et al. Hipatol 2002 36(5)1280-1284
30
ATENCIÓN FARMACÉUTICA A PACIENTES CON
HEPATITIS C CRÓNICA Situaciones Especiales
Ángeles García Martín. Servicio de Farmacia. H.
U. La Paz Abril 2004