Phyto-estrog

1
Phyto-estrogènes

• AFEM 2004
• Patrick LEFEBVRE
• Montpellier

2
Phyto-estrogènes

• Medline data base
• 1966 2004 Genistein
• 5241publications
• 1993-2003 4870
• Commercialisation
• 1997 10 utilisateurs plantes médicinales
• 2002 28
• En France plus de 50 produits

3
Des aléas du THS

• Augmentation du risque de cancer du sein
• Augmentation du risque de phlébites
• Non amélioration de la qualité de vie
• Non prévention des démences
• Prise de poids

4
aux allégations santé des phyto-estrogènes
Estrogénique et antiestrogénique
Antihypertenseur
Antiviral, antifungique, bactériostatique
Anti inflammatoire
Anti mutagène et antiproliférant
Anti oxydant...
5
Effets santé des phyto-estrogènes

• Diminution des bouffées de chaleur
• Prévention de lostéoporose
• Modification de la composition corporelle
• Effets hypolipémiants
• Prévention de lathérosclérose
• Effets anti-hypertenseurs
• Effets neuro-stimulants et neuro-protecteurs
• Protection de la peau
• Prévention de lhypertrophie de la prostate
• Prévention du cancer

6
Estrogènes alimentaires
Naturels
Synthétiques
Promoteurs de croissance DES
Xenoestrogènes DDT PCB
Stéroides ovariens
Phyto estrogènes
Myco estrogènes
Isoflavonoides
Lignans
Autres
Isoflavones
Coumestans
7
Estradiol - 17 ?
OH
Genistein
Daidzein
8
Fortes concentrations (gt 10-5 M)
Faibles concentrations (lt 10-5 M)
)
(
ER -
Lignées Cell. Cancer MCF7
thyrosine kinase ? EGF - R ?
ER
Effets estrogéniques prolifératifs
Effets antiestrogéniques antiprolifératifs
Wang - Carcinogenesis, 1996, 17 271
9
Insuline/IGF 1
ISOFLAVONES
THYROSINE KINASE
Effets proliférants
Effets métaboliques
Angiogenèse
Croissance tumorale
Insulinosensibilité
10
Positionnement de lhélice H12 en fonction du
ligand
Ral-Erb-LBD
Gen-Erb-LBD
E2-Era-LBD
A.C.W. Pike et al. EMBO J.184608, 1999
11
Actions sélectives ER

• Liaison de la génistéine sur ER b
• Étude cristallographique
• Variants ER b
• Affinité 150/1 b1/ b2
• Spécificité déspèces
• Action non génomique
• ER b membranaires
• MAP kinase
• Interactions avec autres récepteurs nucléaires

12
Génistéine et 17 b HSD

• 7 isoenzymes
• Type 1 synthèse estradiol
• Type 2-4 dégrade estradiol
• Génistéine inhibe type 1 et type 2
• Effet global ?
• Extrapolation ?

13
Sites moléculaires daction

• Récepteurs aux estrogènes
• 17 b HSD
• Protéines tyrosine kinase
• Topoisomérases I et II

14

ACTIVITE DES PHYTOESTROGENES EN CLINIQUE HUMAINE
Bouffées de chaleur plt0,001 40 vs 25 NS Plt
0,03 plt 0,04 45 vs 30 NS
Sujets n 25 66/25 28/30 52 20 165 51/53 18 149
Cytologie vaginale p lt 0.05 NS NS plt
0,005 NS NS
Investigateurs Wilcox 1990 Baird 1995 Murkies
1995 Dalais 1996 Harding 1996 Brezezinski
1996 Albertazzi 1998 Duncan 1999 Quella 2000

15
Effets sur les symptômes de la ménopause

• Krebs EE, Obstet Gynecol. 2004 Oct104(4)824-36.
   
• 25 RCT / 2348 patientes
• 11 RCT avec soja alimentaire
• 9 RCT avec extraits de soja
• 5 RCT Trèfle rouge
• Age moyen 53 ans
• BDC 7,1
• Durée étude 17 sem

16
Effets sur les bouffées de chaleur

• 11 RCT avec soja alimentaire
• 7/8 négatifs
• 9 RCT avec extraits de soja
• 3/5 négatifs
• 5 RCT Trèfle rouge
• 5/5 négatifs

17
Messina et al, Journal of Medical Food, 6 2003
18
Messina et al, Journal of Medical Food, 6 2003
19
Standardisation

• Variabilités de la source
• Saison
• Variété de soja
• Produits alimentaires fermentés ou pas
• Variabilités des techniques de dosages
• HPLC (après hydrolyse ou pas)
• ELISA (suivi biologique)
• Variabilités du métabolisme

20
Soja
Légumes, oléagineux, céréales, fruits
ISOFLAVONES
LIGNANS
Précurseurs
Précurseurs
. biochanin A, formononetin . glucosides inactifs
. résinols
INTESTIN Glucosidases
Genistein Daidzein
Enterodiol Enterolactone
Phénols Equols (estrogen like)
21
Produits conjugués
Bile
Urines
Précurseur Végétal
Flore Digestive
Circulation porte
Produit actif - lignans - isoflavones
22
MODIFICATION DU METABOLISME DES PHYTOESTROGENES
PRECURSEURS
FIBRES ALIMENTAIRES MATIERES GRASSES ALCOOL
Antibiotiques.... (flore intestinale)
( )
Phénols
(estrogen like)
23
Facteurs modifiant laction des isoflavones

• Augmentation
• Pamplemousse
• Carottes
• Épinards
• Brocolis
• Choux-fleurs

• Diminution
• Fibres
• Xéno-estrogènes

24
Facteurs influençant la biodisponibilité

• Le sexe
• Les fructo-oligo-saccharides
• Flore bactérienne intestinale
• Clairance urinaire
• Consommation dalcool
• Tabagisme

25
Limitations des hypothèses

• Flou sur la nature du produit utilisé
• Dose utilisée (exprimée en glycones ou équivalent
  aglycones)
• Rapport entre les isoflavones
• Autres produits actifs
• Etudes in vivo utilisent de multiples agents
  actifs
• Fraction protéique (globulines)
• Isoflavones
• Phytostérols (b sistostérol)
• Saponines
• Acides gras insaturés (a linoléique)
• Pour un même ingrédient, il existe plusieurs
  sites de reconnaissance moléculaire

26
Prévention de lostéoporose

• Etudes in vitro sur les cultures cellulaires de
  cellules osseuses
• Effets in vivo dans les modèles animaux
• Données épidémiologiques humaines
• Etudes dintervention
• Marqueurs osseux
• Densité minérale osseuse

27
Prévention de lostéoporose

• Setchell Am J Clin Nutr 2003
• 17 études in vitro
• 24 études in vivo chez lanimal
• 15 études épidémiologiques ou dobservation
• 17 études dintervention nutritionnelle

28

• 9 études dintervention / Densité osseuse
• 3 à 24 mois
• Potter 1998
• Effet dose 2,2 au niveau lombaire (6 mois)
• 4 études gt 12 mois
• 2/4 positives (Morabito et Lydelzyng-Olsen)
• Ipriflavone
• Etude sur 3 ans négative (Alexanderson JAMA 2001)

29
Prévention de lostéoporose

• RCT chez la femme ménopausée
• Atkinson, Am J Clin Nutr, 2004
• Mélange biochanine A/ formononetine/génistéine/dai
  dzeine
• Réduction de la perte de DMO lombaire
• Chen, J Clin Endocrinol Metab 2003
• Ca vit D3 / 80 mg versus 40 mg isoflavones
• Augmentation DMO hanche

30
Medline
Genistein
Publications RCT Méta-analyse Practice guidelines 5612 57 0 0
Estrogen
100485 3455 128 89
31
Phyto-estogènes

• Un engouement certain
• Des incertitudes nombreuses
• Allégation santé / indication thérapeutique
• Alicament / médicament
• Attention aux extrapolations rapides
• Alternatives thérapeutiques à évaluer

32
Limitations à lutilisation des phyto-estrogènes

• Produits
• Non standardisés
• Qualité non contrôlée
• Auto-médication