TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER COLO-RECTAL

1
TRAITEMENT ADJUVANT et NEO-ADJUVANT DU CANCER
COLO-RECTAL
Thierry André Servie dOncologie Médicale Faculté
Paris VI, Pierre et Marie Curie Hôpital Saint
Antoine et GERCOR
2
Taux de survie des cancers du colon New American
Joint Committee on Cancer 6ème édition
Stade (AJCC 6ème édition) Survie à 5 ans
I T1 or T2, N0 93,2
IIa T3, N0 84,7
IIb T4, N0 72,2
IIIa T1 or T2, N1 83,4
IIIb T3 or T4, N1 64,1
IIIc Tx, N2 44,3
La survie à 5 ans est statistiquement meilleure
pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p lt
0,001)
3
Taux de survie des cancers du colon New American
Joint Committee on Cancer 7ème édition
Stage T N M 5-year Observed Survival 5-year Relative Survival
IIA T3 N0 M0 66.7 87.5
IIB T4a N0 M0 60.6 79.6
IIC T4b N0 M0 45.7 58.4
IIIA T1-T2 N1/N1c M0 67.2-73.7 83.0-90.7
IIIA T1 N2a M0 64.7 79.0
IIIB T3-T4a N1/N1c M0 65.3-74.2 67.6-74.2
IIIB T2-T3 N2a M0 42.8-64.7 53.4-79.0
IIIB T1-T2 N2b M0 51.8 62.4
IIIC T4a N2a M0 32.5 40.9
IIIC T3-T4a N2b M0 17.5-30.4- 23.3-37.3
IIIC T4b N1-N2 M0 12.9-30.6- 15.7-38.5
American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer
Staging Manual. 7th edition, 2010. ISBN
978-0-387-88440-0
4
Colon cancer recurrence rate by time from
randomisation (ACCENT)
83 of recurrences occur within the first 3 years
Sargent D J et al. JCO 2007254569-4574
Risk of recurrence in each 6-month interval at
the start of each interval, by time and stage.
5
DÉFINITION

• Cancer du côlon et du haut rectum (pôle inférieur
  de la tumeur sus-péritonéale)
• risque de rechute locale faible
• pas dindication à faire une radiothérapie
• Cancer du rectum (pôle inférieur de la tumeur
  sous-péritonéale)
• risque de rechute locale
• radiothérapie

6
DFS à 3 an (stade III) 5FU was discovered by C
Heidelberger in 1957
Etude Traitement 3-y DFS
Moertel 1 Observation 52
IMPACT 2 Observation 44
Moertel 1 5FU/Lev 64
IMPACT 2 5FU/LV 62
MOSAIC 3 LV5FU2 65
X-Act 4 FUFOL 61
XELOXA 5 FUFOL 66
Pas de traitement
FU LV ou Lev
1 Moertel CG, N Engl J Med 1990 2 IMPACT
investigators, Lancet 1995 3 André T, J Clin
Oncol 2009 4 Twelves C, N Engl J Med 2005 5
Haller D, J Clin Oncol 2011
7
Traitement Adjuvant stade III
DFS
6 mois 12 mois Patients agés
5FU a été découvert par Charles Heidelberger en
1957 Acide Folinique a démontré augmentation des
lactivité du 5FU (D Machover) dans les années
1995
Moertel
Meilleure tolérance
8
Traitement Adjuvant stade III
DFS
5FU bolus LV
5FUlev
Meilleur tolérance
9
Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances
de survie et guérrit evidence sur 20,898
patients avec Cancer du Colon
Stage III CC
Stage II CC
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
5.4
p0.026
plt0.0001
10.3
OS estimate
OS estimate
Chirurgie seul 8-year OS rate (95 CI)
66.8(63.7 to 70.0)
Chirurgie seul 8-year OS rate (95 CI)
42.7(39.9 to 45.7)
chirurgie FU-based chimiotherapie 8-year OS
rate (95 CI) 72.2(69.3 to 75.2)
chirurgie FU-based chimiotherapie 8-year OS
rate (95 CI) 53.0(50.2 to 55.9)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0 1 2 3 4 5 6 7 8
années
années
CCcolon cancer OSoverall survival
Sargent, et al. JCO 2009
10
Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade
III
Moertel CG, N Engl J Med 1990 IMPACT
investigators, Lancet 1995 André T, J Clin
Oncol. 2009 Yothers G, J Clin Oncol 2011 Haller
D, J Clin Oncol 2011
100 exposé à la toxicité
11
DFS (3 ans) vs OS (5 ans) Objectif principal
des Etudes Adjuvantes dans le Cancer du Colon
Meta-analyse détudes randomisées

• DFS à 3 ans est prédictif de la survie globale à
  5 ans
• Ces données valident la DFS comme objectif
  principal des études colon adjuvant

HR 3 ans DFS vs 5 ans OS
Sargent D, et al. Proc Am Clin Oncol 2004 24
(abstr. 3502)
12
Fluoropyrimidines Oxaliplatin Stade III
Evidence Based Medecine
HR for DFS P value DFS Delta () HR for OS P value OS Delta ()
MOSAIC (1) 0.78 CI, 0.65-0.93 At 5 year 0.005 7.5 58.9 vs 66.4 At 5 year 0.80 CI, 0.65-0.97 At 6 year 0.023 4.2 68.7 vs 72.9 At 6 year
NSABP C-07 (2) 0.78 CI, 0.68-0.90 At 5 year 0.0007 6.6 57.8 vs 64.4 At 5 year 0.85 CI, 0.72-1.00 At 5 year 0.052 2.7 73.8 vs 76.5 At 5 year
XELOXA (3) 0.80 CI, 0.69-0.93 At 3 year 0.0045 4.4 66.5 vs 70.9 At 3 year 0.87 CI, 0.72-1.05 At 5 year 0.1486 3.4 ND (57 months FU)
1 André T, J Clin Oncol. 2009 2 Yothers G, J
Clin Oncol 2011 3 Haller D, J Clin Oncol 2011
13
MOSAIC
Objectifs

• Primaire
• Survie sans Maladie (DFS)
• Secondaire
• Toxicité
• Survie Globale (OS)

André et al. NEJM 2004, 350 2343-2351.
14
MOSAIC
Toxicité par Patient
NCI-CTC ? grade 3 () FOLFOX4 LV5FU2
Neutropenia 41.0 (Gr 4, 12.2) 4.7
Neutropenia with fever or infection 1.8 0.2
Diarrhea 10.8 6.7
Stomatitis 2.7 2.2
Vomiting 5.9 1.4
Allergy 3.0 0.2
Alopecia (grade 2) 5.0 5.0
Neuropathy (grade 3) 12.4 0.0
All cause mortality 0.5 0.5
Tolérance à Long terme
Second cancer () 5.3 5.7
André, et al. JCO 2009
15
MOSAIC
DFS Résultats à 5 ans
Stade II Stade III
p0.258
3.8
p0.005
7.5
Data cut-off June 2006
André, et al. JCO 2009
16
MOSAIC
Survie Globale ITT
1.0
p0.046
0.9
0.8
2.5
0.7
0.6
0.5
Probability
0.4
Evenements FOLFOX4
245/1123 (21.8) LV5FU2 283/1123
(25.2) HR 95 CI 0.84 0.711
0.3
0.2
0.1
0
0
6
12
18
24
60
30
36
42
48
54
66
96
72
78
84
90
Overall survival (mois)
André, et al. JCO 2009
Data cut-off January 2007
17
MOSAIC
Survie Globale ITT par stade
p0.996
Stade II Stade III
0.1
p0.029
4.2
FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage
III LV5FU2 stage III
André, et al. JCO 2009
Data cut-off January 2007
18
Combinations in Adjuvant Chemo Evidence based
medecine
DFS (HR) p value
Combinations avec oxaliplatine MOSAIC1 NSABP C-072 XELOXA3 0.78 0.78 0.80 lt0.003 lt0.002 0.0045
Irinotecan combinations CALGB 898034 PETACC-35 ACCORD26 gt 1 0.9 1.11 0.85 0.106 0.42
HR hazard ratioNR not reported
1André T, J Clin Oncol 2009 2Wolmark N, et al.
ASCO 2008 3 Haller D, J Clin Oncol 2011 4Saltz
L, J Clin Oncol 2007 5Van Cutsem E, J Clin
Oncol 2007 6Ychou M, Ann Oncol 2009
19
Est ce que mFOLFOX6 Regimen Peut Remplacer
FOLFOX4 ?
Chemoregimen Trial 3-year DFS () N1 rate () N2 rate ()
FOLFOX4 MOSAIC 1 72 66 34
FOLFOX4 AVANT 2 (control arm) 76 61 39
FOLFOX4 PETACC8 3 (control arm) 78 64 37
XELOX NO1698 4 71 65 35
FOLFOX6m NSABP08 5(control arm) 72 61 39
FOLFOX6m NCCTG 6 (control arm) 75 56 44
1 André T, J Clin Oncol. 2009 2 de Gramont et
al, lancet Oncol 2013 3 Taieb J et al, ESMO
2012 4 Haller D, J Clin Oncol 2011 5 Allegra
CJ, J Clin Oncol 2011 6 Alberts SR et al, JAMA
2012
20
THÉRAPIES CIBLÉES
21
Résultats en situation métastatique et adjuvante
dans cancer du côlon
Agent/Classe Metastatique Response ? Metastatique PFS ? Metastatic OS ? Adjuvant DFS ?
Fluoropyrimidine 15-20 4-6 mois 4-6 mois 15
Oxaliplatine 20-25 2-3 mois 2-3 mois 5
Irinotecan 20-25 2-3 mois 2-3 mois 0
Bevacizumab 0-10 1-4 mois 0-4 mois 0
Cetuximab (KRAS wt) 8 2 mois 0-4 mois 0
22
Combinaisons en adjuvant Les échecs
DFS (HR) p value
5FU/LV irinotecan CALGB 89803 1 PETACC-32 ACCORD23 NR 0.90 1.11 0.80 0.106 0.42
Oxaliplatin and fluoroP Beva NSABP C084 AVANT (FOLFOX beva)5 AVANT (XELOX beva) 5 Oxaliplatin and fluoroP cetuximab (Kras WT) US Intergroup 01476 PETACC 8 0.93 1.17 1.07 1.21 1.092 0.34 0.08 0.44 0.08 0.5583
1Saltz, et al, JCO 2007 2Van Cutsem E et al, JCO
2009 3Ychou M et al, Ann Oncol 2009 4Allegra CJ
et al JCO 20105de Gramont et al, lancet Oncol
2013 6 Alberts SR et al, JAMA 2012 7Taieb J et
al, ESMO 2012
HR hazard ratio
23
DFS in AVANT Cumulative Hazard Ratio (ITT Stage
III)
FOLFOX4 Bev XELOX Bev
Hazard ratio
1.4
1.2
1.15
1.13
1.13
1.12
1.11
1.08
1.02
1.00
1.0
0.8
0.63
0.61
0.6
0.4
0.2
0.0
2
3
1
1.5
2.5
Time from randomization (years)
André Th et al, ASCO 2011
24
Les cellules métastatatiques indédectables
1
Evaluation radiologique
3
3
Résection Chirurgical de la tumeur
Traitement Adjuvant
2
Ciblé la maladie indétectable
Une Cellule
Petit agrégat De cellules
Micro-métastases Non vascularisés
(Micro) métastases vascularisés
Cellule Quiescente Cellule tumorale Circulatante
Quelques cellules
Sup à 1-2mm3
2mm3 lt sensitivité and specificité Limites des
techniques dimagerie
106 cells
Sensitivité des agents anti-angiogenic
25
Pourquoi Bevacizumab actif à la phase
métastatatique et non efficace en situation
adjuvantedans le cancer du côlon?

• L induction de la tumour cell dormancy est
  elle possible?
• Il est propable que bevacizumab en inhibant l
  angiogéneses tumorale induit la tumour cell
  dormancy1 plus que la mort cellulaire
• Une conséquence de la tumour cell dormancy1
  peut être la resistance à la chimiothérapie des
  modèles expérimentaux ont montré que la dormancy
  pouvait protéger les cellules tumorales de la
  chimiotherapie3

1. Goss PE. Nat Rev Cancer 2010 2. Almog N.
Cancer Lett 2010 3. Naumov GN. Clin Exp
Metastasis 2009
26
Est ce que EGFR est une cible appropriée quand
les cellules subissent transition
epithélio-mésenchymateuse EMT?
Cibles pour des médicaments
EMT
Epithelial
27
The IDEA (International Duration Evaluation of
Adjuvant Chemotherapy) Colon Cancer
Prospective A Grottey and D Sargent

• Meta-Analysis détudes prospectives
• Comparant 12 vs 6 cycles de mFOLFOX 6
• - létude Italienne TOSCA trial (A Sobrero)
• - létude SCOT (J Cassidy)
• - létude GERCOR-PRODIGE (T André, J Taieb)
• - une US Intergroupe CALGB/SWOG trial (R
  Schilsky, C Blanke)
• - une participation du Japon (T Yoshino, K
  Yamazaki)
• - Etude de non-inferiorité comparant 3 à 6 mois
• 10,500 patients ( puissance de 90)/ 9000
  patients inclus à ce jour
• - Avec un suivi de 3.5 ans et un suivi de 3 an
  minimum

28
CONCLUSIONS stade III
29
TT Adjuvant du cancer du colon Challenge pour le
FUTUR

• Facteurs prono et
• prédictifs pour mieux
• sélectionner
• Selectionner thérapies
• de façon plus rationnelles
• Marquers Moleculaires
• (Micoy Arrays)

• TOXICITE
• Diminuer la Neurotoxicité
• Calcuim and magnesuim
• Racourcir la durée du tt
• 3 Mois ?)

FOLFOX4 FOLFOX6m XELOX Immunothérapie ? Chimio
néo-àadj ? Bevacizumab Cetuximab
EFFICACITE
SELECTION
30
Conclusion traitement adjuvant Cancer Colon
Stade III en 2012 Quel Standard ?

• Standard pour patients de moins de 70 ans
• - 12 cycles de mFOLFOX61 avec oxaliplatin stop
  en cas de neuropathie de grade 2 3 (en
  continuant avec sLV5FU2)
• - ou 8 cycles de XELOX2 (oxaliplatin 130 mg/m2
  J1and capecitabine bid
• 1000 mg/m² x 2 J1-14/21)
• Standard pour les patients 70 ans
• - 5FU/LV (12 cycles de LV5FU2 simplified) ou 8
  cycles de capecitabine (capecitabine 1000 à 1250
  mg/m² x 2 14/jours)
• Option pour les patients 70 ans
• - mFOLFOX6 ou XELOX ?

1 André T, N Engl J Med 2004 2 Allegra CA, J
Clin Oncol 2010 3 Haller D, J Clin Oncol 2011 4
Twelves,C et al. N. Engl. J. 2005 
31
Colon Cancer Stage II
Sargent, et al. JCO 2009 Gray R et al, Lancet
20073702020-9
32
Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les chances
de survie et guérrit evidence sur 20,898
patients avec Cancer du Colon
Stage II CC
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
5.4
p0.026
OS estimate
Chirurgie seul 8-year OS rate (95 CI)
66.8(63.7 to 70.0)
chirurgie FU-based chimiotherapie 8-year OS
rate (95 CI) 72.2(69.3 to 75.2)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
années
CCcolon cancer OSoverall survival
Sargent, et al. JCO 2009
33


QUASAR Study
5-FU AF (Mayo or Roswell Park 6
mois) lévamisole (n 1 622)
Observation (n 1 617)
R

OS stade II (Dukes B)
Caractéristiques des patients
100
80
60
40
p 0,04
20
0
6
10
0
2
4
8
Years
Chimiotherapy Observation OS at 5 ans 80,3
77,4 Risk Relatif 0,83 (IC95 0,71-0,97)
Gray R et al, Lancet 20073702020-9
34
MSI pour stade II

• Facteur pronostic indépendant
• Facteur prédictif de non efficacité dune
  chimiothérapie à base de fluoropyrimidines
• Indispensable pour déterminer lindication dune
  chimiothérapie par fluoropyrimidines quelques
  soit les autres facteurs pronostics pour les
  stades II
• Techniques de détermination (pas de standard)
• - immuno-histochimie
• - PCR

35
Comment améliorer la sélection des
patients?Facteurs influençant le pronostic des
stades II
Invasion Tumorale (T4)
Perforation Occlusion ?
T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou T3-T4N0
MSI pronostic des stades I
No. de GG examinés lt 10-12
T3-T4 N0 MSS avec facteur(s) de mauvais pronostic
pronostic des stades III
MSS MSI
Signature génomique Score ?
Invasion Lymphatique ? Veineuse Perineural ?
Tumeur peu Différenciée ?
36
RESULTATS de QUASAR selon facteurs pronostics
Score de Recurrence, Stade T, et statut MSI sont
des facteurs prédictifs Independent de Recurrence
pour les Cancers du Colon de stade II
Multivariate Analysis
D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000
37
Conclusion sur Traitement Adjuvant Stade II en
2013 Quel Standard ?

• Il faut le statut MSI en immunohistochimie ou en
  biologie moléculaire pour prendre une décision
• T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou si
  tumeur est MSI pas dindication à un traitement
  adjuvant
• T4 N0 ou T3 N0 avec facteur(s) de mauvais
  pronostic MSS indication à un traitement
  adjuvant (fluoropyrimidines orales ou FOLFOX4)
• Le rapport bénéfice risque pour les stades II est
  essentiel

T4 ou perforation ou nombre de GG examinés
lt10 Discutable embols lymphatiques ou
engainements peri-nerveux, obstruction, tumeur
peu différencié
38
CANCER DU RECTUMCHIMIOTHERAPIEADJUVANTE
Pascal PIEDBOIS
39
CT adjuvante et K du rectum (1)

• Pas de preuve irréfutable de lintérêt dune
  chimiothérapie adjuvante,
• - plus par labsence ou le petit nombre détudes
  évaluant correctement cette question
• - que par lexistence de résultats négatifs
• - car grande majorité des essais objectif
  fondé sur le rôle de la radiothérapie ou de
  lAR-CT

40
CT adjuvante et K du rectum (2)

• Les  essais historiques  publiés avant 1990,
  les méta-analyses et létude QUASAR suggèrent
  quune chimiothérapie adjuvante par
  fluoropyrimidines (intraveineuse ou orale), en
  labsence de traitement préopératoire, permet de
  diminuer le risque de récidive métastatique après
  chirurgie à visée curative dun cancer du rectum
  de stade II ou III.
• Ce bénéfice semble similaire à ce qui est observé
  dans le cancer du côlon.

41
Conclusions CT adj et K du rectum

• Thésaurus national discuter une CT adjuvante
  par fluoropyrimidines en cas de stade III à
  lanalyse anatomopath (pièce opératoire) et
  recommande une surveillance pour les stades II
• Malgré labsence dessai ayant évalué une CT
  adjuvante combinant fluoropyrimidines et
  oxaliplatine et par analogie au cancer du côlon,
  les protocoles FOLFOX4, FOLFOX6 modifié ou XELOX
  sont des options (avis dexperts) pour les stades
  III.

42
Nos Recommandations
Evaluation du stade pré-opératoire Toucher
rectal, IRM, TDM, /- Echoendoscopie
T1-4 N T3T4N0 et MRC lt 1 mm
T1-2N0
T3N0 et MRC gt 1 mm
Option RT 25 Gy ou RCT (5FU ou capécitabine) ou
chirurgie directe
RCT (5FU ou capécitabine)
Chirurgie avec ECM résection R0
Avis dexpert
pT3N0 ypT3-4N0
pT1-2N1
pT1-2N0 ypT0-2N0
pT3-4N1 pTx-N2 ypTx-N1/N2
Surveillance
Oxaliplatine 5FU ou capécitabine
5FU ou capécitabine
Surveillance MSI, T3 sans facteur de risque et
5FU ou capécitabine /-oxaliplatine T4,
engainement péri-nerveux, emboles vasculaires ou
lymphatiques, N très probable sur bilan initial,
tumeur peu différenciée
Bachet JB et al , Bull Cancer. 2009
MRC marge de résection circonférentielle RT
radiothérapie ECM exérèse complète du
mésorectum RCT radio-chimiothérapie avec
5FU ou capécitabine
43
Merci de votre attention