Glivec

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Glivec
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• MECCANISMO DAZIONE DEL GLIVEC
• Imatinib è un inibitore competitivo di alcune
  proteine ad attività tirosinochinasica, quali
  Abl, il recettore per il fattore di crescita di
  derivazione piastrinica ß (PDGF-R ß) e i
  prodotti del protoncogene c-KIT.
• Agisce unendosi al sito di legame dellATP con
  conseguente blocco della fosforilazione dei
  substrati,  creando un arresto della cascata di
  segnale e aumentando il  numero di cellule che
  entrano in apoptosi.
  

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Meccanismo semplificato dellazione del glivec
(STI57I) nella leucemia mieloide cronica
Linibizione è di tipo allosterico con formazione
di legami idrogeno tra il Glivec ed il sito
attivo della bcr-abl PTK
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Strutture molecolari
Imatinib
Imatinib deuterato (Standard Interno)
CGP74588 (metabolita principale)
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Trasformazione nel metabolita principale
CGP74588
Imatinib
Demetilazione condotta principalmente
dallenzima epatico CYP3A4
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Curva di calibrazione
Conc. Glivec (ng/mL)
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Esempio di cromatogramma
CGP74588
Imatinib
Imatinib Deuterato
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Reclutamento pazienti
Raccolta dati
Nuovi pazienti
Responder
Evento avverso
Prelievo Basale
Prelievo
Prelievo
28 giorni
3 mesi
Cambio dosaggio
Sospensione trattamento
6 mesi
Prelievo ad ogni visita
Uscita studio
12 mesi
Prelievo semestrale
Protocollo INT
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Campione Conc. Glivec (ng/mL) (CGP74588)
INT001 1200,3 10,6
INT002 1789,2 10,3
INT003 1101,6 10,3
INT004 753,8 11,6
INT005 1482,1 8,3
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(No Transcript)
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Farmacogenetica
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Ruolo Genetico nella Risposta Individuale al
Farmaco Integrating pharmacogenetics and
therapeutic drug monitoring optimal dosing of
imatinib as a case-example Li-Wan-Po A, et
al. European Journal of Clinical Pharmacology,
2010 Clinical relevance of a pharmacogenetic
approach using multiple candidate genes to
predict response and resistance to imatinib
therapy in chronic myeloid leukemia Kim DH, et
al. Clinical Cancer Research, 2009 Population
Pharmacokinetics and Pharmacogenetics of Imatinib
in Children and Adults Aurélie Petain, et
al. Clinical Cancer Research, 2008
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SNP Polimorfismo a Singolo Nucleotide
Variazione di un singolo nucleotide nella
sequenza di DNA Frequenza nella popolazione gt1
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SNPs localizzati nei GENI che codificano per
proteine coinvolte nel trasporto/metabolismo del
farmaco Modulano i livelli plasmatici del
farmaco
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GENI COINVOLTI NEL TRASPORTO DEL
FARMACO ABCB1 ATP-binding cassette, sub-family B
(MDR/TAP), member 1 SNP rs1045642 ABCG2 ATP-bin
ding cassette, sub-family G (WHITE), member 2
SNP rs2231142 SLC22A1 solute carrier family
22 (organic cation transporter), member 1 SNP
rs683369
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GENI DEL METABOLISMO CYP3A4 cytochrome P450,
family 3, subfamily A,polypeptide 4 SNP
rs2740574 CYP3A5 cytochrome P450, family 3,
subfamily A, polypeptide 5 SNP rs776746
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Scopo dello Studio Osservazionale Valutare
Correlazione tra
SNPs Livelli Plasmatici di Imatinib Responsivi
tà al Farmaco
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Dosaggio GLIVEC Laboratorio di Endocrinologia Secr
eto G, Cavalleri A, Galli M, Venturelli E,
Cogliati P
Farmacogenetica s.s. Basi Molecolari del Rischio
Genetico, Modelli Poligenici Falvella FS,
Dragani TA