Promotor Prediction Programms (PPP)

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Promotor Prediction Programms (PPP)
Evolution eukaryontischer Promotorsequenzen

• Christian Ehrlich
• Falko Krause

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Übersicht

• Einführung
• Bilogischer Hintergrund
• Maschinenlernen
• Eponine
• Relevance Vector Machine
• FirstEF
• Quadratische Diskriminanzanalyse
• Vergleich von PPPs

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Der Promotor
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Ort
• vor und nach der Transkriptionsstart- stelle
  (TSS)
• Merkmale
• Transkriptionsfaktor-bindungsstellen (TFBS) z.B.
  TATA-Box
• CpG-Inseln
• TSS
• Initiator Sequenz

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Maschienenlernen
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs
Neuronale Netze (NN)

Hidden Markov Modelle (HMM)
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Maschienenlernen
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs
Sampling Relevance Vector Machine (RVM)

Quadratische Diskriminanz- analyse (QDA)
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Eponine
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• What can we learn from noncoding regions of
  similarity between regions
• T.Down, T.J.P. Hubbard
• 2004 , BMC Bioinformatics

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Maschinenlernen
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Überwachtes Maschinenlernen
• annotierte Daten (Promoter Regionen, TSS,
  proteincodierende Bereiche)
• Modellerstellung aus diesen Daten
• automatische Daten Annotierung
• überwacht unüberwacht

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Trainingset
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs
H Chromosome 6
Human
Maus
M Genome
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Relevance Vector Machine
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Bayessche automatische Relevanz Determination
  (ARD)
• für Modelle mit linearen Parametern (RVM 2000
  M.E.Tipping M)
• wenige Basis-Funktionen können von einem
  Generalisierten Linearem Modell (GLM) gelernt
  werden
• Basis-Funktionen können selbst gewählt werden
  (SVM nur Kernel Funktionen)
• Anzahl der Basis-Funktionen wird reduziert

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Relevance Vector Maschine
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs
Trainingsset
- Trainingsset
PWM
RVM
Trainings Modell
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Sampling
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Sequenzen in der Nähe der TATA-Box sind auch für
  Promotoren spezifisch
• generiere eine neue PWM aus einer vorhanden durch
  Veränderung der Gewichte (Dirichlet verteilt)
• generiere eine neue PWM durch weglassen der
  ersten oder letzten Spalte

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EAS, EWS, cEWS
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Eponine Anchored Sequence (EAS)
• Anker
• Eponine Windowed Sequence (EWS)
• zufallige PWMs
• Convolved Eponine Windowed Sequence(C-EWS)
• PWM Gerüste

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EWS Ergebnisse
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Hits dist. TSS
• ohne CpG

• Receiver Operating Characteristic curve

• Testset
• Seedwort Länge

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First Exon Finder (FirstEF)
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Computational identification of promoters and
  first exon in the human genome
• Ramana V. Davuluri. Ivo Gross Michael Q. Zhang
• Nature genetics, Volume 29, December 2001

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Motivation
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Gen Vorhersage erreicht 90 Sensitivität
• Genscan
• FGENES
• MZEF
• Promoter Vorhersage erreicht 50 Sensitivität
• PromoterInspector
• Eponine
• DragonPF

\\// (o
o) -. .-. .-oOOo(_)oOOo-. .-. .-. .-.
X\ /X\ /X\ /X\ /X /
\X/ \X/ \X/ \X/ ' -'
-' -' -' -' -' -' -' Genscan
DragonPF
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Methoden
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Diskriminanzanalyse
• Idee Klassifizierung eines Objektes anhand
  mind. einer Zufallsvariablen
• Voraussetzung
• Günstig
• Benötigt

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Methoden
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Quadratische Diskriminanzanalyse (QDA)
• Idee Klassifizierung eines Objektes anhand
  mind. einer Zufallsvariablen
• Voraussetzung
• Günstig
• Benötigt

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Algorithmen Design
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs
Suche nach Splice Donor Site (GT)

P(donor site GT) gt 0.4
Suche 1500bp/500bp up-/downstream nach GT
nicht CpG
CpG
Fenster Promotor Region
Fenster Promotor Region
P(promotor Fenster) gt 0.4
P(promotor Fenster) gt 0.4
P(exon alle) gt 0.5
first-Exon gefunden
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Training
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• QDF Training
• Probleme Nicht viele GenBank Einträge
  beinhalten first-Exon
• Annotationen
• Idee Sammele first-Exons und Promotoren durch
  Mapping von vollständige 5 UTRs auf
  Gensequenzen
• 2.139 first-Exons welche durch eine 500bp
• 5 Region (Promotor) und 500bp 3 Region
  (Intron) flankiert sind
• 61 teilweise codierend und 39 nicht cod.

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Training
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• QDF Training Evaluation

(sensitivity)
(specificity)
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Evaluation
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Evaluation procedure

UCSC
GenBank
Genes Promoters (Chrom. 21/22)
Chromosom 21/22 mit repeats ohne repeats
BLAT
aliniere G. P. mit Chromosom Sequenz
121annotierte first-Exons (42 nicht-codierent)
FirstEF 106/12187 vorhergesagt (33/4278
nicht-codierent)
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PPPs
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Promoter prediction analysis on
• the whole human genome
• V.B.Bajic, S.L.Tan, Y.Suzuki, S.Sugano
• Nature biotechnology, Volume 22, Number 11,
  November 2004

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Testset
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• basiert auf experimental Daten (full-length
  oligo-capped cDNA)
• nicht bei allen PPPs möglich
• einige false negatives werden in kauf genommen

Humanes Genom
-2000bp , TSS , 2000bp
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Funktion
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs
CpG Insel
HMM
TATA-Box
Weitere Konzepte
CG Gehalt
ANN
Name
only
stat. regelbasiertes System
CpgProD
X
X
X
Dragon GSF/PF
X
RVM
Eponine
X
QDA
First EF
X
pysikalische Eigenschaften
X
MC Promoter
X
INR Abstand
X
NNPP
X
X
Promoter 2.0
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(No Transcript)
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PPPs im Vergleich Gewinner?
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• PPPs haben oft schlechtere Ergebnisse geliefert
  als angegeben
• Eponine p.p.v.72,73 angegenen 66,97 erreicht
• FirstEF p.p.v 86 angegeben 67,1 erreicht
• nicht CpG-Insel Promotoren werden schlecht
  erkannt
• höchste p.p.v. lt 65 ( 2 Richtige 1 Falsche )
• RepeatMasker verbessert oft das Ergebniss
• Traue keiner Statistik die du nicht selbst
  gemacht hast

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PPPs in Kombiation
Einführung Eponine
FirstEF Vergleich von PPPs

• Kombination von PPPs verbessert Ergebnisse
• Vorgehen
• Scannen mit Fensterbreite von 2000bp
• Wahlverfahren
• Regel 1 Fester k bekommt Vorhersagen von s PPPs
• Regel 2 Fester k bekommt Vorhersagen von s PPPs
  von einer festgelegten Untergruppe

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Zusammenfassung

• Lerverfahren ?
• Relevance Vector Machine
• Quadratische Diskriminierungs Analyse
• Wie bekomme ich Promotor-Regionen ?
• Evaluierung von PPPs ?
• Verfahren
• Vergleichbarkeit
• Probleme der Promotor Vorhersage ?

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ENDE

• Noch Fragen?

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Literatur

• What can we learn from noncoding regions of
  similarity between regions, T.Down, T.J.P.
  Hubbard, http//www.biomedcentral.com/1471-2105/5/
  131
• Relevance Vector Machines for classifying points
  and regions in biological sequences, T.Down,
  T.J.P. Hubbard
• A Machine Learning Strategy to Identity Exonic
  Splice Enhancers in Human Protein-coding
  Sequence, T.Down, B.Leong, T.J.P. Hubbard
• Chapter 4. Learning from comparative genomics,
  http//library.sanger.ac.uk/uhtbin/cgisirsi/0/0/52
  0/a12334d?user_idHYP-REST
• The Relevance Vector Machine, M.Tipping
• Crouching Introns,Hidden Exons, B.Leong
• Promoter prediction analysis on the whole human
  genome, V.B.Bajic, S.L.Tan, Y.Suzuki, S.Sugano
• Computational identification of promoters and
  first exon in the human genome, R.V.Davuluri,
  I.Gross, M.Q.Zhang