Monitorowanie niepozadanych dzialan lek

1
Monitorowanie niepozadanych dzialan leków
Niepozadane nastepstwa interakcji leków w
praktyce lekarskiej

• Anna Wiela-Hojenska
• Katedra i Zaklad Farmakologii Klinicznej
• Akademii Medycznej we Wroclawiu

2
Niepozadane dzialanie leku (ndl)Adverse Drug
Reaction (ADR)(definicja przyjeta przez WHO w
1972 r.)Ustawa z dnia 6 wrzesnia 2001 r. Prawo
farmaceutyczne(zm. 2007, 2011)

• kazde szkodliwe i niezamierzone dzialanie leku,
  które wystepuje podczas stosowania dawek
  zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych,
  diagnostycznych, terapeutycznych lub dla
  modyfikacji funkcji fizjologicznych
• nie mozna wykluczyc zwiazku przyczynowego miedzy
  zastosowanym lekiem a powiklaniem

3
Zdarzenie niepozadaneadverse event

• kazda niepozadana reakcja, wystepujaca u pacjenta
  w czasie lub po leczeniu, niezaleznie czy jest
  uznana za zwiazana z danym produktem leczniczym,
  czy nie
• przyczyna nie musi byc (chociaz moze) zastosowany
  lek

4
Niepozadane dzialanie leku (ndl)Adverse Drug
Reaction (ADR)Dyrektywa 2010/84/UE,
Rozporzadzenie 1235/2010Official Journals,
31.12.2010

• szkodliwe i niezamierzone reakcje,
• które wynikaja z blednego stosowania,
• stosowania we wskazaniach,
• które nie zostaly potwierdzone (off-label use),
  reakcje bedace konsekwencja stosowania
  niezgodnego z przeznaczeniem,
• naduzywania leku,
• jego przedawkowania

5
Ciezkie niepozadane dzialanie lekuserious
adverse drug reaction

• ? zgon pacjenta
• ? zagrozenie zycia (krwotok sródmózgowy, wstrzas
  anafilaktyczny)
• ? koniecznosc leczenia szpitalnego lub jego
  przedluzenie (gt24 h)
• ? trwaly lub znaczny uszczerbek na zdrowiu
  (uposledzenie zdolnosci do wykonywania
  prawidlowych czynnosci zyciowych FDA)
• ? choroba, wada wrodzona, uszkodzenie plodu
• ? inne, które lekarz wedlug swojego stanu wiedzy
  uzna za ciezkie (Current Challenges in
  Pharmacovigilance Pragmatic Approach Report
  of CIOMS Working Group V, Geneva 2001)

6
Czy reakcjaciezka powazna?NIE!
7
Powazne niepozadane dzialanie lekusevere adverse
drug reaction

• ? okresla stopien nasilenia reakcji
• ? reakcja lagodna, o srednim stopniu nasilenia, o
  duzym nasileniu
• ? nasilenie reakcji moze decydowac o tym czy jest
  ona ciezka

8
Niespodziewane niepozadane dzialanie leku
unexpected adverse reaction

• kazde dzialanie niepozadane, którego charakter
  lub stopien nasilenia nie jest zgodny z
  informacjami zawartymi w
• - Charakterystyce Produktu Leczniczego
• (Summary of Product Characteristics, SPC)
• - zatwierdzonych drukach informacyjnych
• dla produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu
• - Broszurze Badacza
• dla produktów leczniczych nie dopuszczonych do
  obrotu

9
Niepozadane dzialania leków typu A (drug
actions)

• reakcje zalezne od wlasciwosci farmakologicznych
  leku, podanej dawki, obserwowane w czasie
  prowadzenia badan klinicznych, mozliwe do
  przewidzenia
• - hipotonia po zastosowaniu duzej dawki
  inhibitora konwertazy angiotensyny
• - hipoglikemia podczas terapii lekami
  przeciwcukrzycowymi
• - ototoksycznosc antybiotyków aminoglikozydowych
• (zwlaszcza streptomycyny, kanamycyny,
  neomycyny, amikacyny, gentamycyny, tobramycyny)
• - uszkodzenie watroby zwiazane z terapia
  paracetamolem

10
Niepozadana interakcja leków

• terapeutycznie niepozadane dzialanie,
• które moze wystapic podczas równoczesnego
  zastosowania u chorego dwu lub wiecej leków,
  polegajace na oslabieniu lub nasileniu dzialania,
  na pojawieniu sie objawów toksycznych, lub
  jakosciowo odmiennego
• od spodziewanego dzialania farmakologicznego.

11
Interakcje doustnych srodków antykoncepcyjnych
(A) z równoczesnie stosowanymi lekami (B)
Leki (B) stosowane równoczesnie z doustnymi srodkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i nastepstwo interakcji
Amoksycylina, ampicylina, cefalosporyny, erytromycyna, penicylina G, karbenicylina, klarytromycyna, kloksacylina, kotrymoksazol, duze dawki witaminy C, sole zelaza, sukralfat, tetracykliny (B) zmniejszaja wchlanianie i krazenie watrobowo-jelitowe (A) zmniejszenie skutecznosci (A)
12
Interakcje doustnych srodków antykoncepcyjnych
(A) z równoczesnie stosowanymi lekami (B)
Leki (B) stosowane równoczesnie z doustnymi srodkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i nastepstwo interakcji
Efawirenez, felbamat, fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, newirapina, okskarbazepina, prednizon, preparaty dziurawca, topiramat, ryfampicyna (B) pobudzaja metabolizm (A) oslabienie dzialania, zmniejszenie skutecznosci
13
Interakcje doustnych srodków antykoncepcyjnych
(A) z równoczesnie stosowanymi lekami (B)
Leki (B) stosowane równoczesnie z doustnymi srodkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i nastepstwo interakcji
Trójpierscieniowe leki przeciwdepresyjne (A) zwiekszaja wchlanianie i hamuja metabolizm (B) nasilenie dzialania (B), zwiekszenie toksycznosci
Cyklosporyna, teofilina (A) hamuja metabolizm (B) nasilenie dzialania (B), zwiekszenie toksycznosci
14
Interakcje doustnych srodków antykoncepcyjnych
(A) z równoczesnie stosowanymi lekami (B)
Leki (B) stosowane równoczesnie z doustnymi srodkami antykoncepcyjnymi (A) Rodzaj i nastepstwo interakcji
Pochodne kumaryny, leki przeciwcukrzycowe (A) dzialaja antagonistycznie z (B) oslabienie dzialania (B)
15
Leki nasilajace gastrotoksycznosc NLPZ

• ? równoczesne stosowanie 2 lub wiekszej liczby
  NLPZ blad, brak synergizmu terapeutycznego,
  synergizm dzialan niepozadanych
• ? glikokortykosteroidy
• ? bifosfoniany stosowane doustnie
• ? doustne leki przeciwzakrzepowe wzrost ryzyka
  krwawien z górnego odcinka przewodu pokarmowego
• ? inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
• ? spironolakton

16
Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami
przeciwzapalnymi

• nie laczyc NLPZ !
• znaczaco zwieksza sie ryzyko uszkodzenia górnego
  odcinka przewodu pokarmowego, watroby, nerek

17
Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami
przeciwzapalnymi

• dobór leku dostosowac do potrzeb chorego,
  uwzgledniajac dobowy rytm dolegliwosci
• ? chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów,
• zesztywniajace zapalenie stawów cierpia
• najbardziej w nocy i nad ranem
• ? chorzy na chorobe zwyrodnieniowa stawów
• cierpia najbardziej w godzinach
  popoludniowych
• i wieczornych

18
Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami
przeciwzapalnymi

• ? wybierac leki o krótkim biologicznym okresie
  póltrwania, gdyz utrzymuja one dluzej
• wieksze stezenia w jamie stawowej niz w
  surowicy, dawkowanie ich moze byc rzadsze,
  terapia bezpieczniejsza
• ? pamietac, ze zwiekszenie dawki NLPZ nie
  powoduje nasilenia dzialania przeciwbólowego
  (efekt pulapowy)

19
Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami
przeciwzapalnymi

• ? pamietac o mozliwosci powiklan dotyczacych
  zwlaszcza przewodu pokarmowego, nerek, u osób
  starszych NLPZ nasilaja objawy niewydolnosci
  krazenia
• ? zaleca sie na 1-2 tyg. przed planowanym
  zabiegiem chirurgicznym zaprzestac stosowania
  kwasu salicylowego, pozostale NLPZ na okres 5
  razy dluzszy od ich t0,5
• ? wartosc klirensu kreatyninylt30 ml/min stanowi
  przeciwwskazanie do stosowania NLPZ
• ? pamietac o duzym ryzyku wystapienia
  niepozadanych interakcji podczas równoczesnego
  stosowania NLPZ z innymi lekami

20
Grupy zwiekszonego ryzyka wystapienia
niepozadanych interakcji NLPZ

• ? osoby starsze
• ? osoby cierpiace z powodu niewydolnosci watroby
  i nerek
• ? osoby z zaburzeniami metabolicznymi
  (niedoczynnosc tarczycy)
• ? ciezko chorzy (niewydolnosc krazenia, zapalenie
  pluc)
• ? chorzy z zaostrzeniem chorób, takich jak
  zaburzenia rytmu serca, padaczka, cukrzyca, astma
  
• ? pacjenci cierpiacy z powodu przewleklych
  schorzen, wymagajacy dlugotrwalej farmakoterapii
  
• ? osoby o genetycznie uwarunkowanej zmniejszonej
  aktywnosci izoenzymu CYP2C9, odpowiedzialnego za
  metabolizm diklofenaku, ibuprofenu, naproksenu,
  piroksykamu, celekoksybu

21
Czynniki zwiekszajace ryzyko wystapienia
komorowych zaburzen rytmu serca

• ? stosowanie dwóch lub wiecej leków wydluzajacych
  odstep QT
• ? stosowanie duzych dawek tych leków
• ? laczenie z inhibitorami ich metabolizmu
• ? plec zenska
• ? predyspozycje genetyczne
• ? ciezkie choroby serca
• ? hipokaliemia
• ? hipomagnezemia

22
Niebezpieczna interakcja Farmakologia tajemnice,
Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellonskiego, Kraków,
2009 Interakcje leków. Zalecenia
farmakologiczne. MedPharm Polska, Wroclaw, 2009
Lek Inny lacznie stosowany lek Nastepstwo
Tramadol hamuje wychwyt serotoniny w ukladzie antynocyceptywnym zstepujacym metabolizowany przez CYP2D6 Fluoksetyna inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny inhibitor CYP2D6 Ryzyko wystapienia zespolu serotoninowego
23
Interakcje furosemidu z innymi lekami
Antybiotyki aminoglikozydowe, cefalosporyny III generacji, NLPZ, cisplatyna Nasilenie oto- i nefrotoksycznosci leków wymienionych obok
Inne diuretyki (z wyjatkiem oszczedzajacych potas), glikokortykosteroidy Zwiekszenie ryzyka wystapienia hipokaliemii
Inhibitory konwertazy angiotenzyny Gwaltowne obnizenie cisnienie tetniczego krwi efekt pierwszej dawki, zwlaszcza u chorych na niewydolnosc krazenia
Metformina Zwiekszenie ryzyka wystapienia kwasicy metabolicznej
Fenytoina Oslabienie dzialania moczopednego furosemidu
24
Uwaga, niebezpieczna fitoterapia!

• preparaty milorzebu japonskiego (Ginkgo biloba)
• preparaty kwasu acetylosalicylowego,
  klopidogrel, tiklopidyna
• powiklania krwotoczne
• preparaty dziurawca (Hypericum perforatum)
• werapamil, cyklosporyna, takrolimus,
  erytromycyna, atorwastatyna, lowastatyna,
  simwastatyna, irinotekan, imatynib
• mniejsza skutecznosc terapii
• indukcja CYP3A4 przez hiperforyne,
  P-glikoproteiny przez hiperycyne
• preparaty dziurawca
• tramadol
• zespól serotoninowy
• (objawy zaburzenia swiadomosci, poty, dreszcze,
  ból brzucha, goraczka, biegunka)
• hyperycyna i hyperforyna hamuja wychwyt zwrotny
  serotoniny, dopaminy, noradrenaliny

25
Wplyw leków na wyniki badan laboratoryjnych

• oddzialywania farmakologiczno-toksykologiczne
• ? hiperkalcemia kwas etakrynowy
• ? zmniejszenie stezenia globuliny wiazacej
  tyroksyne kortykosteroidy
• oddzialywania fizykochemiczne
• ? interakcja leku z materialem biologicznym,
  odczynnikiem
• ? zanizone wyniki enzymatycznych oznaczen
  stezenia glukozy w moczu - kwas acetylosalicylowy
• Przeglad Lekarski, 2005, 62, 2
• ? falszywie dodatnie badania immunochemiczne na
  obecnosc
• wirusów HPV lub HIV wykonywane na drugi dzien po
  spozyciu alkoholu
• www.rynekzdrowia.pl , 2.09.2010

26
Niepozadane dzialania leków typu B (bizarre,
patient reactions)

• reakcje niezalezne od zastosowanej dawki leku,
  zagrazajace zyciu chorego (reakcje alergiczne i
  pseudoalergiczne)
• - reakcja anafilaktyczna pseudoalergiczny
  zespól czerwonego czlowieka zwiazany
• z terapia wankomycyna

27
Niepozadane dzialania leków typu C (not true
drug reactions, chronic use)

• reakcje obserwowane z wieksza czestoscia u osób
  poddanych terapii danym lekiem, ale dla
  konkretnego pacjenta trudno wykazac czy
  zastosowany lek byl przyczyna ich wystapienia
• - choroba zakrzepowa u kobiet stosujacych
  doustne srodki antykoncepcyjne
• (chronic use) - reakcje zalezne od przewleklego
  stosowania leku
• osteoporoza zwiazana z dlugotrwalym stosowaniem
  glikokortykosteroidów
• lipodystrofia podskórnej tkanki tluszczowej po
  insulinie
• - uzaleznienie od opioidowych leków
  przeciwbólowych
• - tolerancja na stosowanie leków
  przeczyszczajacych, prowadzaca do ich naduzywania

28
Niepozadane dzialania leków

• typ D (retarded actions, delayed) - reakcje
  ujawniajace sie po dlugim czasie od zastosowania
  leku, tzw. reakcje opóznione
• - kardiotoksycznosc antybiotyków
  antracyklinowych
• - pózne dyskinezy po neuroleptykach
• typ E (end of use) reakcje wywolane
  odstawieniem leku
• - nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca
  
• po naglym przerwaniu terapii
  beta-adrenolitykiem
• typ F (failure of therapy) - brak skutecznosci
  terapii (glównie z powodu opornosci)

29
Brak wlasciwej relacji lekarz pacjentzaburzona
podatnosc chorych na zalecenia

• czynniki zwiekszajace ryzyko
• ? duza liczba wspólistniejacych chorób
• ? duza liczba stosowanych leków
• ? stosowanie leków o skomplikowanych schematach
  dawkowania
• ? dlugotrwala terapia
• ? zaburzenia funkcji poznawczych prowadzace do
  bledu

30
Przyczyny wystapienia niepozadanych dzialan leków

• stosowanie leków poza
• wskazaniami rejestracyjnymi (off-label)
• wymienionymi w
• Charakterystyce Produktu Leczniczego

31
Stosowanie leków off label

• inna
• ? jednostka chorobowa
• ? dawka
• ? droga podania (np. doustnie postac przeznaczona
  do iniekcji)
• ? forma leku (np. z tabletki sporzadzenie
  zawiesiny celem podania noworodkowi)
• ? populacja (np. podanie dziecku leku
  przeznaczonego do stosowania u doroslych)

32
Przyczyny zwiekszonego ryzyka stosowania leków
poza wskazaniami

• ? nieznane bezpieczenstwo stosowania
• ? mozliwosc wystapienia niepozadanej interakcji
  lek-choroba
• ? ryzyko wynikajace ze zmienionej farmakokinetyki
  leku w róznych populacjach wiekowych
• ? nieznane czynniki zwiekszajace
  niebezpieczenstwo wystapienia powiklan polekowych
• ? niemozliwe wyznaczenie stosunku korzysc/ryzyko

33
Kiedy mozna stosowac leki poza zarejestrowanymi
wskazaniami?

• ? istnieje dowód naukowy dotyczacy skutecznosci i
  bezpieczenstwa stosowania leku wyprzedzajacy jego
  rejestracje
• ? lek znajduje sie w zaleceniach towarzystw
  naukowych
• ? w przypadku ciezkiej choroby zagrazajacej zyciu
• ? w sytuacji gdy nie jest dostepne leczenie
  alternatywne lub jest ono nieskuteczne

34
Kiedy mozna stosowac leki poza zarejestrowanymi
wskazaniami?

• ? po uzyskaniu pisemnej, swiadomej zgody pacjenta
  na rozpoczecie leczenia
• ? poinformowaniu pacjenta o ewentualnych
  negatywnych konsekwencjach i potencjalnych
  korzysciach
• ? prowadzeniu monitorowania stanu zdrowia pacjenta

35
Metody zapobiegania i zmniejszania czestosci
wystepowania niepozadanych dzialan leków

• ? Indywidualizacja farmakoterapii
• unikanie niepotrzebnej polifarmakoterapii
• i zbytecznego przedluzania terapii
• wnikliwa obserwacja chorego w trakcie leczenia
• zbieranie dokladnego wywiadu
• uwzglednianie czynników ryzyka wystepowania
  niepozadanych dzialan leków
• przestrzeganie przeciwwskazan i ograniczen
  stosowania leków
• - unikanie stosowania leków o podobnych
  niepozadanych dzialaniach
• stosowanie farmakoterapii szytej na miare

36
Metody zapobiegania i zmniejszania czestosci
wystepowania niepozadanych dzialan leków

• ? Indywidualizacja farmakoterapii
• kontrola stanu klinicznego chorych
• badanie wydolnosci narzadów odpowiedzialnych za
  eliminacje leków
• z organizmu
• monitorowanie stezen leków w plynach
  biologicznych

37
Metody zapobiegania i zmniejszania czestosci
wystepowania niepozadanych dzialan leków

• ? Ocena profilu bezpieczenstwa leku
• okreslanie zwiazku przyczynowo-skutkowego
  pomiedzy stosowanym lekiem
• a obserwowana reakcja
• obliczanie wspólczynnika korzysci do ryzyka
  zwiazanego ze stosowaniem danej substancji
  leczniczej

38
Nadzór nad bezpieczenstwem farmakoterapiiPharmaco
vigilance

• ? aktywne monitorowanie i raportowanie ndl
• ? wykrywanie oraz identyfikacja ndl, w tym
  niepozadanych interakcji, wykrywanie wzrostu
  czestosci ich wystepowania
• ? okreslanie czynników ryzyka i mechanizmów
  wystapienia ndl
• ? ocena zagrozen i korzysci wynikajacych ze
  stosowania leku
• ? wdrazanie dzialan prewencyjnych, przekazywanie
  nowych informacji pracownikom sluzby zdrowia i
  pacjentom

39
Dlaczego potrzebny jest nadzór nad
bezpieczenstwem farmakoterapii?

• Nie moznosc zapewnienia bezpieczenstwa
  stosowania nowych leków u ludzi na podstawie
  braku obserwacji ndl u zwierzat doswiadczalnych
• Mala grupa osób uczestniczaca w badaniach
  klinicznych (srednio 1500 osób)
• Szczególne warunki prowadzenia badan
  klinicznych, odbiegajace od codziennej praktyki
  lekarskiej
• Zbyt krótki czas trwania badan dla obserwacji
  odleglych skutków wplywu substancji leczniczej
  na organizm

40
Co powinien zawierac raport o niepozadanym
dzialaniu leku?

• ? dane o produkcie leczniczym, który podejrzewa
  sie o wywolanie ndl (wazna jest informacja o
  drodze podania)
• ? dane o reakcji niepozadanej (diagnoza, ocena
  reakcji i jej wynik)
• ? dane pacjenta (wiek, plec, masa ciala, inicjaly
  imienia i nazwiska)
• ? dane osoby zglaszajacej (imie, nazwisko, pelny
  adres, numer telefonu)

41
Osoby uprawnione do zglaszania ndl

• lekarze medycyny
• lekarze stomatologii
• lekarze weterynarii
• mgr farmacji
• pielegniarki i polozne

42
Droga informacji o niepozadanym dzialaniu leku

• wypelnienie formularza i przeslanie do Wydzialu
  Monitorowania Niepozadanych Dzialan Produktów
  Leczniczych

03-736 Warszawaul. Zabkowska 41
www.urpl.gov.pl
43
Osrodki regionalne monitorujace niepozadane
dzialania leków w Polsce

• ? Regionalny Osrodek Monitorowania Niepozadanych
  Dzialan Leków przy Zakladzie Farmakologii
  Klinicznej Instytutu Kardiologii UM im. K.
  Marcinkowskiego w Poznaniu
• ? Regionalny Osrodek Monitorowania Niepozadanych
  Dzialan Leków przy Katedrze Farmakologii PAM w
  Szczecinie
• ? Uniwersytecki Osrodek Monitorowania i Badania
  Niepozadanych Dzialan Leków, Zaklad Farmakologii
  Klinicznej Katedry i Zakladu Farmakologii
  Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellonskiego w
  Krakowie
• ? Regionalny Osrodek Monitorowania Niepozadanych
  Dzialan Leków przy Katedrze i Zakladzie
  Farmakologii Klinicznej AM im. Piastów Slaskich
  we Wroclawiu

44
Droga informacji o niepozadanym dzialaniu leku

• ? ocena raportu pod wzgledem formalnym, nadanie
  numeru
• ? ocena zwiazku przyczynowo-skutkowego
• ? przeslanie raportu przez WMNDPL do centralnej
  bazy danych Swiatowej Organizacji Zdrowia w
  Uppsali i do Europejskiej Agencji Leków (European
  Medicines Agency) w Londynie

45
Droga informacji o niepozadanym dzialaniu leku

• ? uaktualnienie informacji o leku ograniczenie
  wskazan, dodanie informacji o nowych ndl, zmiana
  dawkowania, ostrzezenia, przeciwwskazaniach do
  stosowania dla poszczególnych grup pacjentów
• ? skierowanie komunikatu do fachowych pracowników
  ochrony zdrowia

46
Zródla pozyskiwania przez URPL zgloszen o
niepozadanych dzialaniach leków

• ? raporty spontaniczne przesylane przez fachowych
  pracowników sluzby zdrowia
• ? raporty przesylane przez firmy farmaceutyczne
  (zgloszenia spontaniczne uzyskane przez firme
  farmaceutyczna od fachowych pracowników sluzby
  zdrowia, raporty literaturowe opracowane w
  oparciu o opisy pojedynczych przypadków
  niepozadanych dzialan leków przedstawione w
  pismiennictwie fachowym oraz raporty z badan
  obserwacyjnych)
• ? niepozadane odczyny poszczepienne przesylane
  przez stacje sanitarno-epidemiologiczne

47
(No Transcript)
48
Akty prawne

• ? Ustawa Prawo Farmaceutyczne z dnia
• 6 wrzesnia 2001 r. (zmiana 2007 r., 2011 r.)
• ? Ustawa o izbach aptekarskich z dnia
• 19 kwietnia 1991 r.
• ? Rozporzadzenie Ministra Zdrowia z dnia
• 17 lutego 2003 r. w sprawie monitorowania
  bezpieczenstwa produktów leczniczych

49
Akty prawne

• ? Dyrektywa 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i
  Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie
  wspólnotowego Kodeksu odnoszacego sie do
  produktów leczniczych stosowanych u ludzi
• ? Dyrektywa 2004/27/WE Parlamentu Europejskiego i
  Rady z dnia 31 marca 2004 r. zmieniajaca wyzej
  wymieniona dyrektywe

50
Akty prawne

• ? Rozporzadzenie Ministra Nauki i Szkolnictwa
  Wyzszego z dnia 12 lipca 2007 r. w sprawie
  standardów ksztalcenia dla poszczególnych
  kierunków oraz poziomów ksztalcenia, a takze
  trybu tworzenia i warunków, jakie musi spelniac
  uczelnia, by prowadzic studia miedzykierunkowe
  oraz makrokierunki
• ? Rozporzadzenie Ministra Zdrowia z dnia 15 maja
  2003 r. w sprawie standardów ksztalcenia
  specjalizacyjnego farmaceutów

51
Wiedziec o czyms, co jest szkodliwe dla innej
osoby, która o tym nie wie, i nie powiedziec jej
to nieetyczne

• Etyka w Pharmacovigilance Swiatowa Organizacja
  Zdrowia