MALATTIE AUTOIMMUNI

1
MALATTIE AUTOIMMUNI

• Il S.I e in grado di riconoscere i costituenti
  autologhi dellorganismo e di riprodurre risposte
  immunologiche verso di essi senza peraltro che si
  realizzi una malattia autoimmune vera e propria
•  In soggetti normali sono rilevabili basse
  concentrazioni di autoanticorpi e cloni non
  espansi di linfociti T e B autoreattivi
•   
• Fenomeni di autoimmunita transitoria sono
  riscontrabili (spesso senza manifestazioni
  cliniche) in corso di
• 1)           malattie infettive acute e croniche
• 2)           malattie linfoproliferative
• 3)           neoplasie
• 4)           malattie da deficienza immunologica
• Nelle malattie autoimmuni esistono molteplici
  alterazioni del S.I. responsabili dellinizio e
  dellautomantenimento del processo morboso.

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• MALATTIA AUTOIMMUNE
• Emergenza di cloni autoreattivi lesivi per
  ROTTURA DELLA TOLLERANZA IMMUNITARIA
• ESTRINSECAZIONE CLINICA DELLA M. AUTOIMMUNE

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PRINCIPALI AUTOANTIGENI

• A) ANTIGENI PROPRI DELLA MEMBRANA CELLULARE-
  Recettori di superficie - Antigeni vari AI
  organo-specifica o sistemica
• B) ANTIGENI INTRACITOPLASMATICI LIBERATI
  INCIRCOLO IN SEGUITO A CITOLISI- Nucleari,
  microsomici, mitocondriali, etc.
• AI prevalentemente sistemica
• C) ANTIGENI INTRACITOPLASMATICI ESPRESSI
  INSUPERFICIE(Fenomeno comune a tutte le cellule
  endocrine)- C. Tiroidee, Insulari pancreatiche,
  surrenali AI prevalentemente organo-specifica

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AUTO-ANTICORPI

• NON DIVERSI DAGLI ANTICORPI "NATURALI"O INDOTTI
  DA ANTIGENI ESOGENI, SE NONPER LA REATTIVITA'
  VERSO AUTOANTIGENI
• ESISTONO SPECIFICI SUBSET B-CELLULARIDEPUTATI
  ALLA FORMAZIONE DEGLI AUTO-ANTICORPI (B-CD5)

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LINFOCITI B CD5

• PARTICOLARE SOTTOPOPOLAZIONE B-LINFOCITARIALE
  CUI DIMENSIONI SONO GENETICAMENTE
  REGOLATEDIVERSI FUNZIONALMENTE DAI B-LINFOCITI
  RESPONSABILI DELLA SINTESI DEGLI ANTICORPI
  CONTROANTIGENI ESOGENIRESPONSABILI DELLA
  SINTESI DI ANTICORPI NATURALI"A BASSA AFFINITA'
  CON REATTIVITA' AUTO-ANTICORPALE POSSONO AGIRE
  ANCHE DA APC
• PRESENTI E NOTEVOLMENTE AUMENTATI IN MOLTE
  CONNETTIVITI COMEARTRITE REUMATOIDELUPUS
  ERITEMATOSO SISTEMICOS. DI SJOGRENSCLERODERMIA

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ROTTURA DELLA TOLLERANZA IMMUNITARIAGENESI
MULTIFATTORIALE

• A) PREDISPOSIZIONE GENETICA- Aggregazione
  familiare correlazione con aplotipi HLA
  M.A.I. spontanee in animali- Espressione
  inappropriata di MHC-Classe IIB) LINFOCITI B
  CD5 (Aumento nelle MAI produzione di AA in
  vitro e in vivo)C) DEFICIT MECCANISMI REGOLATORI
  
• D) INTERVENTO SCATENANTE DI FATTORI ESOGENI-
  Attivazione policlonale B-linfociti (Virus e
  batteri)- Mimetismo molecolare (cross-reattività
  non-selfself)- Reattività anti-idiotipicaE)
  ORMONI SESSUALI- Maggior frequenza di MAI nel
  sesso femminile (Estrogeni inibitori dei Ts)

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PRINCIPALI MALATTIE AUTOIMMUNI
SISTEMICHE
INTERMEDIE
ORGANO-SPECIFICHE
LES
S. GOODPASTURE
T. HASHIMOTO
AR
UVEITE FACOGENICA
ADDISON IDIOPATICO
LUPUS DISCOIDE
CIRROSI B. PRIM.
GASTRITE ATROFICA
SCLERODERMIA
OFTALMIA SIMPATICA
DIABETE GIOVANILE
D. MIOSITE
SCLEROSI MULTIPLA
INFERTILITA' MASCH.
CONNETTIVITE
M. DI SJOGREN
S. PLURIENDOCRINE
MISTA
MIASTENIA GRAVE
AUTOIMMUNI
COLITE ULCEROSA?
ANEMIA PERNICIOSA
8
MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANOE NON-ORGANO SPECIFICHE
1

• CARATTERISTICHE COMUNI-
  Insorgenza spontanea della malattia-
  Familiarità- Maggior frequenza nel sesso
  femminile- Associazioni cliniche e
  siero-immunologiche- Associazione con
  particolari aplotipi HLA- - AA circolanti
  diagnostici e/o patogeni- Alterazione dei
  meccanismi di regolazione delle risposte
  immuni- Patogenesi multifattoriale con fattori
  genetici di fondamentale importanza

9
M.AI ORGANO E NON-ORGANO SPECIFICHECARATTERISTICH
E DIFFERENZIALI
CARATTERISTICHE
SISTEMICHE
ORGANO-SPECIFICHE
Anatomo-cliniche
Anatomo-cliniche
LESIONI
a più organi e apparati
d'organo
Non-organo specifici
Organo-specifici
AUTO-ANTICORPI
Prevalentemente da
a) AA anti-recettori
MECCANISMI
Immunocomplessi
(bloccanti o stimolanti)
PATOGENETICI
Autoanticorpo-Autoantigene
b) Prevalentemente
reazioni di 4 tipo (cellulo-mediata)
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FATTORI REUMATOIDI

• AUTOANTICORPO REATTIVO CON IgG
• Principale anomalia sierologica dell'A.R.
  (75)Riconoscono epitopi del Fc delle IgG
• Alterazione IgG (iperglicosilate?) perdita
  tolleranzaFraquentemente presenti in altre
  Connettiviti, Epatopatiecroniche, Processi
  infettivi/infiammatori cronici
• Presenti in popolazioni normali (5 nel
  giovane--- 10-20 nellanziano)Significato
  diagnostico "relativo"Significato prognostico
  valido (Gravità AR -- Titolo FR)Significato
  patogenetico sicuro per noduli e
  vasculitiProdotti da B-CD5 (assenti nella
  sclerodermia. - perdita CD5?)
• Classe Ig IgM e/o IgG !!! fissanti il complemento

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOIMMUNOPATOGENESI

• MALATTIA COMPLESSA SVARIATE ANOMALIE DEL S.
  I.MECCANISMO BASE IPERATTIVITA' DEI LINFOCITI B
• ESAGERATA PRODUZIONE DI AUTOANTICORPI
• FORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI
• DANNO TISSUTALE DI ORGANI "TARGET
• MANIFESTAZIONI CLINICHE VARIE IN RAPPORTO A---
  TIPO DI AUTOANTICORPI e IMMUNOCOMPLESSI---
  FATTORE, CELLULA o ORGANO COLPITO

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AUTOANTICORPI NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
SUBSTRATO
FREQUENZA
ACIDI NUCLEICI
DNA-ds Nativo
60-70 LES Marker diagnostico
DNA-ss Denat.
95 LES anche in altre patologie
ISTONI
30-70 LES 15-20 AR 95 LES farmaci
95 LES da farmaci
PROT. NUCLEARI
Antigene Sm
25-35 LESMarker diagnostico
UI-RNP
95 Conn. Mista 35-45 LES
SSA/Ro
30-40 LES 60-70 Sjogren
SSB/La
15 LES 40-60 Sjogren
PCA (C. Prolif.)
3 LES
ScL-70
30 Sclerodermia Sistemica
Jo-1
5 Dermatomiosite 30 Polimiosite
Centromero
70 Sindromi CREST
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ESAMI DI I LIVELLO PER LE M. DEL CONNETTIVO
1)Esame emocromocitometrico 2) Protidogramma 3)Esa
mi ematochimici generali 4)VES 5)PCR 6)Fattori
reumatoidi 7)Esame delle urine con proteinuria
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ESAMI DI II LIVELLO PER LE M. DEL CONNETTIVO

• 1)Autoanticorpi
• a) antinucleari (ANA) IFI (immunofluorescenza
  indiretta)
•  b) anti-DNA nativo IFI, RIA, ELISA
•  c) anti-ENA (antigeni nucleari estraibili)
  ELISA
•  
• 2) Autoanticorpi marcatori specifici di malattia
  ( test di Coombs)
• 3)Immunocomplessi circolanti (solo se
  persistenti)
• 4)Crioglobuline
• 5)Frazioni complementari (calo C3 e C4)
• 6)Studi immunoistochimici
• 7)Esami strumentali e di laboratorio per
  coinvolgimento di organi e apparati

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ESAMI DI III LIVELLO PER LE M. DEL CONNETTIVO
    1)   Studio del sistema maggiore di
istocompatibilita (HLA)   2)  Studio delle
alterazioni della produzione di citochine o
dellespressione dei recettori di
queste   3)  Studio del riarrangiamento dei geni
delle Ig e dei linfociti T
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PRINCIPALI REPERTI DI LABORATORIO NELLE MALATTIE
AUTOIMMUNI SISTEMICHE
MALATTIA
AUTOANTICORPI
ALTRI REPERTI
LES
ANA, ANTI-nDNA, ENA(Sm, RNA, RNP, SS-ARo,
SS-BLa, FR, cellule LE, anti-GB, GR, piastrine,
anti-fattori della coagulazione, LAC, AntiPL
VES,Ig, - C, alfa2G,
ARTRITE REUMATOIDE
FR, ANA
VES, PCR, alfa2G, Ig
mioglobina urine, CK,LDH, aldolasi,
transaminasi
anti.-tRNA sintetasi, anti SRP, anti-PM-Scl,
anti-miosina, anti-mioglobina
DERMATOMIOSITE
anti.-centromero, anti- topoisomerasi,
anti-nucleolo, anticardiolipina
SCLERODERMIA
IL2
ANA, ENA(Sm, RNA, RNP, SS-ARo, SS-BLa, FR,
immunocomplessi circolanti
S. DI SJOGREN
Ig, crioglobuline, - IL2
VASCULITI
ANCA, AECA, ICC
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Anticorpi anti antigeni nucleari estraibili (ENA) Anticorpi anti antigeni nucleari estraibili (ENA)






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SINOSSI IMMUNOLOGICA AUTOANTICORPI ED
AUTOANTIGENI NUCLEARI
AUTOANTICORPI AUTOANTIGENI
Anti-istoni Proteine istoniche
(H1, H2A, H2B, H3, H4)
Anti-ssDNA DNA a singola elica
Anti-dsDNA DNA nativo

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Antiribonucleoproteine Antiribonucleoproteine
Anti-Sm Proteine B, B1, D, E, F, G,
(28-28 kD)
Anti-SS-A/Ro Ribonucleoproteine
(52-60 kD)
Anti-SS-B/La Ribonucloproteina (48 kD)
Anti-PCNA Ag. nucl. cell. proliferanti
Anti-U sn RNP U1 (70 kD), U2, U4/U6, U5
Anti U hn RNP A1, A2
Anti-r RNP Ribonucleoproteine ribosom.
P0, P1, P2
Anti-Jo-1 Istidil-tRNA-sintetasi (55 kD)
Anti-PL-7 Treonil-tRNA-sintetasi
Anti-PL-12 Alanil-tRNA-sintetasi
Anti-EJ Glicil-tRNA-sintetasi
Anti-OJ Isoleucil-tRNA-sintetasi
Anti-KJ Fattore di traduzione KJ
Anti-SRP Particella di riconoscimento del segnale
Anti-RNA polimerasi II RNA polimerasi II
Anti-RNA polimerasi III RNA polimerasi III
Anti-Mi 1 Compl. ribonucleoproteico
Anti-Mi 2 Compl. nucleare proteico
  (205, 196, 151, 40, 50 kD)
Anti-56 kD protein Comp. ribonucleoproteico (56 kD)
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Nucleoproteine non istoniche
Anti-Scl-70 Topoisomerasi I (100 kD)
Antitopoisomerasi II Topoisomerasi II (170 kD)
Anti-Ku Nucleoproteine (70-90 kD)
Nucleolari
Anti-PM/Scl (PM 1) Compl. di 11 proteine...
Antifibrillarina Fibrillarina
Anti-U3 RPN U3 sn RNP
Anti-RNA polimerasi 1 RNA polimerasi 1
Anti 92 kD UBF (NOR 90) Organizzatore nucleolareUBF/NOR 90
Anti-TO 40 Organizzatore nucleolare(40 kD)
Centromero
Anticentromero Proteine di cinetocore (17, 80, 140 kD)   Fuso mitotico
Anti-NUMA Proteine fuso mitotico  
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ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI
Organo
Malattia
Mixedema idiopatico
Tiroide
Tiroidite di Hashimoto
Morbo di Basedow
Pancreas endocrino
Diabete mellito di tipo 1
Surrene
Insufficienza cortico-surrenalica primitiva
Addison
Ovaio/testicolo
Insuff. gonadica primitiva
Infertilità maschile autoimmune
Paratiroidi
Ipoparatiroidismo idiopatico
Ipotalamo/ipofisi
Ipofisite autoimmune
Ritardo staturale (?)
Diabete insipido centrale idiopatico
Sistema endocrino
Diabete mellito di tipo I
gastro-intestinale
Diabete mellito tipo 2 (?)
Gastrite antrale (tipo B)
Recettori ormonali
Miastenia grave
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TIREOPATIE AUTOIMMUNICLASSIFICAZIONE

• Tiroidite atrofica o mixedema idiopatico
  ipotiroidismo primitivo conclamato (mixedema).
• Tiroidite cronica linfocitaria di Hashimoto
  gozzo, infiltrazione linfocitaria della ghiandola
  con eutiroidismo o vari gradi di ipotiroidismo
• Morbo di Basedow (o malattia di Graves) gozzo
  diffuso e ipertiroidismo, spesso associato a
  oftalmopatia basedowiana (esoftalmo)

TIREOPATIE AUTOIMMUNI ASPETTI GENETICI
Tendenza della patologia ad aggregarsi
nell'ambito di alcune famiglie Anticorpi
anti-tiroide riscontrati in circa il 50 dei
parenti di primo grado dei pazienti con Tiroidite
di Hashimoto o Morbo di Basedow Gemelli
monocoriali affetti da tiroidite di Hashimoto e/o
Morbo di Basedow. Gemelli non concordanti con
gozzo e/o anticorpi circolanti nel
gemelloclinicamente eutiroideo Elevata frequenza
degli antigeni HLA-DR5 o HLA-B8/DR3
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ANTIGENI TIROIDEI E AAc

• TIREOGLOBULINA (Tg) Glicoproteina iodata
  principalecomponente della colloide follicolare
  in cui avvienela sintesi degli ormoni tiroidei
  (T4) e (T3).Non "sequestrato" dal sistema
  immunitario presentein circolo in piccole
  quantità senza AA anti-Tg(di per sè non
  autoimmunogenica in assenza dialterazioni della
  tolleranza immunologica)
• AUTOANTICORPI ANTI-TIREOGLOBULINA (ANTI-TG)Di
  prevalente classe IgG, più raramente IgA e
  IgM,non fissanti il complemento.
• METODI emoagglutinazione passiva,
  immunofluorescenza indiretta, radioimmunologia
  e immunoenzimatica

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PATOGENESI DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTOE DEL
MIXEDEMA IDIOPATICO

• Citotossicità anticorpo-dipendente
  complemento-mediataCitotossicità diretta o
  indiretta mediata dalle cellule T.Deposizione
  locale di immunocomplessi
• PATOGENESI DEL MORBO DI BASEDOW
• Citotossicità anticorpo-dipendente
  complemento-mediataCitotossicità diretta o
  indiretta mediata dalle cellule T.Deposizione
  locale di immunocomplessiAA anti-recettore
  Anticorpi tiroidostimolanti LATS-Ruolo di
  stimolo della replicazione cellulare
  (gozzodovuto a fenomeni autoimmunitari umorali).

25
ANTICORPI ANTI-RECETTORE DEL TSH

• RECETTORE DEL TSH glicoproteina di membranacon
  il sito di legame-TSH nella subunità A- LATS
  (Long Acting Tyroid Stimulator) di classe IgG-
  Eterogeneità degli anticorpi anti-recettore del
  TSH Dagli agonisti puri dell'ormone (solo
  stimolanti) agli antagonisti puri (solo
  bloccanti)Inoltre IgG in grado di stimolare la
  crescita cellulare(Thyroid Growth promoting
  Antibodies, TGAb)
• ANTICORPI ANTI-ORMONI TIROIDEIAnti-T3 ed Anti-T4
  in varie tireopatie, generalmenteautoimmuni.
  Particolare tipo di anticorpi anti-Tgcon
  specificità ristretta ai determinanti
  antigenicidella T3 e T4 presenti nella molecola
  della Tg.
• ANTICORPI ANTI-TIREOPEROSSIDASI (TPO)

26
TIREOPATIE AUTOIMMUNI IMMUNITA' CELLULARE

• Reazioni immunitarie cellulo-mediate dirette
  controantigeni specifici della tiroide umana
  (sicuramente la Tg)linfociti T e B circolanti
  nessuna anomalia tranneun aumento dei linfociti
  T circolanti Ia, (indice delgrado di attività
  del processo autoimmune)Linfociti infiltranti la
  tiroide producono elevatequantità di
  autoanticorpi anti-tiroide(Tiroidesede
  dell'attività del processo autoimmune)ASSOCIAZION
  E CON ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI
• Gastrite Atrofica e Anemia PerniciosaAumentata
  frequenza in pazienti con tireopatieautoimmuni
  (Malattia Tireogastrica)Diabete di tipo I,
  Miastenia Grave, Morbo di Addisoncon minore
  frequenzaNessuna chiara associazione con
  malattie autoimmunisistemiche (AR, LES e altre
  collagenopatie)

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PATOLOGIA AUTOIMMUNE DEL PANCREAS ENDOCRINO

• DIABETE MELLITO IDIOPATICO (DM)Ridotta
  tolleranza glicidica ------- Iperglicemia
• A) DM insulino-dipendente (IDDM)Gran parte dei
  casi di DM ad esordio giovanile
• B) DM non insulino-dipendente (NIDDM)Caratteristi
  co degli adulti.
• Ruolo del sistema immunitario nella patogenesi
  del DM.
• -DM di tipo I (processo autoimmune in
  soggettigeneticamente predisposti con
  distruzione Cellule ß)
• -DM di tipo 2 (dovuto a resistenza dei tessuti
  perifericiall'insulina e disfunzione non immune
  delle Cellule ß).

28
DIABETE MELLITO DI TIPO I

• EZIOLOGIA AUTOIMMUNE- Tipiche alterazioni
  istopatologicheInfiltrazione linfocitaria
  (linfociti e rari macrofagi) delleisole di
  Langerhans ("insulite")L'aspetto
  anatomopatologico più tardivo è caratterizzatoda
  riduzione del numero e delle dimensioni delle
  isolepancreatiche con scomparsa totale delle
  cellule beta.Sia in fase precoce che tardiva, le
  cellule insularisecernenti glucagone e
  somatostatina sono risparmiate.
• AAc circolanti anti-insulina
• AAc anti cellule insulari (ICA -atg citoplasma- e
  ICSA atg di superficie) e anti-recettore
  insulinico
• - Immunità cellulo-mediata contro le isole
  pancreatiche
• - Associazione con altre malattie autoimmuni-
  Riconoscimento di una base genetica- Esistenza
  di modelli animali sperimentali e spontanei

29
PRINCIPALI REPERTI DI LABORATORIO IN ALTRE
MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO-SPECIFICHE
MALATTIA
AUTOANTICORPI
ALTRI REPERTI
Anti-cellule secretorie della cortico-surrene(
fraz microsomiale, recettore ACTH)
ACTH, -cortisolo, - aldosterone
M. ADDISON
LMA (atg membrana), LSP (prot fegato-specifica),
anti muscolo liscio, antimitocondrio, ANA, LKM
(fattori microsomiali fegato e rene
Indici epatici alterati
EPATITI AUTOIMMUNI
Anti-mitocondrio, anti-muscolo liscio, ANA,
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Indici epatici alterati
30
PRINCIPALI REPERTI DI LABORATORIO IN ALTRE
MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO-SPECIFICHE
MALATTIA
AUTOANTICORPI
ALTRI REPERTI
ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI
Anti-antigeni GR
Test di Coombs diretto
ANEMIA PERNICIOSA
Anti-FI, anti cell parietali
- Ca, P, PTH
IPOPARATIROIDISMO
Anti-cellule ossifile
PORPORA TROMBO- CITOPENICA IDIOPATICA
Anti-GP piastriniche
Anti-rec per acetilcolina, anti-muscolo striato,
anti-cell midollari timo
MIASTENIA GRAVE
Anti-trasglutaminasi, anti-gliadina,
anti-endomisio anti-reticolina
MORBO CELIACO
31
ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI (aPL)

• termine ambiguo ma consacrato dalluso
• famiglia eterogenea di IgG,IgM,(IgA) a lungo
• considerate con specificità per i PL anionici
• (cardiolipina,fosfatidilserina)
• aPL di importanza clinica
• - lupus anticoagulant (LA)
• - anticorpi anticardiolipina (aCL)
• i veri target degli aPL sono proteine legate
• ai PL (ß2-GPI e protrombina)
• gli aPL riconoscono anche altre proteine
• (aPC,PS, annessina V, HMWK, LMWK, FXII,
• t-PA, LDL ossidate)

32
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDICRITERI
PRELIMINARI DI CLASSIFICAZIONE

• CRITERI CLINICI
• uno o più episodi di trombosi (arteriosa,venosa
  o a livello dei piccoli vasi in qualsiasi
  organo o tessuto) documentata con test
  diagnostici oggettivi o con esame istopatologico
• uno o più aborti spontanei inspiegati alla X
  settimana o oltre senza patologia malformativa
  fetale
• uno o più parti prematuri alla XXXIV settimana o
  oltre per preeclampsia,eclampsia o insufficienza
  placentare senza patologia malformativa fetale
• tre o più aborti spontanei inspiegati
  consecutivi prima della X settimana senza
  anomalie ormonali o anatomiche materne o
  cromosomiche paterne e materne

33
SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDICRITERI
PRELIMINARI DI CLASSIFICAZIONE

• CRITERI BIOLOGICI
• LUPUS ANTICOAGULANT
• identificato nel plasma in due o più occasioni a
  distanza di almeno sei settimane secondo i
  criteri diagnostici codificati nelle linee guida
  della International Society of Thrombosis and
  Haemostasis
• ANTICORPI ANTICARDIOLIPINA
• di classe IgG o IgM a titolo medio o alto
  misurati in due o più occasioni a distanza di
  almeno sei settimane con tecnica ELISA
  standardizzata per il rilevamento degli aCL
  ß2-GPI dipendenti

• almeno un criterio clinico
• almeno un criterio biologico

DIAGNOSI DI APS
34
QUADRI CLINICI ASSOCIATI AGLI APL (I)

• APS primaria
• APS secondaria a LES (o altre m. del
• connettivo)
• APS da altre cause (farmaci, neoplasie,
• infezioni)

35
QUADRI CLINICI ASSOCIATI AGLI APL (II)(NON
INCLUSI NELLA APS)

• - malattie autoimmuni (LES, AR, SSP, s.
  Horton,
• s. Behçet, s. Sjögren, artrite
  psoriasica, tiroidite,
• piastrinopenia, anemia emolitica)
• - SNC sclerosi multipla,corea,emicrania,psi
  cosi,
• epilessia,ipoacusia,deficit
  cognitivo,ipoperfusione
• - livedo reticularis,s. di Degos, ulcere
  cutanee
• - neoplasie solide, s. linfo-immunoprolifera
  tive,
• gammapatie monoclonali
• - aterosclerosi,valvulopatia
  cardiaca,cardiomiopatia,
• m. di Buerger
• - ipertensione polmonare, ARDS
• - insufficienza surrenalica,
  ipopituitarismo
• - infezioni (lue,tubercolosi,malaria,HIV,HCV
  ,virosi)
• - assenza di patologie associate

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LUPUS ANTICOAGULANT

• è un inibitore acquisito della coagulazione
  (anticoagulante circolante), identificabile
  pertanto con i metodi del laboratorio di emostasi
• è un paradosso biologico (anomalia coagulativa
  associata a rischio trombotico)
• eterogeneità di espressione
• - per i contesti clinici in cui
  si manifesta
• - per il pattern di laboratorio
  (sensibilità dei
• reagenti fosfolipidici al LA)
• rappresenta un reale fattore di rischio trombotico

37
LUPUS ANTICOAGULANT

• inibisce in vitro la disponibilità dei PL per
  lattivazione
• - dei fattori X e IX da parte del complesso
  TF-VIIa
• - del fattore X da parte del complesso
  IXa-VIIIa
• - della protrombina da parte del complesso
  Xa-Va
• i test fosfolipido-dipendenti che misurano
  tale attivazione (PT,PTT e derivati) sono
  variamente alterati e non si correggono dopo
  aggiunta di plasma normale
• è un inibitore interferente (privo di
  specificità contro singoli fattori della
  coagulazione).

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LUPUS ANTICOAGULANTCRITERI DIAGNOSTICI(LINEE-
GUIDA SSC-ISTH)

• prolungamento di almeno un test coagulativo
  fosfolipido-dipendente (screening)
• dimostrazione che lanomalia è dovuta ad un
  inibitore (prove di incrocio con plasma normale)
• dimostrazione che linibitore è
  antifosfolipidico (test di conferma)
• dimostrazione di assenza di inibizione contro
  specifici fattori della coagulazione

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ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

• anticorpi anticardiolipina (aCL)
• anticorpi contro altri PL anionici
• - fosfatidil-serina (PS)
• - fosfatidil-inositolo (PI)
• anticorpi contro PL neutri
• - fosfatidil-etanolamina (PE)

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ANTICORPI ANTICARDIOLIPINA (aCL)

• il vero target è la ß2-GPI
• riconoscono la ß2-GPI legata ai PL anionici o
• immobilizzata su piastre ELISA gamma-irradiate
• non riconoscono la ß2-GPI in fase fluida né
• immobilizzata su piastre ELISA in polistirene
• normale
• gli aCL associati a infezioni sono indipendenti
• dalla ß2-GPI (veri aCL)
• il dosaggio deve essere standardizzato per il
• rilevamento degli aCL ß2-GPI-dipendenti (siero
• bovino come fonte di ß2-GPI)
• il dosaggio di anticorpi anti PS,PI,PE è utile
  solo
• in casi selezionati (APS LA/aCL negativi)