Megoszl

1
Megoszlás a szervezetben

• Hidrofil, nagy molekulák (inulin, 5500 D)
• Hidrofil kis molekulák (aminopirin, acetil
  szalicilsav)
• Lipofil molekulák (etanol)
• Vér-agy gát
• QtVCt VQ t /C t (Virtuális térfogat)
• beadott dózis/plazma koncentráció
• az a térfogat, amelyet a beadott dózis
  elfoglalna, ha mindenhol a plazmában mért
  koncentrációban lenne jelen (a plazma a test kb 5
  -a)

2
Biológiai hozzáférhetoség (bioavailability)

• A bejuttatott anyag szisztémásan hozzáférheto
  hányada -(0-1)

3
Plazmakötodés

• A plazmakötodés megakadályozza a xenobiotikum
  kiválasztását, elosegíti a célsejt jobb elérését
• Reverzibilis/irreverzibilis,
• affinitás, Kd szabad xenobiotikum koncentráció
  x szabad kötohely koncentráció/ elfoglalt
  kötohely koncentráció

4
Tiroxin plazmakötodése patkányban és emberben

• Emberben tiroxinköto globulin, TBG a tiroxin
  molekulák 2/3-a TBG-hez, a többi molekula
  prealbuminhoz vagy albuminhoz kötodik
• Patkánynál a tiroxin szabadon található vérben
• Bizonyos anyagok enzimindukció révén- gyorsítják
  a szabad tiroxin ürülését a vérbol
• Patkánynál a hipofizis-hipotalamusz- pajzsmirigy
• visszacsatolás mentén a pajzsmirigy
  megnagyobbodik, sot pajzsmirigy daganat alakulhat
  ki. Embernél a tiroxin plazmakötodése miatt az
  ilyen anyagok nem okoznak daganatot.

5
Elimináció

• Biotranszformáció
• Ürülés vizelettel
• Ürülés bélsárral
• Ürülés tüdon keresztül
• Ürülés tejjel, placentával,hajjal, körömmel,
  bormirigy-váladékkal, stb

6
Elimináció méroszámai

• Eliminációs felezési ido, perc
• Clearancevese a vesék által 1 perc alatt
  megtisztított vér mennyisége, ml ClCuV/Cahol
• Cu a molekula oncentrációja a vérben
• V az 1 perc alatt kiválasztott vizelet
  térfogataC a molekula vérben mért
  koncentrációja, a vizeletgyujtés idotartamának a
  felénél
• Epe, nyál, stb clearance értékek, ha jelentos
• Teljes clearance-plazmaclearance minden
  eliminációs út figyelembe vételével

7
Receptorok típusai

• Sejten belüli receptorok
• Sejtfelszíni/transzmembrán receptorok
• saját enzimaktivitással rendelkezo receptorok
• Láncreakciót elindító receptorok
• Másodlagos messenger képzodését kiváltó
  receptorok
• ioncsatornák

8
Intracelluláris receptor
9
Saját enzimaktivitással rendelkezo transzmembrán
receptor
Tirozin kináz
10
Saját enzimaktivitással rendelkezo transzmembrán
receptor jelfogó fehérjét aktiváló receptor,
mely láncreakciót indít el
11
G-fehérjéhez kötött receptor
12
Ioncsatorna
13
Dózis-hatás

• Receptor hatások
• Antagonista
• agonista

14
Acetilszalicilsav hatásai a plazma
szalicilát koncentrációjának függvényében
Hatás Mellékhatás

• vesemuködés leáll
• légzésbénulás

• láz
• kiszáradás
• acidózis

MÉRGEZÉS

• hiperventilláció
• fülzúgás

• gyulladásgátló
• húgysavürítést fokozó
• reumatóid artritis

• lázcsillapító
• fájdalomcsillapító
• aggregáció gátlás

• gyomor irritáló, vérzés
• hiperszenzibilitás
• véralvadás gátlása

15
Célmolekulán ható xenobiotikumok

• Szerves foszfátészterek-acetilkolin észteráz
  gátlás
• Acetil-szalicilsavciklo-oxigenáz-1 és
  ciklo-oxigenáz-2 enzimek irreverzibilis gátlása

16
Posztaglandinok bioszintézise
Membrán foszfolipidek Arachidonsav Hidroperoxid
ok Endoperoxidok Leukotriének
Tromboxán PGE2 PGF2a
PGI2 LTB4 LTC4 LTD4
LTE4

Kortikoszteroidok Foszfolipáz A2
Lipooxigenázok ciklo-oxigenázok, cox 1, cox 2,

• Vérlemezke
• aggregáció
• érösszehúzás

• Gyulladás
• Láz
• Fájdalom

Bronchus konstrikció
Asztma, allergia mediátorok
Kemotaxis

• Méhösszehúzás
• Értágítás

• Vérlemezke aggregáció gátlása
• Értágítás

17
Daganatkelto kóroki tényezok

• Fizikai (ionizáló sugárzás)
• Kémiai (genotoxikus és nem genotoxikus
  karcinogének)
• Biológiai (vírusok, baktériumok, endoparazita
  férgek, stb)

18
A daganat kialakulásának lépései

• 1. prokarcinogén karcinogénné alakulása a
  szervezetben (általában szükséges, de nem mindig)
• 2. Iniciáció kovalens kötodés a DNS molekulához,
  mutáció kialakulása, a mutáció fixálódása
  (sejtosztódáskor)
• 3.Promóció a mutáció expresszálódása, a mutáns
  sejtek muködésének (pl receptorfunkciók)
  megváltozása, a megváltozott sejtek (neoplazmikus
  sejtek) szaporodása, klinikai vagy pathológiai
  jelek
• 4.Progresszió a rosszindulatú daganat
  kialakulása (mennyiségi és minoségi változások)
• 5. Metasztázis áttét képzodés, másodlagos
  daganatok kialakulása

19
Iniciáció

• Elektrofil szerkezetek (gyökök, szerves kationok)
• Kovalens kötodése a nukleinsavak nukleofil
  molekula részeihez (pl Guanin C8, M2, M3, O6,
  Timidin, Uracil O2, O4, N3 pozíciója) DNS
  adduktok kialakulásához vezet.

20
DNS addukt kialakulása nem mindig jelent
iniciációt

• Javító enzim kivágja a megváltozott részt, majd
  az ép DNS szál alapján újból szintetizálja a DNS
  részletet---normális sejt
• A mutáció olyan helyen történt, ahol nem okoz
  változást a sejt muködésében---normális sejt
• A mutáció súlyosan károsítja a sejt muködését
• ---a sejt elpusztul
• A sejt életképes marad, osztódik---a mutáció
  fixálódik

21
A DNS javító kapacitás néhány szervben

• Máj jó
• Vese közepes
• Agy szinte teljesen hiányzik

22
Promóció sejtosztódás elosegítése megfelelo idon
belül, többszöri, meghatározott gyakoriságú
promóter ágens hatással

• Nem genetikai folyamat
• Eltávolítható
• Mikroszkóppal látható elváltozás
• Dózisfüggo, de van küszöb

23
Promóter ágensek

• Mitogének (sejtosztódást stimuláló anyagok)
  hormonok, gyógyszerek
• Helyi citotoxicitást okozó anyagok tartós
  jelenlétenyálkahártyán (állandó helyi
  sjtosztódás)
• Máj enzimeket indukáló anyagok
• Sejtpusztulást okozó tartós mechanikai hatások
  (dörzsölés)
• Vérvesztés (patkánynál, leukémia kialakulásában)

24
Daganatellenes terápia

• Sebészeti
• Radioterápia
• Gyógyszeres
• Komplex

25
Daganatellenes gyógyszerek csoportosítása

• Antimetabolitok (enzimgátlás, nukleinsavak
  szintézisének gátlása) pl. methotrexát,
  antifolátok, pirimidin antagonisták,
  dezoxicitidin analógok, purin antagonisták
• DNS-támadó szerek, (a DNS alkilezésével gátolják
  a sejtosztódást, súlyos mellékhatások léphetnek
  fel), plcyclophosphamid
• Topoizomeráz I és II gátlók (gátolják a DNS
  láncok újra-egyesítését)

26
A sejtproliferáció szabályozását befolyásoló
szerek

• Mitotikus orsó kialakulását és muködését gátló
  szerek (Vinca alkaloidok, taxánok), vinblastin,
  vincristine, taxol, taxotere
• Hormonok, hormonhatású szerek, pl progeszteron
  származékok, antiösztrogének, aromatáz gátlók,
  antiandrogének az endokrin függo tumorsejtek
  növekedését akadályozzák
• Citokinek (interferonok, interleukinok) a
  gazdaszervezet tumorsejtekre adott immunválaszát
  erosítik
• Tirozin-kináz gátlók a jelátvitel
  akadályozásával a tumorsejtek életképességét
  csökkentik
• Monoklonális antitestek inaktiválják a
  sejtfelszíni receptorokat

27
Áttét képzodést csökkento szerek

• Biszfoszfanátok gátolják az emlo és prosztata
  danatokból kiinduló csont- áttét képzodést
• Avastin, thalidomid gátolja a daganat
  érhálózatának kialakulását

28
A daganatos beteg életminoségét javító szerek

• Filgrastin. A fehér vérsejt képzodés fokozása
• Eritropoetin alfa elosegíti a vérképzo sejtek
  szaporodását
• Mesna, Amifostin semlegesítik a gyógyszerek
  reaktív csoportjait az egészséges szövetekben

29

• Felkészüléshez ajánlott irodalom
• Niesink et al Toxicology, Principles and
  applications (1996.) CRC Press, LLC and Open
  University of the NetherlandsISBN 0-8493-9232-2
• Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna Farmakológia
  (2007.) Medicina Könyvkiadó Rt., BudapestISBN
  978 963 226 137 9 (I kötet)