1
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico

• Calvani Mauro
• Azienda Ospedaliera S. Camillo-Forlanini
• U.O.C. per il Governo Clinico in Pediatria
• Roma

Dal Mito alla Realtà Milano 1 Gennaio 2008
2
Standardization of food challenges in patients
with immediate reactions to foods position
paper from the European Academy of Allergology
and Clinical Immunology

• A chi non farlo
• Bambini con chiara storia clinica di recente
  anafilassi o reazione allergica grave alla
  ingestione isolata di un alimento in presenza di
  positività delle IgE specifiche
• A chi si può non farlo
• Bambini con storia di reazione allergica ad un
  alimento poco importante nella dieta (ad es.
  Kiwi) in presenza di positività delle IgE
  specifiche
• Bambini con storia di reazione allergica ad un
  alimento che risulta poi assunto successivamente
  senza problemi in più occasioni, anche in
  presenza di IgE specifiche

Quando rifarlo ?
Bindslev-Jensen et al Allergy 2004 59 690-97
3
Food allergy When and how to perform oral food
challenges
When it is decided that an oral food challenge
is needed, the first step is to discuss, in
detail, the procedure and its risks and benefits
with the family/patient.
Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999 10
226-34
4
Controlled oral food challenges in children
when indicated, when superfluous?
Indications for re-challenges Some allergens such
as peanuts and tree nuts are usually responsible
for long-lasting allergic symptoms on exposure,
although remission has been observed in about 20
of cases. Other food allergies have a good
prognosis in childhood (35). This is especially
true for CM and HE, with to tolerance developing
in about 80 of children after 3 years (36).
Especially for allergens for which development of
tolerance is likely, clinical relevance should be
checked over time. Intervals of around 1218
months may be a practical compromise in order to
avoid unnecessary or even harmful elimination
diets. For peanut and tree nuts far longer time
intervals may be appropriate.
Niggeman B, et al, Allergy 2005 60 865-70
5
una riflessione su un aspetto da approfondire
uomo con piramidi
Tullio Pericoli
6
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico

• Può dipendere dal tipo di alimento?

7
Tipo di alimento

• Il latte, luovo il grano e la soia raggiungono
  la tolleranza prima e più frequentemente che non
  le noci e le arachidi, i pesci e i crostacei
• È più difficile una dieta priva di latte che
  non di kiwi o di noci

Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999 10
226-34
8
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico

• Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
• Può dipendere dalletà del bambino?

9
Clinical course of cows milk protein
allergy/ intolerance and atopic diseases in
childhood
Materials and methods Cows milk protein allergy
and intolerance Acohort of 1,749 newborns from
the municipality of Odense, born during 1985 at
the Odense University Hospital, were followed-up
prospectively for the development of CMPA/CMPI
during their first year of life. A total of 1,758
infants were born alive, nine died neonatally,
and therefore 1,749 were followed up.. ..Once
a diagnosis of CMPA/CMPI was confirmed, the
milk-free diet was continued until a new milk
challenge had shown development of tolerance to
cows milk protein..
Host A et al, Pediatr Allergy Immunol 2002 13
23-28
10
Clinical course of cows milk protein
allergy/ intolerance and atopic diseases in
childhood
All infants with confirmed CMPA/CMPI were
rechallenged at 12 months of age, and in the
event of continued clinical sensitivity to cows
milk protein, rechallenges were performed as open
challenges, as described above, at 18, 24 and 36
months of age. Up to 3 years of age, all infants
with CMPA/CMPI during the first year of life were
investigated every 6 months. Thereafter,
rechallenge was performed every 12 months, until
the age of 15 years, to assess continued clinical
sensitivity.
Host A et al, Pediatr Allergy Immunol 2002 13
23-28
11
Età del bambino
Più cresce, più diviene necessario valutare la
possibile tolleranza dellalimento per

• la difficoltà di evitarlo
• problemi socio-psicologici
• ma
• minori probabilità di tolleranza

12
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico

• Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
• Può dipendere dalletà del bambino? Direi di si
• Può dipendere dallessere IgE positivo o
  negativo?

13
Clinical course and prognosis of cows milk
allergy are dependent on milk-specific IgE status
METHODS Study population A population-based
cohort of 6209 full-term newborn infants was
collected between August 1994 and November 1995
to prospectively study the emergence of CMA. CMA
was confirmed by using an elimination challenge
test in 118 children at a mean age of 7 months.
These children were followed up at an outpatient
clinic every 6 to 24 months until recovery. The
development of tolerance was confirmed by a CM
challenge test administered at home by parents
before each follow-up visit starting 12 months
after the diagnosis. The challenge test was
carried out at our outpatient clinic if the child
had severe symptoms during previous contact with
CM. At the final follow-up at age 8.6 years, all
but 2 children with persistent CMA were
challenged in the hospial.
Saarinen KM et al, JACI 2005 116 869-75
14
Clinical course and prognosis of cows milk
allergy are dependent on milk-specific IgE status
Circa l80 dei bambini con APLV non-IgE mediato
tollera entro i 2 anni, mentre circa il 70 dei
bambini con positività delle IgE specifiche
tollera entro i 3-4 anni e successivamente solo
pochi sviluppano la tolleranza rapidamente
Saarinen KM et al, JACI 2005 116 869-75
15
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico

• Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
• Può dipendere dalletà del bambino? Direi di si
• Può dipendere dallessere IgE positivo o
  negativo? Direi di si
• Possiamo prevedere una reazione grave?

16
Tipo di reazione precedente
In considering this issue, a distinction should
also be made between challenging' a food and
adding a food back to the diet'. For example, if
many foods were eliminated for a chronic, non-IgE
mediated disease and acute reactions are not an
issue, adding the previously tolerated food back
to the diet at home is not a challenge' and
would not be suspected to cause an acute, severe
reaction. In a similar manner, a chronic disease
that did respond to elimination, but was not
severe and not IgE-mediated (abdominal pain,
headaches, behavioral issues), may be challenged
by adding one food at a time back into the diet
for 5 days for each food at home while monitoring
for recurrence of symptoms.
Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999 10
226-34
17
Correlation of initial food reactions to
observed reactions on challenges
Metodi studio retrospettivo arruolando tutti i
bambini (circa 3000) con allergia alimentare, di
cui 1769 con storia convincente di allergia
alimentare e positività degli SPT sottoposti a
challenge in un periodo di 5 anni, registrando i
sintomi riferiti alla iniziale reazione e quelli
verificatisi al challenge. Le reazioni locali
(eritema da contatto) non sono state considerate
reazioni allergiche.
Popolazione dei 1769 bambini, circa il 50
soffrivano di asma e di dermatite atopica e circa
il 30 di rinite allergica. Circa 1/3 (36) dei
bambini presentava 2 sintomi tra asma, rinite e
dermatite atopica.
Reeazione inziale
Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol
2004 92 217-24
18
Correlation of initial food reactions to
observed reactions on challenges
Relazione tra sintomi alla presentazione e al
challenge vi era una significativa associazione
tra iniziale sintomatologia e stessa
sintomatologia al challenge
Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol
2004 92 217-24
19
Correlation of initial food reactions to
observed reactions on challenges
Relazione tra intensità della cutipositività e
sintomi al challenge NON vi era una
significativa associazione
Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol
2004 92 217-24
20
Non è possibile predire con sufficiente
attendibilità sulla base della intensità della
positività dei prick test o del Rast né la dose
minima tollerata né la gravità della reazione
clinica
the practical messages from the results of this
study include the fact that physicians
undertaking oral challenges must be prepared to
deal with severe reactions without regard to the
size of positive SPTs or the concentration of
foos specific IgE antibodies on RASTs ..
21
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico

• Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
• Può dipendere dalletà del bambino? Direi di si
• Può dipendere dallessere IgE positivo o
  negativo? Direi di si
• Possiamo prevedere una reazione grave? Un po
  con la storia
• Ma quante saranno queste reazioni gravi?

22
What safety measures need to be taken in oral
food challenges in children?
Metodi analisi retrospettiva delle cartelle dei
bambini sottoposti a test di scatenamento orale
per alimenti.
Popolazione di 349 challenge eseguiti in 204
bambini di età mediana di 33 mesi. L83 erano
affetti da Dermatite atopica e il 38 aveva una
storia di una reazione immediata o ritardata alla
assunzione di un alimento, i rimanenti la DA in
presenza di IgE specifiche per un alimento
Risultati il 51 dei test sono risultati
positivi, di questi il 67 ha richiesto la
somministrazione di farmaci e il 35 di questi
per via parenterale
(136 casi di APLV) la necessità di somministrare
farmaci per via parenterale in 19 (13.9)
Reibel S, Allergy 2000 55 940-44
23
Risk of oral food challenges
Metodi analisi retrospettiva delle cartelle dei
bambini sottoposti a test di scatenamento orale
per alimenti in un periodo di 7 anni
Popolazione di 584 challenge, 253 (43) hanno
dato esito ad una reazione allergica. In
particolare per quanto riguarda il latte, 90/161
(56) sono falliti (reazione allergica)
Briefly, challenges were administered in
escalating doses every 15 minutes until 4 g (lt5
years old) or 8 g (5 years old) of food protein
was ingested. The challenge was terminated when
objective symptoms were noted by the practitioner
or subjective symptoms such as abdominal pain
worsened during the challenge.
Perry TT et al, JACI 2004 114 1164-8
24
I rischi del challenge nella APLV
Le reazioni gravi si verificano con le prime dosi
di latte
La gravità della reazione non dipende dalla
positività del RAST
Perry TT et al, JACI 2004 114 1164-8
25
I rischi del challenge nella APLV
Circa i 2/3 dei bambini hanno manifestato
reazioni moderate o gravi
That severe allergic reactions occur during OFC
is not in doubt, and the procedure must take
place in appropriately staffed childrens units
with adequate resuscitation facilities. Such
reactions appear to be treated effectively
without harmful effects to the patient, with no
cases of very severe or fatal allergic reactions
identified in a two year period
Is this apparently reassuring finding a
reflection of our reluctance to investigate
children when the tests may put them at risk?
Perry TT et al, JACI 2004 114 1164-8
26
Quanto è elevato il rischio?
27
Fatalities due to anaphylactic reactions to foods
La mancata somministrazione o la tardiva
somministrazione di adrenalina sono frequenti nei
casi di anafilassi mortale da alimenti. Tuttavia
4/26 (15.3) soggetti morirono nonostante la
somministrazione in tempi e modi adeguati di
adrenalina
Bock SA et al, JACI 2001 107 191-93
28
Quanto è elevato il rischio?
La mortalità per anafilassi è riferita, volendo
considerare le stime più basse, intorno allo
0.5 dei casi, ovvero 1200 episodi.
Nella sua casistica (90 casi di APLV) Perry
riscontra reazioni gravi nel 27 dei challenge
mentre Reibel descrive nella sua popolazione (136
casi di APLV) la necessità di somministrare
farmaci per via parenterale in 19 (13.9) dei
challenge per il latte vaccino.

• Volendo assumere che
• in circa il 15 dei casi si possa manifestare
  una anafilassi nel corso di un test di
  scatenamento positivo, e che
• la mortalità per una anafilassi insorta in
  ospedale possa essere del uguale (se non ci
  cauteliamo) o del 15 (se mettiamo in atto tutti
  i provvedimenti preventivi) (come sembra
  verificarsi anche nei soggetti ben trattati)

allora potremmo assumere che il prezzo di un TPO
positivo è
In un caso su 7 avere una reazione allergica
grave (con la conseguente paura e conseguenze
psicologiche per il bambino e per i genitori)
In 1 caso su 2000/14000 reazioni gravi un
decesso?
Domande è tanto? E poco? E Giusto?
29
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico

• Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
• Può dipendere dalletà del bambino? Direi di si
• Può dipendere dallessere IgE positivo o
  negativo? Direi di si
• Possiamo prevedere una reazione grave? Un po
  con la storia
• Ma quante saranno queste reazioni gravi? Una
  reazione anafilattica ogni 7 test positivi? Un
  decesso ogni 2000/14000 test positivi?
• Possiamo prevedere con che probabilità avrà una
  reazione allergica?

30
IL TIPO DI EPITOPO CONDIZIONA LA DURATA DELLA APLV
Nella alfa-1 caseina sono stati individuati 9
epitopi (6 maggiori) in grado di evocare una
risposta IgE mediata. Gli allergici studiati (n
24) presentavano mediamente IgE specifiche verso
5 di questi epitopi.
In particolare la maggioranza di coloro che
avevano sviluppato IgE specifiche per gli epitopi
69-78 (spot 35) e 173-194 (spot 89) della caseina
nei primi anni di vita erano ancora allergici
diversi anni dopo contro nessuno di quelli che
poi svilupparono la tolleranza
Chatchatee P, et al, JACI 2001 107 379-83
31
Il valore predittivo delle IgE specifiche nel
challenge orale differisce nei vari alimenti, è
migliore per il latte e luovo, peggiore per il
grano e la soia
Celik-Bilgili S, Cl Exp All 2005 35 268-73
32
INTENSITA DEL RAST PER LATTE
Positività del RAST per il latte (CAP FEIA) 98
bambini con Dermatite Atopica (71/98 con
sospetta CMA, challenge in 63) (età 2mesi-11
anni, mediana 13 mesi)
Roher CC et al J Allergy Clin Immunol 2001 107
548-53
33
Utility of food-specific IgE concentrations in
predicting symptomatic food allergy
Applicando quei cut-off in unaltra popolazione,
meno selezionata (60 di Dermatite atopica)
afferma che in questa popolazione si rivelano
essere ancora più sensibili (PPV 98-100)
e propone quindi altri cut-off, in generale più
bassi dei precedenti
Sampson HA, JACI 2001 107 891-6
34
Livelli di IgE specifiche (Cap System) proposti
come Cut off diagnostici per il latte vaccino e
relativo potere predittivo positivo
Autore n. Età DA () APLV () (preval.) Cut off PPV 90 Cut off PPV 95 Cut off PPV 99 Metodo
Sampson 1997 109 5.2 anni (media) 100 50 23 32 nd ROC
Sampson 2001 62 3.8 anni (mediana) 60 66 nd 15 nd ROC
Garcia Ara 2001 170 4.8 mesi (media) 23 44 2.5 5 nd ROC
Saarinen 2001 239 7 mesi (media) 84 48 nd 3.5 nd ROC
Roehr 2001 71 13 mesi (mediana) 100 63 nd nd gt 50 ROC
Celik-Bilgili 2005 398 13 mesi (mediana) 88 49 88.8 nd nd RL
Mehl 2006 428 13 mesi (mediana) 90 49 ND ND ND RL
Kamata 2007 861 1.3 anni (mediana) 74 25 nd 50.9 nd RL
Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti
Progressi in Pediatria, in press
35
Cows milk-specific immunoglobulin E levels as
predictors of clinical reactivity in the
follow-up of the cows milk allergy infants
Disegno 66 bambini affetti da APLV e sintomi
immediati diagnosticata con challenge in aperto
(solo sulla base della storia clinica e della
positività dei test in 8) , seguiti
prospetticamente con valutazioni e test di
scatenamento ogni 6 mesi fino a 2 anni e in
seguito ogni anno fino allo sviluppo della
tolleranza (follow up medio 32.9 mesi)
Risultati I cut off predittivi variano
ampiamente con letà, per tutte le proteine
Garcia Ara C et al, Cl Exp Allergy 2004 34
866-870
36
The predictive value of specific IgE levels for
the first diagnosis of cows milk allergy. A
critical analysis of pediatric literature
Limiti metodologici degli studi
Poiché il Valore Predittivo Positivo di un test
varia in funzione della prevalenza della
malattia nella popolazione studiata, i cut-off
andrebbero adattati alla prevalenza della
allergia nella nostra popolazione (diminuendo la
prevalenza, diminuisce il VPP)
Il VPP del 100 riscontrato da Sampson nella sua
popolazione, dove la prevalenza di AA è del 60
diventerebbe di poco più del 50 in una
popolazione meno selezionata, dove la prevalenza
di AA fosse di circa il 10
Miceli Sopo S, et al, Pediatr Allergy Immunol
2007 18 575-82
37
E i Prick Test?
38
Il cut off diagnostico dei Prick test Nella
allergia alle proteine del latte vaccino
Casistica 310 bambini affetti da sospetta APLV,
con età mediana di 31 mesi, confermata nel 42
dalla positività di un test di provocazione in
aperto.
Un pomfo gt 8 mm (gt 6 mm se età lt 2 anni) ha il
100 di predittività di allergia alle proteine
del latte impiegando come allergeni lestratto di
latte intero della Dome Hollister Stier
Sporik Clin Exp Allrgy 2000 30 154046
39
PRICK TEST
Il cut-off diagnostico varia con letà e con
lalimento
Hill JD et al, Pediatr Allergy Immunol 2004 15
435-41
40
Il cut-off diagnostico varia con letà e con le
singole proteine del latte
Nella nostra popolazione i cut off proposti da
Hill (gt 6 mm sotto i 2 annn, gt 8 mm sopra i 2
anni) non sono validi né per la lattalbumina né
per la caseina. La Caseina è la proteina che
mostra la migliore performance diagnostica
Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007,
18 583-8
41
Il cut-off diagnostico varia con letà e con le
singole proteine del latte
Allo stesso modo non sono validi per la Beta
Lattoglobulina o per il Latte intero Con
questultimo in particolare, un cut-off di 8 mm
ha un VPP solo del 36 sotto i due anni e del 41
al di sopra.
Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007,
18 583-8
42
Il cut-off diagnostico varia a seconda
dellalgoritmo impiegato per realizzarlo!
Algoritmo di Sampson (RL)
LA REGRESSIONE LOGISTICA, PARTENDO DAI VALORI DEL
DATABASE IN ESAME CALCOLA LA STIMA DELLA
PROBABILITA ATTRAVERSO UNA INTERPOLAZIONE DEI
DATI
Analisi della Curva ROC

• Correctly
• Cutpoint Sensitivity Specificity
  Classified LR LR-
• ( gt 0 ) 100.00 0.00
  26.92 1.0000
• ( gt 2 ) 75.00 77.63
  76.92 3.3529 0.3220
• ( gt 3 ) 75.00 80.26
  78.85 3.8000 0.3115
• ( gt 4 ) 71.43 90.79
  85.58 7.7551 0.3147
• ( gt 5 ) 67.86 93.42
  86.54 10.3143 0.3441
• ( gt 6 ) 57.14 94.74
  84.62 10.8572 0.4524
• ( gt 7 ) 50.00 94.74
  82.69 9.5000 0.5278
• ( gt 8 ) 42.86 97.37
  82.69 16.2857 0.5869
• ( gt 9 ) 35.71 100.00
  82.69 0.6429
• ( gt 10 ) 32.14 100.00
  81.73 0.6786
• ( gt 12 ) 10.71 100.00
  75.96 0.8929
• ( gt 14 ) 7.14 100.00
  75.00 0.9286
• ( gt 22 ) 3.57 100.00
  74.04 0.9643
• ( gt 22 ) 0.00 100.00
  73.08 1.0000

LANALISI DELLA CURVA ROC SI BASA SUI VALORI DEL
DATABASE IN ESAME
Quindi i CUT-OFF sono diversi nella stessa
popolazione anche a seconda del metodo impiegato
a ricavarli
43
Correlation between skin prick test using
commercial extract of cows milk protein and
fresh milk and food challenges.
Valutando il valore predittivo della positività
per una o più proteine, abbiamo notato che la
presenza di prick positivi per tutte e 3 le
proteine offre una VPP del 92.3 . Applicando
questo cut-off avremmo risparmiato 12/48 (42.8)
dei Challenge

Il valore predittivo delle tre proteine sembra
presente a qualunque età
Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007,
18 583-8
44
Milk Prick Four Study
Utilizzando il Nomogramma di Fagan, abbiamo
calcolato la probabilità (post-test) di avere una
APLV se il solo prick con caseina (LR 11.9)
risulta positivo e quella che si ottiene in caso
di positività dei tre estratti o dei quattro
prick (LR 12.9). Anche in questo caso il calcolo
è stato fatto per due popolazioni a diversa
prevalenza 41 ? linea azzurra 18 ? linea
rossa. La probabilità post-test di avere una APLV
con positività del prick per la caseina per la
popolazione a maggiore prevalenza, raggiunge
appena il 90, per crollare ad un misero 75
per la popolazione a minore prevalenza. Risultati
simili si hanno per la simultanea positività dei
tre estratti proteici, questo dato ridimensiona
lottimismo dei risultati dello studio di Calvani
et al, in cui la combinazione delle positività
dei tre estratti proteici veniva proposta come
criterio sostitutivo alla scelta di un cut-off
Miceli Sopo S et al, submitted
45
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico

• Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
• Può dipendere dalletà del bambino? Direi di si
• Può dipendere dallessere IgE positivo o
  negativo? Direi di si
• Possiamo prevedere una reazione grave? Un po
  con la storia
• Ma quante saranno queste reazioni gravi? Una
  reazione anafilattica ogni 7 test positivi? Un
  decesso ogni 2000/14000 test positivi
• Possiamo prevedere con che probabilità avrà una
  reazione allergica? A grosse linee si

46
E comunque anche se potessimo sapere con certezza
con che probabilità avrà una reazione allergica..
Lutilità del valore predittivo varia a seconda
dellallergologo che lo utilizza!!
Privare un bambino su 10 immotivatamente del
piacere di assumere alimenti contenenti proteine
del latte vaccino, alimento difficilmente
sostituibile con eguali per importanza
nutrizionale, ha a nostro parere un prezzo più
elevato che esporlo ai rischi potenziali di un
TPO Stefano Miceli Sopo, 2007
Non sono cosi convinto che avere 9 possibilità
su 10 di sviluppare una reazione allergica, che
in 1 caso su 7 potrà essere grave? e in un caso
su 2000/14000? potrebbe essere mortale
costituisca in tutti i bambini, indipendentemente
dalla storia, dalletà, dalle reazioni
precedenti, etc, un prezzo equo da pagare per il
piacere di assumere alimenti contenenti proteine
del latte vaccino. Mauro Calvani, 2008
It should be considered whether positive
predictive values of 99 should be preferred to
95 in order to avoid unnecessary diets in one
out of 20 children Verstege A, 2005
E che parere in proposito avrà la mamma?
E il bambino?
47
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico

• Quando è passato un periodo di tempo congruo
  (6-24 mesi) per sperare che si sia sviluppata la
  tolleranza, tenendo presente
• letà del bambino
• lessere o meno IgE positivo
• a seconda della gravità della reazione clinica
  precedente
• considerando a grosse linee le probabilità che
  ha di avere nuovamente una reazione
• considerando cosa desiderano i genitori
• e soprattutto cosa desidera il bambino

48
Grazie per lattenzione!
49
Milk Prick Four Study
Obiettivo valutare la sensibilità, spoecificità,
il valore predittivo positivo e negativo e il
rapporto di verosimiglianza del risultato
positivo e negativo del prick test con latte
vaccino fresco e con estratti commerciali delle
tre principali proteine (caseina,
beta-lattoglobulina e alfa-lattalbumina) per la
diagnosi di APLV IgE mediata in atto in età
pediatrica.
Popolazione 191 pazienti (100 maschi e 91
femmine) afferenti consecutivamente dal maggio
2005 al settembre 2007. La mediana delletà al
momento della visita era di 2,74 anni ( range 1
mese - 15 anni). 55 bambini con un sospetto di
APLV di tipo immediato, 27 pazienti avevano già
ricevuto una diagnosi adeguatamente documentata
di APLV di tipo immediato, 109 afferivano per
motivi non correlabili alla APLV di tipo
immediato (ad esempio infezioni respiratorie
ricorrenti, laringiti acute, scarso
accrescimento, ipertrofia adenoidea).
Miceli Sopo S et al, submitted
50
Milk Prick Four Study
Risultati Il TPO è risultato positivo in 32
casi (13 bambini hanno ricevuto la diagnosi di
APLV per la prima volta, 19 non hanno acquisito
la tolleranza). Il numero dei malati (affetti da
APLV di tipo immediato dimostrata dalla
positività del TPO o da un episodio di
anafilassi) è risultato pari dunque a 34.
Sensibilità totale dei positivi sulla
percentuale dei malati
Specificità totale negativi sulla percentuale
dei sani
VPP totale dei positivi sul dei test positivi
VPN totale dei negativi sul dei test negativi
Miceli Sopo S et al, submitted
51
Milk Prick Four Study
Allergene Sensibilità ( 95 CI) Specificità ( 95 CI) PPV (95 CI) NPV (95 CI) LR (95 CI) LR (95 CI)
Latte fresco 0.94 (0.86 - 1) 0.78 (0.71 - 0.84) 0.48 (0.40 - 0.55) 0.98 (1 - 0.94) 4.2 (3.1 - 5.72) 0.08 (0.02 0.29)
a-lattoalbumina 0.73 (0.58 - 0.89) 0.94 (0.90 - 0.97) 0.71 (0.57 - 0.82) 0.94 (0.97 - 0.90) 11.5 (6.1 21.73) 0.28 (0.16 0.5)
b-lattoglobulina 0.82 (0.69 - 0.95) 0.87 (0.82 - 0.92) 0.58 (0.47 - 0.68) 0.96 (0.98 - 0.92) 6.5 (4.2 10.02) 0.20 (0.10 0.42)
Caseina 0.53 (0.36 - 0.70) 0.95 (0.92 0.99) 0.72 (0.54 - 0.85) 0.90 (0.93 - 0.87) 11.9 (5.4 26.17) 0.49 (0.34 0.70)
Almeno uno 0.94 (0.86 - 1) 0.76 (0.70 - 0.83) 0.46 (0.39 - 0.54) 0.98 (1 - 0.94) 4 (3 - 5.36) 0.08 (0.02 0.3)
Tutti 0.41 (0.24 0.58) 0.97 (0.94 1) 0.74 (0.52 0.88) 0.88 (0.91 0.85) 12.9 (5 33.48) 0.61 (0.46 -0.81)
Almeno un estratto 0.94 (0.86 - 1) 0.85 (0.80 - 0.91) 0.58 (0.49 - 0.67) 0.98 (1 - 0.94) 6.4 (4.4 9.46) 0.07 (0.02 0.26)
Tutti gli estratti 0.41 (0.24 0.58) 0.97 (0.94 1) 0.74 (0.52 0.88) 0.88 (0.91 0.85) 12.9 (5 33.48) 0.61 (0.46 0.81)
Miceli Sopo S et al, submitted
52
Cut off dei Prick test proposti per il latte
vaccino e relativo potere predittivo positivo
Autore n. Età DA APLV () (preval.) Cut off (mm) PPV 95 Cut off (mm) PPV 99 Metodo
Eigenman 1998 63 4.6 anni (mediana) 100 56 5 nd ROC
Sporik 2000 310 31 mesi (mediana) nel 7 riacutiz di DA 42 Nd 8 6 (lt 2 aa) ROC
Mehl 2006 428 13 mesi (mediana) 90 49 9.2 14.5 RL
Calvani 2007 104 3.6 anni (media) 50 26.9 15 nd RL
Miceli Sopo 2008
191
2,7 (mediana)
nd
13,6
41.5
nd
RL
Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti
Progressi in Pediatria, in press
53
Determination of food specific IgE levels over
time can predict the development of tolerance in
cows milk and hens egg allergy
Metodi 88 bambini con allergia alluovo e 49 con
allergia al latte sono stati seguiti nel tempo
effettuando 2 o più DBPCFC per valutare
linsorgenza della tolleranza. Il challenge fu
eseguito ogni anno fino allo sviluppo della
tolleranza
Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004 114
387-91
54
Determination of food specific IgE levels over
time can predict the development of tolerance in
cows milk and hens egg allergy
the probability of developing tolerance was .31
for a decrease of 50, .45 for a decrease of 70,
.66 for a decrease of 90, and .94 for a
decreases of 99 in sIgE levels over 12 months
Direi assai poco utile quando mai capita di
vedere un bambino in cui il RAST si riduce del
99 in un anno?!
Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004 114
387-91
55
ALLERGENI
IL TIPO DI EPITOPO CONDIZIONA LA DURATA DELLA APLV
Nella alfa-1 caseina sono stati individuati 9
epitopi (6 maggiori) in grado di evocare una
risposta IgE mediata. Gli allergici studiati (n
24) presentavano mediamente IgE specifiche verso
5 di questi epitopi.
In particolare la maggioranza di coloro che
avevano sviluppato IgE specifiche per gli epitopi
69-78 (spot 35) e 173-194 (spot 89) della caseina
nei primi anni di vita erano ancora allergici
diversi anni dopo contro nessuno di quelli che
poi svilupparono la tolleranza
Chatchatee P, et al, JACI 2001 107 379-83
56
Correlation between skin prick test using
commercial extract of cows milk protein and
fresh milk and food challenges.
Usando la regressione logistica, come proposto da
Sampson, si ottengono i seguenti cut-off
Limpiego di questi cut-off avrebbe evitato 3/28
(10.7) challenge (lattalbumina), 1/28 (3.5)
(caseina), 6/28 (21.4) (beta-lattoglobulina),
1/28 (3.5) (latte fresco)
Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007,
18 583-8
57
Relationship between food-specific IgE
concentrations and the risk of positive food
challenges in children and adolescents
Table V. Levels of specific IgE antibodies
yielding positive predictive values of 95 and
90   PPV NPV Food
gt95 gt90 gt95
gt90 Egg         Diagnostic value 6
2 0.6    
Sensitivity 72 89
98 Specificity 90
73 57 Milk
Diagnostic value 32 23
0.8 1.0  Sensitivity 51
58 98 95
 Specificity 98 94
41 48
KUa/L
Sampson HA et al, J Allergy Cllin Immunol 1997
100 444-51
58
Correlation between skin prick test using
commercial extract of cows milk protein and
fresh milk and food challenges.
Disegno 104 bambini affetti da sospetta APLV
sottoposti a SPT per il latte fresco e per le le
proteine del latte (Lofarma) e a challenge (70 in
aperto e 34 in DBPCFC)
Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007,
18 583-8
59
STUDI DI POPOLAZIONE SULLANAFILASSI
REFERENCE Popolaz. Mortalità

n/episodi Yocum, JACI 1999104452
ad/ba 1/154 0.65 Mullins, CEA
2003331033 ad/ba 0/386
0 Bohlke, JACI 2004113536 ba
0/85 0 Peng, Arc Int Med 2004164317 ad/ba
1/675 0.14 Calvani M et al (Nel lazio
0-17 a) ba 1/226 0.44 Calvani
M et al, (In Italia 0-14 a) ba 1/454
0.22

60
Utility of food-specific IgE concentrations in
predicting symptomatic food allergy
Nello stesso studio propone un algoritmo che
consente, partendo dai dati della popolazione,
di generare curve di probabilità che
consentirebbero, partendo dai livelli di IgE di
un bambino, di vedere quale sarebbe il rischio di
reazione positiva al challenge
Sampson HA, JACI 2001 107 891-6
61
Livelli di IgE specifiche (Cap System) proposti
come Cut off diagnostici per luovo e relativo
potere predittivo positivo
Autore n. Età DA () Allergia alluovo () (preval) Cut off PPV 90 Cut off PPV 95 Cut off PPV 99 Metodo
Sampson 1997 196 5.2 anni (media) 100 73 2 6 nd ROC
Sampson 2001 100 3.8 anni (mediana) 60 80 nd 7 nd ROC
Boyano Martinez 2001 81 16 mesi (media) 43 79 nd 0,35 ROC
Osterballe 2003 56 2,3 anni (mediana) 100 64 1,5 ROC
Celik- Bilgili 2005 992 13 mesi (mediana) 88 30 6,3 12,6 59,2 RL
Mehl 2006 437 13 mesi (mediana) 90 29 nd 15,9 75,5 RL
Kamata 2007 764 1.3 anni (mediana) 74 49 nd 25.5 nd RL
Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti
Progressi in Pediatria, in press
62
The predictive relationship of food-specific
serum IgE concentrations to challenge outcomes
for egg and milk varies by patient age
Disegno studio retrospettivo su una popolazione
di 969 bambini (età mediana 1.3 anni) sottoposti
a 861 challenge per il latte vaccino e 764
challenge per luovo .
Metodi il rapporto tra livelli di IgE specifiche
e esito del challenge è stato calcolato mediante
regressione logistica
Risultati il 49 dei challenge con luovo e il
25 dei challenge con il latte vaccino sono
risultati positivi. I cut off predittivi al 95
erano 25.5 per luovo e 50.9 per il latte
vaccino. Tali cut-off variano per letà
Uovo
Latte
lt 1 a 13 1 a 23 2 a 30
lt 1 a 5.8 1 a 38.6 2 a 57.3
Komata T et al, J Allergy Clin Immunol 2007
early online
63
Abbiamo cercato di validare questa osservazione,
arruolando consecutivamente nellultimo anno
altri 29 bambini con sospetta APLV
N Età Maschi Allergici
29 3.6 anni (media) 14 (48.3 9 (31)
Tutti i bambini (3/9) con la positività delle
tre proteine hanno avuto una reazione clinica al
challenge.
64
NON ESISTE UN CUT-OFF (DI PRICK TEST O RAST)
INEQUIVOCABILMENTE DIAGNOSTICO PER ALLERGIA
ALIMENTARE
Perché i CUT-OFF delle IgE specifiche o dei prick
test predittivi di allergia, variano in funzione
di

• Allergene responsabile della allergia
• Differenze nella esecuzione dei test di
  provocazione
• Età del bambino
• Quadro clinico immediato o tardivo
• Dermatite atopica o no
• Esordio della malattia o durante il follow-up
• Metodica usata per calcolare i cut-off
• Prevalenza della allergia nella popolazione
  studiata

.. ANCHE SE PIU ELEVATO E IL VALORE, PIU
PROBABILE E IL VERIFICARSI DI UNA REAZIONE
CLINICA
65
Determination of food specific IgE levels over
time can predict the development of tolerance in
cows milk and hens egg allergy
La probabilità di tollerare clinicamente aumenta
con il diminuire delle IgE specifiche nel tempo
Shek LP et al, JACI 2004 114 387-91
66
Cows milk-specific immunoglobulin E levels as
predictors of clinical reactivity in the
follow-up of the cows milk allergy infants
Disegno 66 bambini affetti da APLV e sintomi
immediati diagnosticata con challenge in aperto
(solo sulla base della storia clinica e della
positività dei test in 8) , seguiti
prospetticamente con valutazioni e test di
scatenamento ogni 6 mesi fino a 2 anni e in
seguito ogni anno fino allo sviluppo della
tolleranza (follow up medio 32.9 mesi)
Metodi i cut off sono stati ricavati mediante
analisi della curva ROC

• Risultati
• Il valore delle IgE specifiche (mediana) è
  significativamente più basso allesordio nei
  bambini che poi tollereranno.
• Nei bambini che tollereranno il valore rimane
  invariato o diminuisce, aumenta in quelli che non
  tollereranno

Garcia Ara C et al, Cl Exp Allergy 2004 34
866-870
67
Utility of the ratio of food-specific IgE/total
IgE in predicting symptomatic food allergy in
children
La analisi della curva ROC e della curva di
probabilità di predizione cosi come la
sensibilità e la specificità dei cut-off sono
simili per il rapporto IgE totali/IgE specifiche
e per il solo dosaggio delle IgE specifiche.
Il rapporto IgE totali/IgE specifiche
(considerata anche la maggiore difficoltà di
eseguirlo) non offre alcun vantaggio rispetto al
solo dosaggio delle IgE specifiche pert il latte,
luovo, la soia e il grano
Mehl A et al, Allergy 2005 60 1034-39
68
Quindi li buttiamo via?
Currently, diagnostic decision points for food
specific IgE values are only valid for the
specific population studied. In addition,
decision points are not established for
many foods (e.g. tree nuts, shell fish), and in
several cases the positive predictive value (PPV)
is less than 75 (e.g. wheat and soy). Therefore,
no general recommendations can be made at the
present time.
Niggeman B, Beyer K Diagnostic pitfalls in food
allergy. Allergy 2005 60 104-7
69
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico
Quando è passato un congruo periodo di tempo
dallultima reazione accertata (o talora anche se
riferita in modo attendibile) perché si possa
essere sviluppata la tolleranza (almeno un anno)
Quando recenti introduzioni occasionali di latte
non abbiano evocato reazioni
Quando i valori del RAST sono diminuiti del 99
in un anno
Quando gli SPT sono negativi per il latte
Quando i genitori e il bambino accettano di
provare, essendo stati correttamente avvertiti
della presumibile percentuale di rischio di
sviluppare una reazione allergica e delle
eventuali conseguenze della reazione allergica
Sempre che gli SPT per il latte intero non
siano superiori a 14-15 mm
Sempre che troviamo un centro che gli faccia un
test da carico
70
La tempistica dipende da

• Tipo di alimento
• Età del bambino
• Se ha mai fatto un challenge o no
• Gravità della reazione precedente, riferita o a
  un challenge (documento commissione, niggeman
  allergy 2000)
• Tipo della reazione precedente (gastrointestinale
  vs cutanea vs respiratoria)
• Periodo di tempo trascorso dalla reazione
  precedente
• Assunzione volontaria o meno dellalimento e tipo
  della reazione occorsa
• Concomitante assunzione di farmaci o di patologie
• Motivazione dei genitori e desiderio del bambino
• Intensità dei Prick tests
• Livello delle IgE specifiche
• Variazione nel tempo del valore delle IgE
  specifiche
• Il rischio di reazione al challenge
• Disponibilità di un medico in grado di effettuare
  un challenge

71
(35).
Cows milk protein-specific IgE concentrations in
two age groups of milk-allergic children and in
children achieving clinical tolerance
Objective To compare the level of cows milk
protein-specific IgE among children
with documented CMPA under the age of 3 years,
another group over the age of 9 years (persistent
allergy), and in another group of children in
whom clinical tolerance developed.
Results Within each group of CMPA children, the
concentration of specific IgE antibody to casein
proteins was not significantly different from
that to whey proteins. However, children in the
group with CMPA over 9 years of age had
significantly greater concentrations of whole
milk (P¼0.02) and casein-specific (P¼0.04) IgE
antibodies compared with the group of children
with CMPA under age 3 years. Children under the
age of 3 years had a higher median concentration
of casein-specific IgE (20.2 vs. 5.5, P¼0.04)
than another group of 11 children (mean age 3.5
years), who later lost their milk allergy.
Sicherer SH et al, Cl Exp Allergy 1999 29
507-12
72
(36).
A Prospective study of cow milk allergy in Danish
infants during the firts 3 years of life
Host A, Allergy 1990 45 587-96
73
(36).
A Prospective study of cow milk allergy in Danish
infants during the firts 3 years of life
Host A, Allergy 1990 45 587-96
74
ORAL FOOD CHALLENGES IN CHILDREN IN ITALY
Disegno Invio di un questionario standardizzato
ai 536 centri italiani che si interessano di
allergologia-gastroenterologia pediatrica. 456
(85.1) aderivano allo studio (268 di
allergologia e 157 di gastroenterologia). Periodo
temporale gennaio-giugno 2003
Oltra la metà dei centri non eseguivano un test
di provocazione orale
Martelli A et al , Allergy 2005 50 907-11
75
Perché non viene fatto quasi mai?
However, the DBPCFC requires several hours of
physician and patient (and patients family)
time, is relatively expensive to administer,
subjects the patient to the discomfort of
allergic symptoms when challenge results are
positive, and places the patient at risk for a
severe anaphylactic reaction. Nevertheless, the
consequences of misdiagnosis are well described
and generally outweigh the expense and risk of
performing DBPCFCs
Sampson HA, JACI 2001 107 891-6
76
Sintomi allesordio e sintomi al challenge
Studio retrospettivo su circa 3000 pazienti
visti in 5 anni 1769 con storia convincente e
positività degli SPT
Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol
2004 92 217-24
77
Correlation of initial food reactions to
observed reactions on challenges
I bambini con anafilassi reagivano a una dose
minore di alimento al challenge rispetto a quelli
con sintomatologia respiratoria o
gastrointestinale e ai limiti della
singnificatività rispetto a quelli con reazione
cutanea o multi organo
Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol
2004 92 217-24
78
Clinical course and prognosis of cows milk
allergy are dependent on milk-specific IgE status
Essere IgE positivo o negativo alla diagnosi (7
mesi) non corrisponde al follow-up dopo dodici
mesi 21/75 (28) bambini si sono negativizzati
ma daltra parte 11/43 (25.5) sono diventati IgE
positivi
Saarinen KM et al, JACI 2005 116 869-75
79
Periodo di tempo trascorso dalla reazione
precedente
LA REAZIONE E STATA RIFERITA ANAMNESTICAMENTE
Anche subito (non si è sufficientemente certi
della diagnosi) Considerare con attenzione le
riferite reazioni ripetute.
LA REAZIONE SI E VERIFICATA DOPO UN PRECEDENTE
CHALLENGE
Especially for allergens for which development of
tolerance is likely, clinical relevance should be
checked over time. Intervals of around 1218
months may be a practical compromise in order to
avoid unnecessary or even harmful elimination
diets
Niggeman B, Allergy 2005 60 865-70
80
Concomitante assunzione di farmaci o presenza di
patologie
Il test di provocazione va necessariamente
eseguito in un momento in cui il bambino sta bene
(assenza di episodi infettivi, alvo regolare,
etc) o se affetto da una patologia alergica
cronica (asma, dermatite atopica) in un momento
in cui la patologia è stabile
Patients avoid the suspected food(s) for at
least 2 weeks, anti-histamines are discontinued
according to their elimination half-life, and
asthma medications are reduced as much as
possible prior to undertaking the challenge.
Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999 10
226-34
81
Il rischio di reazione grave al challenge
82
Lallergia alle proteine del latte Quando ci
riproviamo? La tempistica dei test da carico

• Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si
• Può dipendere dalletà del bambino? Direi di si
• Può dipendere dallessere IgE positivo o
  negativo? Direi di si
• Possiamo prevedere una reazione grave? Un pò
  con la storia
• Possiamo prevedere con che probabilità avrà una
  reazione allergica?

83
Indications for re-challenges Some allergens such
as peanuts and tree nuts are usually responsible
for long-lasting allergic symptoms on exposure,
although remission has been observed in about 20
of cases. Other food allergies have a good
prognosis in childhood (35). This is especially
true forCMand HE, with to tolerance developing in
about 80 of children after 3 years (36).
Especially for allergens for which development of
tolerance is likely, clinical relevance should be
checked over time. Intervals of around 1218
months may be a practical compromise in order to
avoid unnecessary or even harmful elimination
diets. For peanut and tree nuts far longer time
intervals may be appropriate. However, the
results of the same in vitro tests carried out
for the diagnostic work-up at the time of the
first diagnosis or during re-evaluation of the
patient differ in their diagnostic efficacy (37).
There are still conflicting views on whether
changes in specific serum IgE levels predict the
development of clinical tolerance (3840). Recent
findings show a relationship between the decrease
in food-specific IgE levels over a specific
period between two challenges and the development
of tolerance (40). A greater decrease in sIgE
levels over a shorter period of time was
indicative of a greater likelihood of developing
tolerance. However, additional studies on larger
patient populations may be necessary to further
elucidate this aspect. In addition,
peptide-specific IgE seems to be a valuable
parameter in predicting the outcome of tolerance
development (4143).
84
ORAL FOOD CHALLENGES IN CHILDREN IN ITALY
Solo 23/456 (5.2) centri dichiaravano di
eseguire un test in cieco e solo 18/456 (3.9)
in doppio cieco contro placebo
Martelli A et al , Allergy 2005 50 907-11
85
Niggeman allergy 2005
86
ITER DIAGNOSTICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI
ANAMNESI
DIETA DI ELIMINAZIONE
ESAMI DI LABORATORIO (Prick test, RAST, Patch
test, etc.)
TEST DI SCATENAMENTO
87
ITER DIAGNOSTICO DELLE ALLERGIE ALIMENTARI
Dieta
Quando ci riproviamo?
88
Il test diagnostico Gold Standard per la
diagnosi di Allergia alimentare è il Double
Blind Placebo Controlled Food Challenge
Nel bambino di età inferiore a 3 anni è
sufficiente un test di esposizione controllato in
Aperto, eseguito da un medico esperto, in
osservazione e in ambiente attrezzato.
Bindslev-Jensen et al Standardization of food
challenges.. Position Paper from the EAACI.
Allergy 2004 59 690-97
89
Perché è necessario effettuare un Challenge
orale?
90
Studio di coorte su 6209 neonati
622/6209 (10) (età media 3 mesi) svilupparono
sintomi suggestivi di APLV
La dieta di eliminazione ha determinato una
scomparsa dei sintomi in 247/622 (3.9 del totale)
I sintomi si sono ripresentati al challenge in
aperto 118/247 (1.9)
Saarinen M et al, Clin Exp Allergy 2000 30
400-06
91
86 bambini inviati per sospetta APLV di cui 49
a dieta da ..
solo 1/49 aveva effettuato un test di
scatenamento!
Calvani M, Il Pediatra 2003 4 23-28
92
INTENSITA DEL RAST PER UOVO
Positività del RAST per luovo (CAP FEIA) 227
bambini con sospetta allergia alluovo (età 1
mese-16 anni, mediana 13 mesi)
Celik-Bilgili S, Cl Exp All 2005 35 268-73
93
Cut off dei Prick test proposti per luovo e
relativo potere predittivo positivo
Autore n. Età DA () Allergia alluovo () (prevalenza) Cut off (mm) PPV 90 Cut off (mm) PPV 95 Cut off (mm) PPV 99 Metodo
Sporik 2000 111 36 mesi nel 4 riacutizz di DA 77 7 ROC
Boyano Martinez 2001 81 16 mesi (Media) 43 79 3 ROC
Mehl 2006 437 13 mesi (Mediana) 90 29 nd 14 20 RL
al cut off di 3mm il VPP raggiungeva un valore
di 85 al cut off di 3mm il VPP raggiungeva un
valore di 96 per tuorlo, 93 per albume, 91 per
OVA, 94 per OVM questo cut-off presenta un
PPV del 100
Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti
Progressi in Pediatria, in press
94
(No Transcript)
95
Determination of food specific IgE levels
over time can predict the development of
tolerance in cows milk and hens egg allergy
Relazione tra sviluppo della tolleranza e
relativa variazione nel tempo dei livelli di IgE
specifiche per il latte e luovo nei 4 anni
successivi al challenge
Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004 114
387-91
96
Determination of food specific IgE levels
over time can predict the development of
tolerance in cows milk and hens egg allergy
Shek LPC et al, J Allergy Clin Immunol 2004 114
387-91
97
EDITORIAL Are specific immunoglobulin E titres
reliable for prediction of food allergy?
Be critical by using specific immunoglobulin E
titres in order to predict food allergy!
Ideally, each practicing allergist should have
their own data (unpublished and most often
retrospective!) corresponding to the patients
that they see. Additionally, each specific IgE
titre should be compared with published values
according to the age of the patient, the initial
clinical picture, the time-point of determination
(diagnosis or follow-up of tolerance
acquisition), as well as the dynamic of IgE
titres over time in the follow-up. By using these
criteria, and by carefully estimating their
influence on the specific IgE titre, the values
reported above can then be a real help to the
practicing allergist.
Eigenmann PA, Cl Exp Allergy 2005, 35 247-9
98
Prediction of tolerance on the basis of
quantification of egg whitespecific IgE
antibodies in children with egg allergy
Disegno 58 bambini (età media 16 mesi) affetti
da allergia alluovo di gallina, diagnosticata
con test di provocazione in aperto, sono stati
seguito prospetticamente (media 32 mesi) con test
di provocazione ogni 6 mesi fino a 2 anni e in
seguito una volta lanno
Metodi Challenge in aperto inizialmente con uovo
cotto e in seguito crudo
Risultati 1) Durante il follow up il 50 dei
bambini raggiunsero la tolleranza
2) Fattori di rischio per la persistenza della
allergia sono la presenza di
Dermatite atopica, di manifestazioni allergiche
non solo cutanee, di SPT gt
6 mm o di un RAST gt 1.98 KU/l
Boyano martinez T, J Allergy Clin Immunol 2002
110 304-9
99
RAST
Il cut-off diagnostico varia con letà e con
lalimento
Sampson HA Update on food allergy. JACI 2004
113 805-19
100
PRICK TEST
Il cut-off diagnostico varia con letà e con
lalimento
Per il latte vaccino una cutipositività 6 mm al
di sotto di due anni o 8 mm nei bambini di età
superiore renderebbe superflua la esecuzione di
un test di scatenamento
Hill JD et al, Pediatr Allergy Immunol 2004 15
435-41
101
PRICK TEST e RAST
Nelle varie casistiche della letteratura
generalmente la loro positività (gt 3 mm per i
prick test o 1 Classe per Rast) Presenta BASSA
SPECIFICITÀ e VALORE PREDITTIVO POSITIVO (non è
sempre positivo nei malati) BUONA SENSIBILITÀ e
VALORE PREDITTIVO NEGATIVO (è frequentemente
negativo nei non malati)
102
CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE
VACCINO
Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S,
Miceli Sopo S, Zappala D, Zicari A.
103
Lintensità degli SPT per le noci e semi non è
predittiva della gravità della reazione clinica
Clark AT et al, Cl Exp All 2003 33 1041-45
104
CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE
VACCINO
Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S,
Miceli Sopo S, Zappala D, Zicari A.
105
CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE
VACCINO
Valore Predittivo Positivo
Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S,
Miceli Sopo S, Zappala D, Zicari A.
106
La Dieta
LE DIFFICOLTÀ DELLA DIETA
Il 35-50 degli allergici alle arachidi va
incontro ad una ingestione accidentale di
arachidi entro 3-4 anni dalla diagnosi
Sicherer SH, et al. J Allergy Clin Immunol
1999103559-62.
107
CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE
VACCINO
Valore Predittivo Positivo
Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S,
Miceli Sopo S, Zappala D, Zicari A.
108
Valore predittivo del RAST per alimenti
Sampson HA Update on food allergy. JACI 2004
113 805-19
109
(No Transcript)
110
Il test di provocazione orale
Questionario inviato a 536 centri di allergologia
pediatrica individuati mediante il registro
degli Ospedali Italiani
Nel 2003 oltre la metà dei centri allergologici
intervistati non eseguiva un TPO
E tra quelli che lo eseguivano, solo circa il 20
lo eseguiva in cieco o doppio cieco
Martelli A, et al, Allergy 2005 0 907-11
111
I rischi del challenge
The study population included patients who
underwent an oral food challenge to milk, egg,
peanut, soy, and/or wheat at the Johns Hopkins
Pediatric Allergy Clinic from 1997 to 2003.
Briefly, challenges were administered in
escalating doses every 15 minutes until 4 g (lt5
years old) or 8 g (5 years old) of food protein
was ingested. The challenge was terminated when
objective symptoms were noted by the practitioner
or subjective symptoms such as abdominal pain
worsened during the challenge.
La gravità della reazione dipende poco dalla
positività del RAST
Perry TT et al, JACI 2004 114 1164-8
112
Il livello delle IgE specifiche ci può aiutare a
predire la tolleranza o la allergia?
113
CUT OFF DIAGNOSTICO DELLE PROTEINE DEL LATTE
VACCINO
Calvani M, Alessandri A, Frediani S, Lucarelli S,
Miceli Sopo S, Zappala D, Zicari AM submitted
114
IL 58 DEGLI ALLERGICI ALLE ARACHIDI VA INCONTRO
AD UNA INGESTIONE ACCIDENTALE ENTRO 5 ANNI E IL
75 ENTRO 10 ANNI. CON IL PASSARE DEL TEMPO LA
GRAN PARTE DEI BAMBINI MANIFESTA SINTOMI CLINICI
PIU GRAVI A SUCCESSIVE INVOLONTARIE ESPOSIZIONI
ALLE ARACHIDI

• POSSIBILI SPIEGAZIONI
• CON IL PASSARE DEL TEMPO POTREBBERO AVER
  SVILUPPATO ASMA, COSA CHE GIUSTIFICA UNA
  SUCCESSIVA REAZIONE PIU GRAVE
• CON IL CRESCERE POTREBBERO AVER MODO DI ASSUMERE
  QUANTITA MAGGIORI DI ALLERGENE
• OPPURE LA PRIMA REAZIONE ERA SOLO APPARENTEMENTE
  PIU LIEVE, POTENDO LA COMPROMISSIONE
  GASTROINTESTINALE E RESPIRATORIA APPARIRE MENO
  IN UN BAMBINO PICCOLO

VANDER LEEK TK, ET AL, J PEDIATR 2000 137 749-55
115
What safety measures need to be taken in oral
food challenges in children?
The aim of our study was to investigate the
reliability of predictors, such as patient
history, specific IgE in serum, or type of
allergen, for the outcome of provocations and,
consequently, their reliability in guiding the
pediatrician in the decision to establish
intravenous access prior to food challenge.
Patients We retrospectively evaluated 349 oral
provocations in 204 children (89 girls, 115
boys), whose ages ranged from 3 months to 19
years (median 33 months) A total of 170 (83)
suffered from AD, as dened by the criteria of
Sampson and Seymour modied from Hanin Rajka
(1618). Of the entire group, 78 children (38)
had a history of immediate- or late-type clinical
reactions, 126 children (62) had no history but
showed atopic disorders (AD), and 162 (79)
children were sensitized (specic IgE of gt0.35
kU/l) to at least one of the following allergens
cow's milk (CM), hen's egg (HE), wheat, and soy.
The remaining 42 subjects (21) were not
sensitized.
In conclusion, patient history of food allergy is
a reliable indicator of the need for medical
intervention in CM, wheat, and soy regardless of
the level of specic IgE. In HE, a positive
patient history plus a high level of specific IgE
significantly indicates the need for parenteral
medication. On the basis of our results, we
recommend establishing intravenous access in
children with a level of specic IgE of i17.50
kU/l (CAP class 4) to CM and wheat, and in those
with specic IgE of i3.50 kU/l (CAP class 3) to
HE.
Reibel S, Allergy 2000 55 940-4
116
Risk of oral food challenges
The study population included patients who
underwent an oral food challenge to milk, egg,
peanut, soy, and/or wheat at the Johns Hopkins
Pediatric Allergy Clinic from 1997 to 2003.
Briefly, challenges were administered in
escalating doses every 15 minutes until 4 g (lt5
years old) or 8 g (5 years old) of food protein
was ingested. The challenge was terminated when
objective symptoms were noted by the practitioner
or subjective symptoms such as abdominal pain
worsened during the challenge.
La gravità della reazione dipende poco dalla
positività del RAST
Perry TT et al, JACI 2004 114 1164-8
117
Da prendere

• Related Articles, Links
• Gellerstedt M, Bengtsson U, Niggemann B.
• Methodological issues in the diagnostic work-up
  of food allergy a real challenge.
• J Investig Allergol Clin Immunol. 200717(6)350-6

118
What safety measures need to be taken in oral
food challenges in children?
Le reazioni che hanno richiesto più
frequentemente la somministrazione parenterale di
farmaci si sono verificate più frequentemente nei
bambini con storia positiva di reazione allergica
rispetto a quelli con storia negativa
In conclusion, patient history of food allergy is
a reliable indicator of the need for medical
intervention in CM, wheat, and soy regardless of
the level of specific IgE.
Reibel S, Allergy 2000 55 940-44
119
Ri