PROTELOS

1
PROTELOS AMM le 21 septembre 2004 dans 27
pays simultanément (CE, Islande,
Norvège)IndicationsTraitement de
lostéoporose post-ménopausiquePROTELOS réduit
le risque- de fractures vertébrales- et de la
hanche
2
(No Transcript)
3
(No Transcript)
4
Approches thérapeutiques de l ostéoporose
Source WPDF DWD200308a
Review David Donley (20Aug2003)
Agents inhibiteurs de la résorption
osseuse Anti-cataboliques
Agent ostéoformateur Anabolique
Cible Ostéoblastes ? Formation osseuse ?
Volume osseux Restauration de la
micro-architecture trabéculaire

• Cible Ostéoclastes
• Resorption osseuse
• Remodelage osseux

Reviewer Memo

• Risque fracturaire
• mais avec différents modes daction

Slide Modified on 9/18/2002 124533 PM SL3
Rev 272
Memo
5
PROTELOS Une innovation française
6
Ranélate de Strontium (PROTELOS)

• Acide ranélique (partie organique) 2 atomes de
  strontium stable
• 2 g de ranélate de strontium par sachet

7
AFFINITE OSSEUSE DU STRONTIUM
Distribution dans le tissu osseux

• Adsorption du strontium à la surface du cristal
  osseux
• Substitution trés faible au calcium dans le
  cristal dapatite de los nouvellement
• formé (moins de 1 atome de Sr pour 10 atomes
  Ca)
• Pas de modification des caractéristiques du
  cristal osseux
• Aucun effet délétère sur la qualité ou la
  minéralisation osseuse
• Concentration en strontium osseuse moyenne 1,6
  ( Sr/(Sr/Ca)-
• femmes traitées 3 ans à la dose de 2g/j)
• Présence de strontium dose dépendante dans los
  cortical et los spongieux,
  préférentiellement dans le tissu osseux
  nouvellement formé ( Phase II STRATOS)

• Elimination de los
• Demi-vie 10 semaines ( évaluée chez le singe
  intact traité 52 semaines)

8
PROTELOS Une nouvelle classe pharmaco-thérapeuti
que
Code ATC PROTELOS M05BX03
Serm G03XC Bisphosphonates M05BA
Tériparatide H05AA02
9
PROTELOS rééquilibre le métabolisme osseux en
faveur de la formation
Résorption Formation
Bisphosphonates
SERM
Tériparatide (PTH 1-34)
PROTELOS
10
PROTELOS a un mode daction original
FORMATION
RESORPTION
REPLICATION
DIFFERENCIATION
Ranélate de strontium
OC
FORMATION OSSEUSE
RESORPTION OSSEUSE
Matrice osseuse
Marie PJ. Osteoporos Int. 2003, 14 (suppl 3)
S9-S12Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C.
Calcif Tiss Int. 200169121-9
11
Paramètres de résistance osseuse
Os Normal
Osteoporotique
Masse osseuse
Dimensions
12
Le ranelate de strontium augmente la masse
osseuse chez le rat intact
Tibial Metaphysis - 104 week Treatment
Strontium Ranelate 900 mg/kg/d
Control
MeanSEM, n28-30 plt0.05 vs Controls
Ammann P et al., JBMR, 2004
13
PROTELOS Un os normalement minéralisé
14
PROTELOS préserve la minéralisation de los
Ranélate de strontium 2 g/j (n 8) 1,03 0,04
20
Placebo (n 6) 1,03 0,05
Ranélate de strontium 1g/j (n 4) 1,07 0,04
(n nombre de biopsies)
15
10
du nombre de mesures
5
0
0,50
0,60
0,70
0,80
0,90
1,00
1,10
1,20
1,30
1,40
1,50
1,60
Degré de minéralisation de los total (g.
minéral/cm3)
Étude de phase II ( STRATOS ) réalisée chez des
femmes ostéoporotiques
Boivin G, Foos E, Tupinon-Mathieu I, Meunier PJ.
JBMR 200015(suppl 1)SA379
15
Relation entre minéralisation et les propriétés
biomécaniques de los
(Charge)
Déformation (déflexion)
Daprès Turner Osteoporosis Int 2002
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
PROTELOS Un os de qualité

• os trabéculaire
• os cortical

19
PROTELOS améliore la microarchitecture
trabéculaire
Volume osseux ()
Séparation entre les travées(µm)
Nombre de travées(/mm dos)
12
10
3
8


2
6






4
1
2
0
0
OVX
125
250
625
OVX
125
250
625
OVX
125
250
625
Ranélate de strontium (mg/kg/j)
Ranélate de strontium (mg/kg/j)
Plt0,05, Plt0,01 vs OVX
Histomorphométrie tibia proximal rates OVX
traitées 52 semaines
Bain S et al. JBMR. 200318(2)S1-S463(SU403)
20
PROTELOS améliore la microarchitecture
trabéculaire
PROTELOS
Contrôle
900 mg/kg/j
Scan
3D µCT
Métaphyse de la partie proximale du fémur - rates
intactes traitées 104 semaines
-
-
Bain S et al. JBMR. 200318(2) S1- S463 (SU403)
21
Le ranelate de strontium augmente la
microarchitecture osseuse chez le rat intact
3D µCT scan- vertebral body 2-year treatment
Control
Strontium ranelate 900mg/kg/d
BV/TV Tb N Tb Th Tb Sp Cort Th
70.2 1.5 4.44
0.09 0.175 0.006 0.154 0.005 4.25
0.02
48.4 3.2 4.10 0.19 0.122 0.006 0.212
0.014 3.52 0.02
Mean SEM. Plt0.05 vs control group
22
PROTELOS renforce la microarchitecture
Placebo
PROTELOS 2 g/j
Scan
3D µCT -
Phase III femmes ostéoporotiques
-
Illustrations H.GENANT
23
Dimensions et Resistance de los
Mesure de laRésistance
6.7
40
Turner et al. Osteoporosis Int.1991 212-19
24
PROTELOS augmente le diamètre de los cortical
Périmètre périosté (mm)
Aire corticale (mm2)
Epaisseur corticale (mm)
450
225
900
0
450
900
225
0
Ranélate de strontium (mg/kg/j)
Ranélate de strontium (mg/kg/j)
moyenne ET, Plt0,05, Plt0,01,
Plt0,001 vs contrôle
Coupe transversale de la jonction tibio-
fibulaire- rates intactes traitées 104 semaines
V. Shen et al. JBMR.200217(1)S375(SU368)
25
PROTELOS augmente le diamètre de los cortical
Contrôle
PROTELOS
900 mg/kg/j
Coupe transversale de la jonction tibio-fibulaire
- rates intactes traitées 104 semaines
26
PROTELOS Une plus grande résistance

• vertébrale
• non vertébrale

27
PROTELOS augmente la résistance de los

• au niveau vertébral

Force maximale
(N)
PROTELOS
(mg/kg/j)
Test de compression - rates intactes traitées 104
semaines
Moyenne
ET,
P
lt0,05 vs contrôle
P
.
Ammann
et al.
JBMR.
200318(2)S276(SU398)
28
PROTELOS augmente la résistance de los

• au niveau non vertébral

Force maximale
(N)
200
200
150
150
100
100
0
0
0
225
450
900
900
225
0
450
0
225
450
900
900
225
0
450
PROTELOS
(mg/kg/j)
Test de flexion en 3 points - rates intactes
traitées 104 semaines
Moyenne
ET,
P
lt0,05 vs contrôle
P.
.
Ammann
et al.
Osteoporos
Int.
2002.13(1)S24 (P66SU)
29
PROTELOS Un vaste programme de phase III
Traitement de lostéoporose post-ménopausique
30
Pays investigateurs - France -
Italie - Grande Bretagne - Australie -
Belgique - Allemagne - Espagne
- Danemark - Pologne
- Hongrie - Grèce
- Suisse
11
1
Nombre de centres investigateurs dans chaque pays
31
Progamme dévalution de lefficacité
antifracturaire de PROTELOS
SOTI(fractures vertébrales) N 1 649
PROTELOS2 g/j
placebo
FIRST (Phase dInclusion)
(2 sem.- 6 mois)
TROPOS(fractures périphériques) N 5 091
PROTELOS 2 g/j
placebo
Supplémentation vitamino-calcique tout au long
des 2 études
Meunier PJ, Reginster JY. Osteoporosis Int
200314(suppl 3)S66-S76
32
Etude SOTI
OBJECTIF PRINCIPAL Incidence des
patientes présentant une nouvelle fracture
vertébrale
Critères dinclusion - ? 50 ans - Femmes
ménopausées depuis au moins 5 ans, - présentant
au moins une fracture ostéoporotique vertébrale
prévalente (méthode semi-quantitative) -
avec une DMO lombaire lt 0,840 g/cm²
Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. N Engl J Med
2004 350459-68
33
SOTIcaractéristiques des patientes à linclusion
PROTELOS (N719)
placebo (N723)
Age (années)
69,4 (7,2)
69,2 (7,3)
Durée depuis la ménopause (années)
22,1 (8,8)
21,6 (8,7)
Au moins 1 fracture vertébrale prévalente
87,5
86,3
2,2 (2,0)
2,2 (2,2)
Nbre moyen de fracture(s) / patiente
- 3,5 (1,3)
- 3,6 (1,2)
T-score lombaire
T-score au col fémoral
- 2,8 (0,8)
- 2,8 (0,8)
Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. N Engl J Med
2004350459-68
34
SOTI
N 1 442
Patientes ()
placebo
? RR - 49sur 1 an
PROTELOS 2g/j
? RR - 41 sur 3 ans
NNT9

P lt0,001
Sur 3 ans RR 0,59 95 CI 0,480,73
Plt0,001 patientes avec nouvelle(s) fracture(s)
vertébrale(s) PROTELOS 139 placebo 222

Kaplan-Meier, Modèle de Cox
Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. N Engl J Med
2004350459-68
35
Etude SOTI réduction du risque de fractures
vertébrales cliniques
Fracture vertébrale douleur dorsale et/ou perte
de taille gt 1cm
Bonne tolérance dans les 2 groupes. Analyse en
ITT modèle de Cox
Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects
of strontium ranelate on the risk of vertebral
fracture in women with postmenopausal
osteoporosis. N Engl J Med 2004350459-468
36
Etude SOTI Augmentation de la DMO
DMO lombaire
DMO fémorale
Modifications relatives depuis linclusion ()
Modifications relatives depuis linclusion ()
16


12
8
14,4
8,3
4
0
- 4
0
6
12
18
24
30
36
Mois
Mois
placebo
p lt 0,001
Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects
of strontium ranelate on the risk of vertebral
fracture in women with postmenopausal
osteoporosis. N Engl J Med 2004350459-468
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
TROPOScaractéristiques des patientes à
linclusion
PROTELOS (N1 817)
placebo (N1823)
Patientes avec radiographies vertébrales
Age (années)
75,9 (4,5)
75,9 (4,5)
27,5 (6,8)
27,8 (7,3)
Durée depuis la ménopause (années)
32,3
34,9
Au moins 1 fracture vertébrale prévalente
- 2,8 (1,6)
- 2,8 (1,6)
T-score lombaire
- 3,1 (0,6)
- 3,1 (0,6)
T-score au col fémoral
ReginsterJY, Rizzoli R, Balogh A et al.
Osteoporosis Int 200415 (suppl 1) P409SA
40
Réduction du risque de fractures non vertébrales
TROPOS
N 4932
Patientes ()
15

placebo
10
?RR - 16
5
PROTELOS 2 g/j
0
Mois
0
6
12
18
24
30
36
42
ITT RR 0,84 95 IC 0,7020,995 P0,04
Patientes avec fracture(s) PROTELOS n233,
placebo n276
Adami S, Meunier JP, Devogelaer JP et al.
Osteoporosis Int. 200415 (suppl 1)P349SA
Kaplan-Meier, Modèle de Cox ajusté
41
Identification de la population à risque de
fracture de hanche

• Augmentation exponentielle du risque de fracture
  de hanche
• chez la femme à partir de 74 ans

Taux de fractures/100 000 individus
3000
hanche / hommehanche/ femmepoignet/
hommepoignet/ femme
2500
2000
1500
1000
500
0
lt25
Age (ans)
35-44
45-54
55-64
65-74
75-84
85
25- 34
Donaldson et al. J Epidemiol Community Health
199044 241-245
42
Etude TROPOS Groupe placebo
Incidence de fracture de hanche lt
70 1.1 0.5 70 74 1.1 0.4 gt
74 4.4 0.6 gt - 2,5 1.3 0.6 -
2,5 et - 3 1.2 0.4 lt - 3 3.1 0.5

âge
T score
T score lt - 3 ( Slosmann) ? T score lt - 2,4 (
NHANES III)
43
Etude TROPOS Réduction du risque de fracture de
la hanche
Patientes ayant un T-score lt -2,4 DS (NHANES III)
et un âge gt 74 ans

• Bonne tolérance dans les 2 groupes.
  Analyse en ITT modèle de Cox

Reginster JY, Brixen K, Bianchi G, et al. A new
treatment for the reduction of vertebral and
non-vertebral fractures in post-menopausal women
with osteoporosis. Arthritis Rheumatism
20049S1-Q754Résumé des caractéristiques du
produit
44
SOTI
TROPOS
N1442
N4932
Age moyen 69,3 T-score lombaire moyen -
3,6T-score moyen au col fémoral - 2,8
76,7 - 2,8 - 3,1
SOTI TROPOS

N5082 avec radiographies vertébrales
Age moyen 74,0 T-score lombaire moyen -
3,0T-score moyen au col fémoral - 3,0
45
Réduction du risque de première fracture
vertébrale
SOTI TROPOS
Patientes ()
N 2 605
? RR - 48
placebo
0-3 ans
RR0,52 95 CI 0,40 0,67 Plt0,001
PROTELOS n87, placebo n161
Patientes avec nouvelle(s) fracture(s)
vertébrale(s)
Kaplan-Meier, Modèle de Cox
ReginsterJY, Rizzoli R, Balogh A et al.
Osteoporosis Int 200415 (suppl 1) P409SA
46
Méta-analyse SOTI et TROPOS
Population ménopausée ostéopénique
Caractéristiques des patientes à linclusion
PROTELOS 2g/j N206
Placebo N203
Age (années) 72,7 (6,6)
72,9 (5,9)
Ancienneté de la ménopause (ans) 24,8( 8,5
) 24,7 (7,3)
? 1 F V prév. (ptes) 43,2 46,8
? 1 F non V prév. (ptes) 22,8
25,6
T-score au col fémoral
-2,05 ( 0,42) -2,07 (0,46)
T-score lombaire
-1,21 (1,15) -1,19 (1,16)
Moyenne (DS)
Sawicki A et al. Osteoporos. Int
200415(suppl1)S119(P430SA)
47
Méta-analyse préplannifiée SOTI et TROPOS
Réduction du risque de première FV
Réduction du risque de nouvelle FV
Patientes ()
Patientes ()
N 409
N 176
? RR - 62
? RR - 72
PROTELOS 2 g/j
NNT 12
Placebo

NNT 10

0-3 ans
0-3 ans
ITT RR 0,28 95 IC
0,070,99, p0,045 Patientes avec FV
PROTELOS 3, placebo 9
ITT RR 0.38 95
IC0.210.70, p0.001
Patientes avec nouvelle(s) FV
PROTELOS 15, placebo 34
Sawicki A et al. Osteoporos. Int
200415(suppl1)S119(P430SA)
Kaplan-Meier, Cox Model
48

• Efficacité antifracturaire chez
• les patientes âgées de 80 ans et plus

AMM, 21 septembre 2004
49
PHASE IIICaractéristiques de la population âgée
(n1528, 23 de la population totale)

• Patients ? 80 years n
  1528
• Age (an) 83.5 ? 3.0
• IMC (Kg/m2) 25.0 ? 3.9
• Ancienneté de la ménopause (an) 35.4 ? 6.3
• Clairance rénale (mL/min) 36.6 ? 8.2
• Co-morbidités () 97.4
• Affections vasculaires 61.5
• Troubles musculosqueletiques 56.2
• osseux et du tissu conjonctif
• Troubles gastrointestinaux 45.2
• Affections du SNC 40.7
• Cardiopathies 37.2

50
Méta-analyse préplannifiée SOTI et TROPOS
Population âgée de 80 ans et plus
Caractéristiques à linclusion

• PROTELOS 2g/j Placebo n
  739 n749
• Age (ans) 83,5 (3,0) 83,5 (2,9)
  
• Ancienneté de la ménopause (ans) 35,3 (6,1)
  35,4 (6,4)
• T-score lombaire -2,7 (1,7) -2,8
  (1,7)
• T-score au col fémoral
  -3,3 (0,7) -3,3 (0,7)
• ? 1 FV prév. (ptes) 46,4
  51,4
• ? 1 F non V prév. (ptes) 37,1 35,1
  

Moyenne (DS)
Seeman E, Vellas B, Roux C et al. JBMR
200419(suppl 1)OC1219 -data on file
51
Méta-analyse préplannifiée SOTI et TROPOS
Réduction du risque de nouvelles fractures
vertébrales
N 895, âge ? 80 ans
Patientes ()
? RR - 32

Placebo
NNT 13
0-3 ans
ITT RR 0,68 95 IC 0,500,92 p0,013
Patientes avec nouvelle(s) FV PROTELOS n67,
Placebo n110
Evaluation semi-quantitative, Kaplan-Meier,
Modèle de Cox
Seeman E, Vellas B, Roux C et al. JBMR
200419(suppl 1)OC1219 -data on file
52
Méta-analyse préplannifiée SOTI et TROPOS
Réduction du risque de fractures non vertébrales
N 1 488, âge ? 80 ans
Patientes ()
? RR - 31

Placebo
NNT 18
0-3 ans
ITT RR 0,69 95 IC(0,520,92), p 0,011
Patientes avec nouvelle(s) FNV PROTELOS n 80
Placebo n 114
Evaluation semi-quantitative, Kaplan-Meier,
Modèle de Cox
Seeman E, Vellas B, Roux C et al. JBMR
200419(suppl 1)OC1219 -data on file
53
PROTELOS efficacité antifracturaire
PROTELOS versus placebo
Fracture vertébrale
- 41
Récidives FV
- 48
première FV
- 32
Patientes de de 80 ans
- 62
Patientes ostéopéniques
- 72
Patientes ostéopéniques sans FV prévalente
Fracture de hanche
Patientes âgées de ? 74 ans Avec un T score col
fémoral? - 2.4 (NHANES III)
- 36
Fracture non vertébrale
- 31
Patientes de de 80 ans
- 16
Nouvelle fracture périphérique
54
   
Nombre de patientes à traiter pendant 3 ans pour
éviter une fracture
Données présentes avis de la commission de la
transparence (HAS)
55
(No Transcript)
56
PROTELOS préserve la structure osseuse et la
minéralisation
Distribution hétérogène de la minéralisation
Texture lamellaire osseuse préservée
Boivin et al. 2003
Boivin et al. 2003
Femmes ostéoporotiques traitées 2 ans à la dose
de 2g/j
Boivin et al. 2003 Etude STRATOS - data on file
57
PROTELOS Tolérance
Lincidence globale des évènements indésirables
avec PROTELOS na pas été différente de celle
du placebo
58
Tolérance

• Analyse poolée SOTI et TROPOS

PROTELOS n3352
Placebo n3317
EIs ()
Nausée
6,6
4,3
Diarrhée
4,6
6,5
Céphalée
2,4
3,0
2,1
1,6
Dermatites
Eczéma
1,5
1,2
Pertes fécales
1,1
0,2
Aucune différence significative avec le placebo
après les 3 premiers mois
59
Tolérance

• Analyse poolée SOTI et TROPOS

Tolérance digestive haute
PROTELOS n3352
Placebo n3317
EIs ()
Gastrites
2,9
3,6
Oesophagites
1,3
1,5
Ulcères gastriques
1,1
1,1
Aucune différence significative avec le placebo
60
Autres évènements
PROTELOS 2g/j n3 352
Placebo n3 317

• Analyse poolée SOTI et TROPOS

5,3
Constipation ( patientes)
7,1
2,5
Troubles de la conscience ( patientes)
2,0
2,4
1,9
Perte de mémoire ( patientes)

Epilepsie ( patientes)
0,3
0,1
Cancer du sein ( patientes)
0,4
0,9

Hyponatrémie ( patientes)
0,1
0,5
0,0
0,2
Cancers du rein ( patientes)
Myosite ( patientes)
0,0
0,2
EVT ( incidence annuelle)
0,9
0,6
Data on file
61
PROTELOS Modalité dadministration
62

• Dose quotidienne recommandée
• - 1 sachet de 2 g en une seule prise par voie
  orale
• à distance des repas ( au moins 2 heures après
  le dîner)
• au coucher
• en suspension dans un verre deau
• Pas dadaptation posologique chez les patientes
  
• âgées (80 ans et plus)
• atteintes dinsuffisance rénale légère à modérée
• atteintes dinsuffisance hépatique
• Aucune interaction médicamenteuse
• ( à lexception de quinolones, tétracyclines)
  

Boite de 28 sachets 1 mois de traitement
63
PROTELOS En conclusion
64

• PROTELOS , à la dose quotidienne dun sachet de
  2 g,
• - inaugure une nouvelle classe thérapeutique
• rééquilibre le métabolisme osseux en faveur de la
  formation
• - améliore la qualité et la résistance de los
• est efficace contre les fractures vertébrales
• (première FV, récidives, FV cliniques)
• est efficace contre la fracture de hanche
• améliore les symptômes cliniques ( perte de
  taille,
• douleurs dorsales)
• est bien toléré
• ? En 1ère intention,
  

65
Recommandations AFSSAPS 2006
EN LABSENCE DE FRACTURE
50-60ans
RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE
DENSITOMÉTRIE
T-score gt-1
T-score ?-3 ou T-score ?-2,5 et FdR
-2,5ltT-score ?-1
Facteurs associés de risque de fracture
non
oui
THM si troubles climatériques sinon Raloxifène
ou BP ou Ranélate de strontium
Pas de traitement
66
Recommandations AFSSAPS 2006
EN LABSENCE DE FRACTURE
60-80ans
RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE
DENSITOMÉTRIE
-2,5ltT-score ?-1
T-score ?-3 ou T-score ?-2,5 et FdR
T-score lt- 2 et Facteurs de risque importants
non
oui
- Raloxifène si ostéoporose rachidienne et faible
risque de FESF (âge lt70 ans) - Alendronate ou
risédronate ou ranélate de strontium dans tous
les cas
Pas de Traitement
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Recommandations AFSSAPS 2006
EN LABSENCE DE FRACTURE
gt 80ans
Calcium, vitamine D, prévention des chutes,
protecteurs de hanche Ranélate de strontium ou
risédronate (ou alendronate) à envisager
68
(No Transcript)