Les porphyries Fr

1
Les porphyriesFrédéric CottonAxelle Gilles
Centre Belge des Porphyries
2
Porphyries
Obscure diseases with confusing names considered
only when the need for a diagnosis is
desperate Antony McDonagh, 1997
3
Porphyries

• Présentation clinique
• Prise en charge thérapeutique
• Dr A.Gilles

4
Cas 1

• 15/05 urgences, femme 26 ans, origine polonaise
• douleurs abdominales
• analyses EMU culture
• diagnostic infection urinaire
• 18/05 urgences
• douleurs abdominales depuis 3 jours
• anamnèse
• pas de médicament, pas d'alcool, cigarettes 1
  paquet/j
• notion de porphyrie chez la sœur
• examen physique normal
• analyses
• AST - ALT 1.1x
• amylase - lipase - CRP - HCG N
• diagnostic colon spastique
• traitement buthylscopolamine

5
Cas 1

• 6/07 urgences
• convulsions, traitées par diazepam
• analyses
• Na 105 mmol/L - urée, créatinine N - AST 3x,
  ALT 1.1x
• Naur 182 mmol/L, osmolalité 633 mOsm/Kg
• CT scan cérébral N, échographie abdominale N
• diagnostic SIADH
• 7/07 transfert aux soins intensifs
• analyses urine "porphyrines ?"
• porphyrines (HPLC uroporphyrine I 100x)
• PBG (PBG 30x, d-ALA 10x)
• PBG déaminase 1.2 U/gHb (2.1-4.3)
• traitement hème arginate 4 x 200mg
• 13/07 transfert en médecine interne (PBG N)
• 16/07 sortie

porphyrie intermittente aiguë
6
Cas 2

• J1 labo privé ? labo hôpital Erasme
• analyses d-ALA - homme 25 ans
• porphyrines
• PBG
• symptômes psychoses, dégradation pemphigus
  bulleux
• transfert vers l'hôpital Erasme
• traitement hème arginate 4 x 250mg
• analyses
• urine uroporphyrine 50x, coproporphyrine III
  10x PBG 5x, d-ALA 2x
• fluorescence plasma 627 nm
• diagnostic porphyria variegata
• J4 sortie

7
Cas 2

• patient psychotique depuis plusieurs années
• hospitalisé dans différentes unités
  psychiatriques
• nombreux médicaments inducteurs (valproate 600
  mg/j)
• épisodes de dégradation fréquents
• ? PBG urinaire mais pas de prise en charge !
• porphyrie latente précipitée par des médicaments
  inducteurs ?
• maladie psychotique causée par des attaques
  répétées ?

8
Cas 3

• patiente née en 12/1984
• 1992 "sensibilité au soleil" depuis l'âge de 8
  ans
• suivie par son généraliste
• injection annuelle de corticoïdes dépôt
• 2007 stop injections
• 07/2010
• Espagne sensation intense de brûlure au soleil
  avec œdème des pieds et des mains
• 15/07 Belgique
• injection annuelle de corticoïdes dépôt
• rupatadine flaminal hydro
• 23/07 - dermatologue
• purpura
• croûte sur le nez et le dos des mains
• 2 bulles sur le pied

9
Cas 3

• biologie
• MCV ?, MCH ?
• ferritine
• AST, ALT, GGT N
• patiente née en 12/1984
• porphyrines érythrocytaires
• Protoporphyrine libre 8.4 µmol/L RBC (lt0.3)
• Zn protoporphyrine 3.11 µmol/L RBC (lt1.2)
• plasma pic de fluorescence à 630 nm
• protoporphyrie Zn-PP/tPP
• protoporphyrie érythropoiétique (EPP) 4-13
• X-linked Dominant Protoporphyria (XLDPP) 19-65

10
(No Transcript)
11
Classification

• Hépatiques
• Déficience en ALA déhydratase ADP
• Porphyrie aiguë intermittente AIP
• Coproporphyrie héréditaire HC
• Porphyrie variegata VP
• Porphyrie cutanée tardive PCT
• Erythropoïetiques
• Porphyrie érythropoïetique congénitale CEP
• Protoporphyrie héréditaire EPP

12
Classification  clinique 

• Aiguës
• AIP (ADP)
• Mixtes
• HC
• VP
• Cutanées
• PCT
• EPP
• CEP

13
Les 3 porphyries dites aiguës

• Sont celles qui se présentent sous
• forme de crises
• Deux dentre elles ont aussi des
• symptômes cutanés

14
Prévalence

• Post pubertaire rare après la 5ème décade
• Femmes 80
• Panethnique
• AIP la plus fréquente 1 à 8/100000 à 2/1000 en
  Suède
• VP et HC moins fréquents
• Nombreux cas latents!
• 80 porteurs demeureront asymptomatiques
• 66 porteurs excrétion normale ! 100 dans
  lenfance

15
Présentation clinique
16
Les porphyries génératrices de crises

• Ont des symptômes aigus identiques
• et sont sur cette base
• indistinguables entre elles

17
Facteurs précipitants

• Des crises porphyriques

18
Le bloc enzymatique est une condition nécessaire
mais pas suffisante au déclenchement des crises
19
Induction des crises par les médicaments
Déficit enzymatique héréditaire
Induction du cytochrome P450
Déplétion du pool hémique régulateur
Activité accrue de lALA-S hépatique
Augmentation des taux sériques et urinaires dALA
et PBG Accumulation de précurseurs et de
porphyrines
20
www.drugs-porphyria.org
21
Jeûne facteur sous estimé
Jeûne
Induction de lhème oxygénase hépatique
Glycémie basse
Activation du PGC-1alpha
Diminution du taux dhème hépatique
Augmentation des taux dALAS
Dérépression dALA S
Augmentation des taux sériques et urinaires dALA
et PBG Accumulation de précurseurs et de
porphyrines
22
Oestrogènes

• Période menstruelle!
• Oestrogènes et progestatifs de synthèse 25 des
  attaques
• Mais grossesses paisibles
• Et THS ménopause bien toléré
• Analogues de la LHRH

23
Les autres

• Le stress infections, maladies, chirurgie
• uprégulation du gène de lhème oxygénase
• Lalcool et ses métabolites 26
• Le tabagisme hydrocarbones aromatiques
  polycycliques inducteurs du cyP450

24
Crise aiguë

• Les symptômes

25

• Neurovégétatifs
• Douleurs abdominales 95
• Vômissements 72
• Constipation 70
• Examen et imagerie abdominale banal
• Sudation
• Tachycardie 60
• Hypertension
• Atteinte du SNC
• Symptômes psychiatriques 20 à 30
• Anxiété, dépression, désorientation,confusion,
  hallucinations, épilepsie
• Neuropathie motrice
• De gravité variable faiblesse musculaire 68

26
Physiopathologie
COOH CH2 CH2 CO CH2 NH2
COOH CH2 CH2 CH-NH2 COOH
COOH CH2 CH2 CH2 NH2
ALA
GABA
Ac. glutamique
27
(No Transcript)
28
Lhyponatrémie sévère

• Pertes gastro intestinales
• Dilution par des solutions glucosées
• SIADH?

29
Démarche diagnostique

• 1 screening
• 2 caractérisation
• 3 activité enzymatique
• 4 testing génétique

30
Traitement

• Mieux vaut prévenir que guérir

31
Dabord ne pas nuire!

• De nombreux médicaments
• sont inducteurs
• et peuvent aggraver la situation!

32
Mais ne jamais surseoir à un traitement

• Lorsque les fonctions vitales du patient sont
  menacées!

33
Non spécifiques

• Arrêt de toute médication ou comportement suspect
• Traitement des infections intercurrentes
• Phénothiazines , lorazépam
• Péthidine ou morphine
• B-bloquants
• Bien surveiller la fonction respiratoire

34
Supplémentation nutritionnelle

• Comme pour tout patient en situation de stress
• 300 à 400 g de glucose
• Le glucose diminuerait lactivité et la
  transcription de lALA synthase
• Adapter apports sodés!!
• Jadis traitement de première ligne
• A lheure actuelle le traitement exclusif par
  glucose relève de la mauvaise pratique!

35
LE traitement spécifique

• Dérivé de RBC humains
• 3 à 4 mg/kg/j pdt 4j
• 100 ml sérum physiologique
• 30 minutes
• Changer KT tous les jours
• 453,13 euros lampoule Bf

36
Suivi de lexcrétion
37
Peut sadministrer

• En crise traitement de 4 jours
• Ou prophylactiquement 1 jour
• chez les patient(e)s avec crises récurrentes

38
Effets secondaires

• Thromboses
• Solutions dalbumine
• Rasc!
• Surcharge en fer
• suivre les taux de ferritine
• Pas dinteraction médicamenteuse

39
Pronostic des crises aiguës

• Diagnostic précoce et meilleure prévention
• Diminution de la survenue de crises
• 60 chez les patients précédemment
  symptomatiques
• 95 chez les patients non symptomatiques
• Crises graves mortalité 10 à 40

40
Porphyrie et hépatocarcinome

• 10 de la mortalité dans les porphyries aiguës
• Risque accru 27 contre 0,2!
• écho et alpha foetoprotéine
• 1x/6 mois chez les plus de 50 ans

41
Porphyries

• Et manifestations cutanées

42
Physiopathologie

• Labsorption denergie photonique
• ? état excité, instable
• ? un transfert dénergie sur dautres molecules
• Soit via une émission
• dun rayonnement de phosphorescence
• dun rayonnement de fluorescence
• dénergie thermique
• Soit (surtout)
• via une reaction photochimique secondaire
  (oxygène)

43
Physiopathologie

• Lésions cellulaires soit
• directes
• secondaires à la réaction photochimique
• La réaction photochimique induit
• peroxydation lipidique (rupture membranaire)
• photoxidation des acides aminés (alteration
  enzymatique)
• Une activation du complément et une liberation de
  médiateurs inflammatoires

44
Physiopathologie

• Uroporphyrine hydrosoluble
• toxique pour les enzymes cytosoliques ou dérivés
  du tryptophane
• Protoporphyrine liposoluble
• toxique pour les membranes (peri-cytoplasme et
  organelles)
• Les symptômes seront donc corrélés avec le type
  de porphyrines qui se sont accumulées dans
  differents compartiments cutanés

45
La porphyrie cutanée tardive

• La plus fréquente des porphyries
• 1/25000 à 1/5000
• HgtgtgtF

46
Trois types

• I sporadique 80
• Activité UROD normale dans les RBC et
• diminuée dans le foie
• II congénital 20
• Activité UROD 50 dans toutes les cellules
• III plusieurs membres de la famille atteints
• physiopathologie inconnue

47
Physiopathologie
uroporphyrinogène
Sous produits de loxydation
CYP1A2
uroporphyrine
fer
Inactivation de lUROD
PCT
48
Facteurs de risque

• Surcharge en hépatique en fer
• Surconsommation éthylique
• Infection à HCV
• association dans 8 à 20 des cas ( jusquà
  60/80)
• Infection à HIV
• Œstrogènes et grossesse
• Tabagisme
• Hexachlorobenzène
• IRC

49
PCT et HCV

• Prevalence globale 50
• Variabilité géographique
• Phyiopathologie
• Decompartimentalisation du fer cellulaire
• Diminution du glutathion? diminution de la
  réduction des uroporphyrines oxydées ? inhibition
  de lUROD
• hépatosidérose

50
Métabolisme du fer et PCT

• Surcharge hépatique en fer progressive
• Association avec mutation de HFE
• C282Y 42 dont 15 homozygotes
• H63D 31 dont 8 homozygotes

51
Bref en cas de PCT

• Rechercher les mutations de HFE
• Rechercher une sérologie HCV

52
Symptômes

• Lésions cutanées
• Pseudoclérodermie, onycholyse, lésions
  conjonctivales
• Dysfonction hépatique
• Hépatosidérose, inclusions, stéatose,
  inflammation et nécroses
• Erythrocytose
• Hépatocarcinome 4 à 47

53
Symptômes de la PCT

• Syndrome dhyperfragilité cutanée,
• subaigue ou chronique
• caractérisé par lapparition de bulles ou
  érosions après traumatismes minimes, sur des
  zones photoexposées. Photosensibilité variable
  modérée à sévère .

54
Symptômes de la PCT
55
Symptômes de la PCT

• Hypertrichose malaire
• Elastose cutanée
• Fragilité cutanée sur zones photoexposées

56
Diagnostic différentiel

• Pseudoporphyrie induite par un médicament
• Dermatose bulleuse de lhemodialysé
• Porphyrie congénitale érythropoïetique
• Epidermolyse bulleuse acquise
• Porphyria variegata!

57
Traitement

• Éviction de la cause
• Phlébotomies
• Initialement pour booster lérythropoïèse
• Actuellement pour dépléter les stocks de fer.
• 450ml / 1 à 2sem (5.2X pour rémission)
• Stop quand la ferritine atteint valeur normales
  inférieures et quand le taux de porphyrines
  plasmatiques diminue
• Hb 10g/dl

58
Traitements

• Chloroquine
• si phlébotomie contrindiquée ou pas de surcharge
• Déstockage hépatique des porphyrines par
  complexation
• Très bon traitement adjuvant
• Chélateurs
• quand la phlébotomie est contre indiquée
• Thalidomide
• augmentation stocks CYP 450

59
Symptômes cutanés des porphyries aiguës

• Porphria variegata
• Coproporphyrie héréditaire
• Chroniques
• Plusieurs jours après lexposition au soleil
• Similaires à ceux de la PCT
• Généralement atténués

60
Knock out mice for ferrochelatase

• Fluorescence des dents, des os et des globules
  rouges chez une souris knock out pour lenzyme
  ferrochelatase
• The american J of Human Genetics, 2006

61
Porphyries érythropoïetiques

• La protoporphyrie héréditaire
• La porphyrie erythropoïetique congenitale

62
Protoporphyrie héréditaire

• Peu de cas décrits surtout caucasiens
• Enfance mais peut se manifester plus tard
• Sévéritétaux de porphyrines circulantes
• Pas de facteurs précipitants connus autres que la
  lumière du soleil

63
EPP Symptômes cutanés

• Photosensibilité douloureuse
• Immédiate
• Bulles 10 cas
• Cicatrices

64
EPP Symptômes cutanés
65
EPP Symptômes cutanés
66
EPPSymptômes hématologiques

• Anémie légère hypochrome microcytaire
  régénérative
• Hémolyse rare
• Sidéroblastes en anneau
• DD intoxication au plomb!

67
EPPSymptômes hépatiques

• 20 à 30 sévérité aléatoire
• Dépôts de porphyrines dans les voies billiaires
• massifs dans 5
• Lithiase dans 10
• 20 cas de LTx décrits 65 de récurrence
• Facteur prédictif taux élevés de porphyrines

68
EPPTraitement

• Béta carotène
• Rôle réducteur
• Effet obtenu en 3 à 6 semaines
• Coloration carotte des téguments
• Ecrans solaires
• Napthoquinone pigmente la peau
• Cholestyramine
• Echanges transfusionnels
• héme

69
Porphyrie érythropoïetique congénitale

• Autosomal récessif
• Hydrops foetalis? symptômes plus tardifs
• Photosensibilité sévérissime
• Urine rouges dans les langes

70
CEPSymptômes cutanés

• Bulles
• Friabilité
• Croûtes
• Lichénification
• Cicatrices rétractiles
• Amputations
• Défiguration
• Erythrodontie

71
Bulles Friabilité Croûtes Lichénification Cicatri
ces rétractiles Amputations Défiguration Erythrod
ontie
72
(No Transcript)
73
CEPSymptômes hématologiques

• Hémolyse extravasculaire modérée à sévère
• Splénomégalie
• avec hypersplénisme et pancytopénie secondaire
• Lithiase biliaire

74
CEPTraitement

• Eviction de la lumière et soins locaux
• Beta carotène
• Transfusions répétées
• Hydroxyurée
• Charbon
• Hème arginate?
• Allogreffe seul traitement curatif

75
Merci pour votre attention