IMMUNOMODUL

1
IMMUNOMODULÁTOROK  Az immunválasz módosítására -
pozitív, vagy negatív módon Bakteriális eredetu
anyagok Freund adjuváns (CFA)-mycobacterium
tuberculosis humán BCG (mycobacerium)
melanoma, carcinoma Mf, T, B, Nk sejtek
stimulálása, IL-1 termelés muramyl dipeptid és
származékai-kevésbé toxikus Staphylococcus
aureus superantigen - poliklonális Escherichia
coli holabil enterotoxin (LT), CT - adjuváns
hatás Citokinek rekombináns fehérje
(IL-1. IL-2, Epo) citokin antagonisták
jelátvitel gátlók szolubilis receptorok
TNF, IL-1, IL-4 specifikus , nagy
affinitás természetes elofordulás
testnedvekben (proteolitikus hasítás v.
alternativ splicing) a biol választ nem
aktiválják neutralizálja a ligandum
hatását relatív hosszú életido kevéssé
immunogén Ellenanyagok pl. ellenanyagok
citokinek v. citokin receptorok ellen, más
membrán molekula, receptor ellen..
2
Stimulált makrofágokból felszabaduló monokinek
szisztémás és helyi hatása IL-1 IL-6
IL-8 IL-2 TNFa IL-
12 ly aktiválás kemotaxis IFNg
ea termelés proliferáció CD8
válasz
3
Immunmodulátor hatás alkalmazás,
eredmény IFNa természetes immunitás
no anti-tumor IFNb IFNg immunválaszképesség
no , fertozések
ellen IL-2 aktivált killer sejtek anti-tumor IL-4
TH2 válasz no ellenanyag termelés
no IL-10 TH1 választ elnyomja sejtes
citotoxicitás csökken, autoimmun IL-12 TH1
választ erosíti sejtes citotoxicitást növeli,
anti-tumor Fas(CD95) CD8 citotoxictás, ligandum
szolubilis forma graft timuszban
deléció kilökodést, autoimmunitást
gátol TGFb sebgyógyulást segíti,
specifikus immunválaszt csökkenti
gyulladásgátló IL-1RA IL-1R kötodését
gátolja szeptikus sokk megelozése,
allergiás reakciók GM-CSF FVS
termelés no neutropénia
4
(No Transcript)
5
Mikor használható a kolera-szeru enterotoxin B
tolerancia indukcióra? Betegség antigén prep
immunizálás SRBC SRBC-CtxB p.o. BCG BCG-C
txB p.o. EAE (patkány) MBP MBP-CtxB p.o. Diab
etes insulin ins-XCtxB p.o. (NOD
egér) Arthritis none ETXB s.c. Diabetes none C
TxB i.v., i.p (mucosa vakcináció)
B sejtek Poliklonális aktiváció, proliferáció
nélkül, fehérjék megjelenésének fokozása, MHCII,
B7 CD40 T sejtek CD4 citokin profil
megváltoztatása. MF CD25 no.
6

• Hatása a receptorral való kölcsönhatáson alapul
• Poliklonális B aktiváció
• Proliferáció nélkül
• Több fehérje szintézisének fokozása MHCII, B7,
  CD40, ICAM1, IL2Ra
• Terápia lokális ea termelés
• TH1 kapcsolt betegségek,
• autoimmun betegségek,
• graft kilökodés
• GM1 receptor szerepe

Etx B alegység
7
Az endotoxin expozició hatása az allergiára és
asztmára
Gram negatív baktériumok külsosejtfalán
LPS Immunstimulátor
konzervált a különbözo baktérium fajok
özött Adjuváns hatás -T memória kialakulás IL12,
IFNg termelés Mikroba-gazdag környezet
-gt kevesebb asthma
8
Az LPS IL12 termelést indukáló hatása vér
limfocitákban
9
Az endotoxin TH1 típusú választ vált ki, egyben
elnyomja az allergiához vezeto TH2 választ
10
Összefüggés a házipor, állatok, pasteurizálatlan
tej nek kitett gyerekek alcsony valószínuséggel
eloforduló allergiás megbetegedések között Város
gt falu Gyakori fertozések gyermekközösségekben Hig
énia
11
Endotoxin hatására módosított TH1 válasz- IL-10,
IFNg termelés, IL-12-gt Hatékony védelem az
allergia, asthma ellen
12
DE az endotoxin kétélu kard, az asztma
kiváltásában is szerepe lehet
13
endotoxin
endotoxin
Idozítés, környezeti faktorok, dózis, genetikai
tényezok határozzák meg, hogy az endotoxin hogyan
hat- Cél minimális károsítás, optimális védelem
14

• További vizsgálatok szükségesek
• van-e közvetlen összefüggés az endotoxin hatás és
  az allergia kevésbé gyakori elofordulása között
• Lehet marker más mikrobiális, környezeti hatásra
• Ismeretlen a genetikai háttér-endotoxin szenzitív
  egyének
• Mikrobiális terápia klinikai kipróbálás alatt -gt
  
• A terápia optimatizálása fontos

15

• Ellenanyagok által irányított terápiák
• Kórokozó eltávolítása - Hiperimmun szérum
• (veszettség, hepatitisB, CMV, RSV,
  varicella/zoster)
• Fertozés megelozés RSV (respiratory syncytial
  virus)
• Toxin neutralizáció- pl. kígyóméreg, tetanusz
• Funkció gátlása pl. véralvadás gátlása
• Sejtek eltávolítása pl. anti-CD20- B sejtek
• Targeting

16

• Ellenanyagok célpontjai lehetnek
• Sejtfelszíni receptorok
• Citokinek és receptoraik
• Graft versus host betegség (GVH)
• Malignus tumor
• Immunszuppresszió (a-MHCII, a-MHCI)
• Gyulladás
• Vérlemezke aggregáció
• Az ellenanyag terápia alkalmazási területei
• Betegség kimutatása malignus sejtek
  kimutatása-metastasis
• Prognózis - membrán markerek expressziója alapján
• Hiperimmun ellenanyagok intramuscularis,
  intravénás
• Autoimmun, allergiás esetek, gyulladás ellen
  (IVIG) Fcg R-tol függo hatás
• Helyettesítés immunhiányos állapotok,autoimmun
  betegségek
• ( RA, neutropenia, trombocitopénia)

17

• Poliklonális ellenanyagok
•  
• Nem ag specifikus immunszuppresszió
• Állatok humán limfocitákkal való immunizálása
  sejtes immunválasz elnyomása
• anti-timocita szérum, anti-timocita globulin T
  sejtes választ gátolja
• anti-limfocita szérum, anti-limfocita globulin
•  Limfopénia (?)- graft kilökodés ellen, GVH ellen
•   Problémák standardizáció,
• nem szelektív a T sejtekre
• idegen fehérje immunválasz (szérum
  betegség)
•  ezért

18
Monoklonális ellenanyagok Homogén Szelektivitá
s Humanizált ellenanyagok nincs
immunválasz   Graft kilökodés elkerülésére   anti
CD3 T sejtpopuláció átmeneti eltávolítására,
funkció kiesés - aktiválhat is APC és/vagy T
sejt receptoraihoz kötodnek- ?
immunszuppresszió  
19
Okt3 (CD3) limfopénia, mechanizmuns nem
tisztázott Ujra megjeleno sejtek funkciója
gátolt Human anti-egér IgG1 termelést vált
ki Aktiválhatja a T sejteket ! -? Citokin
felszabadulás, gyulladás corticosteroid
Immunszuppresszió, limfoproliferatív
betegségek megjelenése   MHCII, CD4- elleni
antitestek - gátló hatás LFA-1, ICAM-1
sikeresen alkalmazták CD28, B7 fúziós fehérje
B7 humanizált fragment humán Fc IL-2R Jelölt
ellenanyagok radioaktiv, toxin etc.
20
MHC II specifikus ellenanyag gátolja a kisérletes
autoimmun encephalomyelitist
In mice with experimental autoimmune
encephalomyelitis (EAE), macrophages process
myelin basic protein (MBP) and present MBP
peptides to TH1 lymphocytes in conjunction with
co-stimulatory signals. Activated TH1 cells
secrete cytokines, which activate macrophages.
The activated macrophages can, in turn, injure
the oligodendrocytes. Antibodies against MHC
class II molecules block this process by blocking
the interaction between TH1 cells and
antigen-presenting macrophages
21
Ellenanyag terápiák- saját ellenanyagok
lecserélése Plazmaferezis plazma 50 -át
távolítják el (IgG 20 , IgM 50
) Immunkomplexek eltávolítása a keringésbol
autoimmun betegségek szövet-specifikus IgG
termelés pl. Goodpastures szindróma tüdo,
vese (ea glomerólusok bazális
membránja ellen) myasthenia gravis
(anti-acetilkolinreceptor) Ellenanyag
túltermelés Waldenström makroglobulinémia
IgM hideg agglutinin hemolitikus anémia
-IgM
22

• Intravénás Ig terápia, (IVIG)
• Immunmodulátor, gyulladásgátló hatás
• IVIG
• ellenanyag hiányos állapotok specifitás,
  diverzitás
• Idiopátiás trombocitopénia purpura
• Gyermek HIV
• Kawasaki szindróma -egyedüli hatékony terápia!
• Dermatomiositis
• Guillain- Barré szindróma
• Multifocal neuropátia
• Asthma
• MS
• Myasthenia gravis
• Toxic shock

23
IVIG hatásmechanizmusa FcR blokkolás, FcR
expresszió változás Idiotípus-anti-idiotípus
kölcsönhatások, auto-antitest képzodés
gátlása Szuperantigén vagy toxin semlegesítése T
sejt szubpopulációk megváltoztatása Szolubilis
molekulák( CD4, CD8, HLA I, II) receptorok
jelenléte Komplement rendszer membránkárosító
komplexe képzosésének gátlása Citokin termelés
csökkentése- citokin profil megváltozik Dózistól
függo hatás
24
IVIG alkalmazása

• Neurioimmunológiai betegségek
• demyelinizáció-val járó betegségek - komplement
  hatás gátlása
• MS (?)
• Primer immunodeficiencia immunhiány Ig lt
  400 mg/dl --pótlás
• Idiopátiás trombocitopénia purpura vérlemezke
  kevés- IVIG gátolja a fagocitózist
• CLL bakteriális infekciók ellen hat
• Fertozo betegségek, toxikus sokk (100 000/ÉV)
  szepszis
• neutralizáló, opszonizáló ea, antibakteriális
  ea, fagocitózist stimuláló
• Kawasaki betegség krónikus vasculitis- IVIG -
  neutralizáló hatás, koronária tágulatot
  megelozi

25

• HIV- aktivált B sejtek poliklonális magas
  auto ellenanyag szint
• Specifikus ellenanyagok nem képzodhetnek - IVIG
  ezt gátolja B sejten
• Parvovirus DNS virus, eritroid prekurzorokat
  támadja meg -gt lízis,
• anémia, retikulocitopénia
• Szervátültetés allo-antitest szuppresszió
• Antifoszfolipid szindróma APS
• Neonatális alloimmun trombocitopénia,
• Immun trombocitopénia

26
IVIG-ben kimutatható ellenanyagok Ig
idiotípus CD4. CD5 TCR, MHC I, MHCII Fas (CD95)
-apoptózis indukció CD40 HSP IL-1 a INF a, TNFa,
IL-6, GM-CSF IL-4 Receptor