DIABETES MELITO NEONATAL:DOEN

1
ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO
DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL
REGIONAL DA ASA SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO
INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB)
Autora Selma Moreira de Brito
Sousa Orientadora Dra.Mariana
de Melo Gadelha

• DIABETES MELITO NEONATALDOENÇA MULTIFATORIAL

Brasília,28 de Novembro de 2012 www.paulomargotto.
com.br
2
DEFINIÇÃO, FORMA E EPIDEMIOLOGIA

• Diabetes Melito Neonatal (DMN) Doença rara e de
  alta gravidade.
• Presença de elevados níveis de glicemia associado
  a baixas concentrações de insulina.
• Presença de retardo do crescimento intraútero
  (CIUR),retardo no desenvolvimento, diminuição do
  gordura subcutânea e níveis baixos de peptídeo C.
• Incidência de 1 caso em 300000-400000 nascidos
  vivos.

3
DEFINIÇÃO, FORMA E EPIDEMIOLOGIA

• Dois grupos de doençaTransitórios (DMNT) e
  Permanente (DMNP).
• Cerca de 50 dos casos é DMNT, entrando em
  remissão dentro de 3 meses e podendo recidivar na
  infância ou adolescência.
• Não há características clínicas que possa
  predizer se um neonato terá eventualmente a forma
  transitória ou permanente da doença.

4
QUADRO CLÍNICO

• Principal alteração metabólica Hiperglicemia
• Outros desidratação grave, cetoacidose e
  complicações neuronais.
• O diagnóstico pode ocorrer nos primeiros dias ou
  meses após o nascimento.
• Dificuldade do diagnóstico diferenciação entre
  diabetes de causa monogenética e entre diabetes
  autoimune do Tipo 1.
• Iafusco et al (2002)menor frequência de
  marcadores autoimunes, principalmente de
  marcadores de destruição de células beta antes
  dos seis meses de vida.

5
DMNT

• Surgimento nas primeiras semanas de vida e
  desaparecimento no primeiro ano de vida.
• Três fases diagnóstico neonatal remissão
  aparente retorno do quadro de diabetes.
• Hiperglicemia com hipoinsulinemia necessitando de
  insulina em torno de 4 a 60 semanas.
• Presença de CIUR, macroglossia, hérnia umbilical
  (Gardner et at, 2002)

6
DMNT

• Base celular permanece desconhecida.
• Hipóteses remetem a um defeito de maturação das
  células pancreáticas beta, sendo que a
  insuficiência pancreática exócrina está presente
  em alguns casos.
• Testes realizados em pacientes com DMNT foram
  negativos para anticorpos antiilhotas,
  sinalizando etiologia não auto-imune.

7
DMNP

• Presente nos primeiros meses de vida e não entra
  em remissão.
• Diagnóstico mais tardio, ocorrendo com cerca de
  27 dias.
• CIUR menos frequente
• Sugestão de mecanismos fisiopatológicos
  diferentes DMNP falência de células-beta
  após o nascimento.

8
MECANISMOS

• ANOMALIAS NO BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO 6
• Mecanismos moleculares de desenvolvimento do DMNT
  geralmente são esporádicos, mas a transmissão
  paterna tem sido relatada.
• Cerca de 70 dos pacientes com DMNT apresentam
  anormalidades no cromossomo 6q24.
• Três anormalidades descritas dissomia
  uniparental paterna do cromossomo 6 (DPD6)
  duplicação de herança paterna do braço longo do
  cromossomo 6 defeitos de metilação.

9
MECANISMOS

• ANOMALIAS NO BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO 6
• Somente se a duplicação for de herança paterna é
  que se caracteriza o DMNT.
• As anomalias do cromossomo 6 são devidas a
  alterações de imprinting , o qual consiste na
  supressão de genes através da adição de grupos
  metil.
• Superexpressão do alelo paterno Duas cópias do
  cromossomo 6 paterno duplicação paterna do 6q24
  perda de imprinting (metilação) do cromossomo
  6q24 materno.

10
MECANISMOS

• MUTAÇÕES NO CANAL DE POTÁSSIO ATP-SENSÍVEL
  (KATP)
• Os canais KATP são um complexo octamérico , que
  regulam a atividade elétrica da célula, sendo
  composto por 4 subunidades Kir6.2, que formam o
  poro do canal e 4 subunidades regulatórias
  SUR1(sulphonylurea receptor), presentes nas
  células beta pancreáticas.
• Kir6.2 é codificada pelo gene KCNJ11 e a
  subunidade SUR1 pelo gene ABCC8, ambas
  localizadas no cromossomo 11.

11
MECANISMOS

• MUTAÇÕES NO CANAL DE POTÁSSIO ATP-SENSÍVEL
  (KATP)
• A glicose entra na célula beta através da
  proteína transportadora GLUT-2 sendo então
  metabolizada por enzimas da via glicolítica
  (glicoquinase), para produzir ATP, aumentando o
  nível intracelular deste.
• O aumento da relação ATP/ADP intracelular leva ao
  fechamento do canal KATP e à despolarização da
  membrana plasmática. Há abertura do canal de
  cálcio voltagem-sensível, havendo influxo de
  cálcio para dentro da célula, resultando na
  secreção de insulina.

12
MECANISMOS

• MUTAÇÕES NO GENE KCNJ11
• Gloyn et al (2006) mutações ativadoras no gene
  que codifica a subunidade Kir6.2 como causa de
  DMNP.
• Mutações funcionalmente menos graves resultam em
  DMNT.
• Mutações ativadoras no gene KCNJ11 ocasionam
  falência no fechamento do KATP na presença de
  ATP, gerando grande influxo de K, o que mantém a
  membrana plasmática hiperpolarizada, impedindo a
  secreção de insulina.

13
MECANISMOS

• MUTAÇÕES NO GENE ABCC8
• - Proks et al (2006) mutações inativadoras nos
  genes que codificam Kir6.2 e SUR1 são causas de
  hipoglicemia hiperinsulinêmica e mutações
  ativadoras no Kir6.2 causam DMN, logo mutações
  ativadoras no SUR1 também seria causam de DMN.
• - Mutações no gene KCNJ11 são mais associadas a
  DMNP e mutações no gene ABCC8 são mais
  relacionadas com DMNT.

14
MECANISMOS

• MUTAÇÕES NO GENE DA INSULINA
• São mais graves e resultam em DMN em idade mais
  precoce. Presença geralmente de cetoacidose ou
  hiperglicemia importante e muito baixo peso ao
  nascimento.
• Estudo de Edghill et al (2007) foram
  identificadas mutações no gene da insulina em 12
  dos pacientes com DMNP, sendo a segunda causa
  mais comum, após mutações no gene KCNJ11.

15
MECANISMOS

• MUTAÇÕES NO GENE DA GLICOQUINASE
• Glicoquinase enzima da via glicolítica,
  reguladora do metabolismo da glicose nas células
  beta, controlando a secreção de insulina.
• Mutações em heterozigose causa de MODY 2
• Mutações em homozigose ou heterozigose composta
  DMNP
• Importante pesquisar mutações no gene da
  glicoquinase quando RN com DMNP e ambos os pais
  apresentam intolerância à glicose.

16
MECANISMOS

• MUTAÇÕES NO GENE IPF-1(insulin promoterfactor 1)
• Gene IPF-1 desenvolvimento adequado do tecido
  pancreático, responsável pela estruturação
  coordenada do pâncreas intra-útero e também pela
  funcionalidade das células beta.
• Mutações em heterozigose MODY 4
• Mutações em homozigose ou heterozigose composta
  DMNP.

17
SINDROMES ASSOCIADAS

• SINDROME IPEX( immunodysregulation
  polyendocrinopath and enteropathy X-linked
  syndrome)
• Desordem fatal, rara, de herança ligada ao X e
  caracterizada por diarréia intratável, atrofia
  das vilosidades intestinais, dermatite
  esfoliativa, anemia hemolítica autoimune, doenças
  da tireóide e DMN.
• SINDROME DE WOLCOTT-RALLISON
• - Doença autossômica rcessiva caracterizada pelo
  surgimento de DMN, associado a displasia
  espôndilo-epifisária, hepatomegalia e
  insuficiência renal, retardo mental e geralmente
  morte precoce.

18
DIAGNÓSTICO

• Diagnóstico e diferenciação são pontos cruciais
  para o acompanhamento da doença.
• Pacientes com DMNT são propensos a desenvolver
  CIUR e menos propensos a apresentar cetoacidose
  diabética. São mais jovens ao diagnóstico e
  necessitam de menores doses iniciais de insulina.
  Vigiar recorrência.
• Análise molecular fornece uma ferramenta para a
  identificação da especificação do DMN e critérios
  para tratamento adequado.

19
TRATAMENTO

• Terapia com Insulina adequado crescimento e
  ganho de peso dos RN com DMN.
• DMNT uso de insulina ultralenta (controvérsias).
• Na presença de Mutações do canal de K, estudos
  tem mostrado avanços na substituição do uso da
  Insulina por Glibenclamida, porém, com doses mais
  elevadas.
• Sulfonilureas causam fechamento dos canais de
  KATP por um mecanismo independente do ATP,
  portanto, poderia ser usada no tratamento do DMN
  causado por mutações nos canais de KATP.

20
PROGNÓSTICO

• Relacionado à gravidade da doença, ao grau de
  desidratação observado e à presença de
  cetoacidose e suas complicações no momento do
  diagnóstico.
• Rapidez do diagnóstico e o início da terapêutica,
  que determinará o surgimento de complicações no
  futuro.
• Reconhecimento de malformações e presença de
  síndromes associadas.

21
CONCLUSÃO

• DMN é uma doença rara e ainda pouco estudada,
  porém, seu melhor conhecimento pode promover o
  entendimento das disfunções pancreáticas e
  possibilitar a determinação de anomalias
  genéticas envolvidas.
• Os avanços da citogenética na identificação dos
  mecanismos moleculares de desenvolvimento do DMN
  podem interferir na terapêutica e no prognóstico
  desses pacientes.

22

• Nada do que vivemos tem sentido, se não
  tocarmos o coração das pessoas. Feliz é aquele
  que transfere o que sabe e aprende o que ensina.
• Cora Coralina

23

• OBRIGADA!!!
• selmamoreirabrito_at_yahoo.com.br

24
REFERÊNCIAS

• 1- Polak M, Cavé H. Neonatal diabetes mellitus
  a disease linked to multiple mechanisms. Orphanet
  Journal of Rare Diseases. 2007 212.
• 2- Shield JP. Neonatal diabetes how research
  unraveling the genetic puzzle has both widened
  our
• understanding of pancreatic development whilst
  improving childrens quality of life. Horm Res.
• 2007 6777-83.
• 3- Bryan LA, Bryan J. Neonatal Diabetes Mellitus.
  Endocrine Reviews. 2008 29265-91.
• 4- Gurgel LC, Moisés RS. Diabetes Melito
  Neonatal . Arq Bras Endocrinol Metab. 2008
  52181-7.
• 5- Iafusco D, Stazi MA, Cotichini R, Cotellessa
  M, Martinucci ME, Mazzella M, et al . Permanent
• diabetes mellitus in the first year of life.
  Diabetologia. 2002 45798804.
• 6- Edghill EL, Gloyn AL, Gillespie KM, Lambert
  AP, Raymond NT, Swift PG, et al. Activating
• mutations in the KCNJ11 gene encoding the
  ATP-sensitive K channel subunit Kir6.2 are rare
  in
• clinically defined type 1 diabetes diagnosed
  before 2 years. Diabetes. 2004 5329983000.
• 7- Temple IK,Shield JPH. Transient neonatal
  diabetes, a disorder of imprinting. Journal of
  Medical
• Genetics.2002 39872-75.
• 8- Kruger C, Dorr HG, von Muhlendahl KE. Neonatal
  diabetes and intra-uterine growth retardation.
• Eur J Pediatr. 19971561-2.
• 9- Temple IK, Gardner RJ, Mackay DJG, Barber JCK,
  Robinsons DO, Shield JPH. Transient neonatal
  diabetes. Widening the understanding of the
  etiopathogenesis of diabetes. Diabetes.200049135
  9-66.

25
REFERÊNCIAS

• 10- Schiff D, Cole E, Stern L. Metabolic and
  growth patterns in transient neonatal diabetes. N
  Engl J Med. 1972
• 287119-22. 
• 11-. Metz C, Cave H, Bertrand AM, Deffert C,
  Gueguen-Giroux B, Czernichow P, Polak M Neonatal
  diabetes
• mellitus chromosomal analysis in transient and
  permanent cases. J Pediatr. 2002141483-9.
• 12- Shield JP, Temple IK, Sabin M, Mackay D,
  Robinson DO, Betts PR, et al. An assessment of
  pancreatic
• endocrine function and insulin sensitivity in
  patients with transient neonatal diabetes in
  remission. Arch Dis Child
• Fetal Neonatal Ed. 2004 89 3413.
•  13- Gardner RJ, Mackay DJ, Mungall AJ,
  Polychronakos C, Siebert R, Shield JP, et al. An
  imprinted locus
• associated with transient neonatal diabetes
  mellitus. Hum Mol Genet. 2000 9589-96. 
• 14- Shield JP, Gardner RJ, Wadsworth EJ,
  Whiteford ML, James RS, Robinson DO, et al.
  Aetiopathology and
• genetic basis of neonatal diabetes. Arch Dis
  Child Fetal Neonatal. 19977639-42.
• 15- von Muhlendahl KE, Herkenhoff H. Long-term
  course of neonatal diabetes. N Engl J Med. 1995
  333704-8.
• 16- Temple IK, James RS, Crolla JA, Sitch FL,
  Jacobs PA, Howell WM, et al. An imprinted gene(s)
  for diabetes?
• Nat Genet. 1995 9110-2.
• 17- Maher ER, Brueton LA, Bowdin SC, Luharia A,
  Cooper W, Cole TR, et al. Beckwith-Wiedemann
  syndrome
• and assisted reproduction technology (ART). J Med
  Genet. 20034062-4.
• 18- Arima T, Drewell RA, Arney KL, Inoue J,
  Makita Y, Hata A, et al. A conserved imprinting
  control region at
• the HYMAI/ZAC domain is implicated in transient
  neonatal diabetes mellitus. Hum Mol Genet. 2001
  101475-83.

26
REFERÊNCIAS

• 19- Ma D, Shield JPH, Leclerc I, Knauf C,
  Buecelin R, Rutter GA et al. Impaired glucose
  homeostasis in
• transgenic mice expressing the human transient
  neonatal diabetes mellitus locus, TNDM. J Clin
  Invest. 2004 114
• 339-48.
•  20- Shield JP, Baum JD. Transient neonatal
  diabetes and later onset diabetes a case of
  inherited insulin resistance.
• Arch Dis Child. 19957256-7.
•  21- Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P,
  Bruining GJ, Slingerland AS, et al. Activating
  mutations in the
• gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel
  subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N
  Engl J Med.
• 2004 3501838-49.
• 22- Edghill EL, Flanagan SE,Ellard S. Permanent
  neonatal diabetes due to activating mutations in
  ABCC8 and
• KCNJ11.Rev Endocr Metab Disord. 2010 11193-8.
• 23- Ashcroft FM. Stimulus-secretion coupling in
  pancreatic beta cells. J Cell Biochem. 1994
  5554-65. 
• 24- Gloyn AL, Ellard S. Defining the genetic
  aetiology of monogenic diabetes can improve
  treatment. Expert
• Opin Pharmacother. 200671759-67.
• 25- Hattersley AT. Molecular genetics goes to the
  diabetes clinic. Clin Med. 2005 5476-81.
• 26- Craig TJ, et al. An in-frame deletion in
  Kir6.2 KCNJ11 causing neonatal diabetes reveals a
  site of interaction
• between Kir6.2 and SUR1. J Clin Endocrinol Metab.
  2009262551-7.
• 27- Sakura H . Cloning and functional expression
  of the cDNA encoding a novel ATP-sensitive
  potassium channel
• subunit expressed in pancreatic beta-cells,
  brain, heart and skeletal muscle. FEBS Lett.
  1995377333844.

27
REFERÊNCIAS

• 28- Flanagan SE.Mutations in KCNJ11, which
  encodes Kir6.2, are a common cause of diabetes
  diagnosed in the
• first 6 months of life, with the phenotype
  determined by genotype. Diabetologia. 2006 496
  1190-7.
• 29- Hattersley AT, Aschroft FM. Activating
  mutations in the Kir6.2 and neonatal diabetes.New
  clinical syndromes,
• new scientific insights, and new therapy.
  Diabetes. 2005 542503-13.
• 30- Proks P, Arnold AL, Bruining J, Girard C,
  Flanagan SE, Larkin B, et al. A heterozygous
  activating mutation
• in the sulphonylurea receptor SUR1 (ABCC8) causes
  neonatal diabetes. J Hum Mol Genet. 2006
  151793-800.
• 31- Babenko AP, Polak M, Cavé H, Busiah K,
  Czernichow P, Scharfmann R, et al. Activating
  mutations in the
• ABCC8 gene in neonatal diabetes mellius. N Engl J
  Med. 2006 355456-66.
• 32- Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred
  C, Parrish A, Shields B, et al. The Neonatal
  Diabetes
• Internacional Collaborative Group, Hattersley AT,
  Ellard S. Insulin mutation screening in 1044
  patients with
• diabetes mutations in the INS gene are a common
  cause of neonatal diabete but a rare cause of
  diabetes diagnosed
• in childhood or adulthood. Diabetes. 2007
  561742-8.
• 33- Stoy J, Edghill EL, Flanagan SE, Ye Honggang,
  Paz VP, Pluzhnikov A, et al. For the Neonatal
  Diabetes
• International Collaborative Group. Insulin gene
  mutations as a cause of permanent neonatal
  diabetes. Proc Natl
• Acad Sci USA. 2007 1815040-4.
• 34-.Njolstad PR, Sagen JV, Cuesta-Munoz A,
  Bjorkhaug L, Massa O, Barbetti F, et al. Neonatal
  diabetes mellitus
• due to complete glucokinase deficiency. N Engl J
  Med. 2001 3441588-92.
• 35-. Schwitzgebel VM, Mamin A, Brun T, Ritz-Laser
  B, Zaiko M, Maret, A et al. Agenesis of the human
  pancreas
• due to decreased half-life of insulin promoter
  factor 1. J Clin Endocrinol Metab. 2003
  884398-406.

28
REFERÊNCIAS

• 36- Peake JE, McCrossin RB, Byrne G, Shepherd R
  X-linked immune dysregulation, neonatal insulin
• dependent diabetes, and intractable diarrhoea.
• Arch Dis Child Fetal Neonatal.1996 74195-9.
• 37- Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper
  B, Clark LB, Yasayko SA,et al. Disruption of a
  new
• forkhead/winged-helix protein, scurfin, results
  in the fatal lymphoproliferative disorder of the
  scurfy mouse.
• Nat Genet. 2001 2768-73.
• 38- Wolcott CD, Rallison ML Infancy-onset
  diabetes mellitus and multiple epiphyseal
  dysplasia. J Pediatr.
• 1972 80292-7.
• 39- Mitamura R, Kimura H, Murakami Y, Nagaya K,
  Makita Y, Okuno A. Ultralente insulin treatment
  of t
• ransient neonatal diabetes mellitus. J
  Pediatr.1996 128268-70.
• 40- Rollin G, Punales M, Geremia C, Vissoky GC
  , Tschiedel B. Utilização da insulina glargina
  em
• crianças menores de oito anos de idade. Arq Bras
  Endocrinol Metab. 200953 721-5.

29
Nota do Editor do site, Dr.Paulo R. Margotto.
Consultem também
Diabetes neonatal permanenteAutor(es)JR Porter, MBBSJ , Shaw NJ, et al. Apresentação Virgínia Lira e Albaneyde Formiga     

• Diabetes Neonatal
• Hiperglicemia que necessita de insulinoterapia e
  ocorre até o 3o mês de vida
• É raro (1/ 400 000 nascidos vivos - Reino Unido)
• Diabetes Neonatal Transitório
• ½ dos casos
• Duração em média 3 meses
• Reaparece na adolescência
• Associado a anormalidades no cromossomo 6q
• Diabetes Neonatal Permanente (DNP)
• A maioria não tem causa definida
• 1/3 mutações KCNJ11 (gene Canais de Potássio)
• Njolstad et al mutações GCK (gene Glucoquinase)
  5 casos
• Hattersley et al heterozigotos c/ diabetes de
  início tardio (GCK-MODY)
• DNP associado a GCK ocorrem em famílias asiáticas
  ou européias com consanguinidade (4 de 5 casos
• Objetivo Identificar a causa genética do
  diabetes neonatal no caso clínico estudado
• (RN, sexo feminino, restrição do crescimento
  intra-uterino, 36 sem, PN 1.760 g)

30
CLUBE DE REVISTA JR Porter, MBBSJ et al. J
Pediatr 2005 131-3

• 1o ddv Hiperglicemia persistente sem cetoacidose
• Glicemia Sérica 265 mg/dl
• Glicemia Capilar 198 a 270 mg/dl
• Insulina Endógena 11.5 um/L
• Sem ganho de peso até o 7o ddv sendo iniciado
  insulina
• (Insulatard, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark)
• Até o 1o ano
• A insulinoterapia foi necessária
• Controle inadequado
• Aos 4 meses Frutosamina 420 µmol/L (200 a 285
  µmol/L)
• Aos 8 meses HbA1c 10.2
• 13 meses
• saudável , P9 peso (adequado em relação aos pais)
• Insulina 1 U/kg/dia
• Human Mixtard 20 (Novo Nordisk, Bagsvaerd,
  Denmark)
• HbA1c 9.9
• Citogenetica e estado de Metilação do cromossomo
  6q foram normais
• Anticorpos anti células das ilhotas
• Glicemia jejum dos pais gt 99 mg/dl (GCK-MODY)
  Sequenciamento do gene GCK