Diapositiva 1

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RECETTORI ad ATTIVITA
TIROSINCHINASICA
Recettori per le citochine


Interleuchine, Fattori di crescita, Interferoni,
Insulina
Bloccanti dei recettori
Imatinib, erlotinib, gefitinib (bloccanti delle
chinasi)
Anticorpi monoclonali
Contro fattori di crescita (bevacizumab), contro
TNa (infliximab), contro Ag dimembrana dei
linfociti (basiliximab), ecc.
Somministrabili per via e.v., in genere
ottenuti con tecnica ricombinante).
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Farmaci che interferiscono con le
citochine
formano complessi
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina-ciclofillina A
Tacrolimus-FKPB inibizione dellattività
fosfatasica della calcineurina ? inibizione
attivazione del fattore di trascrizione ? inibizio
ne migrazione nel nucleo ? inibizione della
produzione IL2
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Farmaci che interferiscono con le
citochine
formano complessi
IMMUNOSOPPRESSORI
Sirolimus / Everolimus FKPB ? lega e inibisce
attivazione ? mTOR ? inibizione varie
chinasi ? inibizione della proliferazione
linfociti T in risposta a IL2
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Farmaci che interferiscono con le
citochine
Immunosoppressori
Micofenolato (tramite metabolita attivo acido
micofenolico) inosina monofosfato deidrogenasi
- sintesi de novo purine proliferazione
linfociti T e B
-
-
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Antimetaboliti
Immunosoppressori
Azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina)
sintesi de novo delle purine proliferazione
linfociti T e B
-
-
Leflunomide (profarmaco della malonitrlamide)
sintesi de novo delle pirimidine
-
-
proliferazione linfociti T e B
Interferisce pure con i recettori per citochine
e fattori di crescita
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Farmaci che interferiscono con le
citochine
Immunosoppressori
Glicocorticoidi (azione antinfiammatoria,
inibizione produzione citochine, ecc.)
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Talidomide
antiangiogenesi
anticitochine
(anti TNa)
mieloma multiplo
artrite reumatoide
eritema nodoso
sarcoma di Kaposi
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Recettori intracellulari, agonisti ed antagonisti
Tipo
Sito
Agonista
Antagonista
nucleo nucleo citoplasma nucleo nucleo nucleo cito
plasma citoplasma
estradiolo testosterone progesterone tiroxina al
dosterone cortisolo
tamoxifene ciproterone mifepristone spironolatt
one (mifepristone)
Estrogenici Androgenici Progestinici Ormoni
tiroidei Vitamina D Acido retinoico Mineralcortico
idi Glicocorticoidi
nucleo
tiazolidinedioni
PPAR
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Na/KATPasi
Ubiquitaria (a livello renale ed intestinale
distribuzione asimmetrica membrana basale
dellepitelio) Funzione antiporto Bersaglio dei
glicosidi cardioattivi Aldosterone (aumenta la
trascrizione del gene che codifica per
questa pompa a livello renale)
Funzione Regola il contenuto di acqua e il
trasporto dei soluti Mantiene i gradienti
ionici Lega 3 ioni e ATP sul versante interno.
La fosforilazione induce rotazione verso
lesterno ed espulsione del sodio che viene
scambiato con 2 ioni potassio. La
defosfori- lazione riporta la pompa nella
posizione iniziale con recu- pero di potassio
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Scambiatori Na/CA2

• E presente in tutti i tessuti eccitabili

Funzione Scambia (in entrambe le direzioni) 3
ioni sodio con 1 di calcio modulando così la -
liberazione di neurotrasmettitori - la
contrazione del miocardio - il tono e la
contrattilità dei vasi
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CA2ATPasi

• Membrana cellulare e reticolo sarcoplasmatico

Funzione Estrusione di 1 ione calcio per 1 mole
di ATP Trasporto di 1 ione calcio per 2 moli di
ATP (sarcoplasma)
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H/KATPasi (pompa protonica gastrica)
Membrana apicale cellule parietali (allinterno
di strutture tubulo vescicolari) Bersaglio
dellomeprazolo (blocco previo legame con i
gruppi sulfidrilici della pompa)
Funzione Responsabile della secrezione acida (lo
stimolo secretorio comporta fusione degli
organuli intracellulari) Scambia H con K e
Cl- con HCO3- (direzione interno- esterno,
regolata dal ciclo fosforilazione-defosforilazione
).
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Antiporto Cl-/HCO3-

• Eritrociti

Funzione Catalizza lo scambio di 1 ione cloro
con uno bicarbonato - circolo sistemico entra
Cl- esce HCO3- - circolo polmonare entra HCO3-
ed esce Cl- Fondamentale per la
eliminazione di CO2 prodotta dai tessuti
che lanidrasi carbonica trasforma in HCO3-
Importanti sedi in cui opera lanidrasi
carbonica eritrociti, rene (tubulo prossimale),
occhio (corpo ciliare), cervello (plessi
corioidei, glia), stomaco, pancreas.
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Cotrasporto Na/K/Cl-
continua
? Presente in molte cellule Ghiandole
esocrine (controllo del volume cellulare, della
secrezione di liquidi e sali) Epitelio
renale (tratto spesso dellansa bilancio
idrosalino)
? Funzione Lato luminale ingresso di Na, K
e Cl- (contro gradiente chimico ed elettrico)
(rapporto stechiometrico 1 K1 Na2 Cl-).
Versante basolaterale ingresso di K ( ATPasi
Na/ K stimolata) Retrodiffusione nel tubulo
delleccesso di K con conseguente
riassorbimento di Cae Mg.
? Bersaglio di Diuretici dellansa
perdita di sodio, potassio,
cloro, calcio e magnesio
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Cotrasporto Na/Cl-
Epitelio renale (tubulo contorto distale)
Funzione ? ATP asi Na/K ? Ingresso di
ioni potassio e cloro ? Manca la
retrodiffusione di K e conseguente
riassorbimento di Cae Mg (Ca
viene riassorbito attraverso canali specifici e
tramite scambiatore Na/Ca)
? Bersaglio di Tiazidici e clortalidone
perdita di
sodio e potassio

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P-glicoproteina

• Espressa in zone normalmente deputate
  alleliminazione di
• xenobiotici
• Membrana biliare degli epatociti
• Orletto a spazzola del tubulo renale prossimale
• Mucosa ileale e digiunale
• Midollare del surrene

Funzione Trasporto di farmaci Responsabile
(almeno in parte) della multi drug resistance
(MRD) E inibita da ciclosporina verapamile