Title: Oxidativn
1Oxidativní stres
2Volné radikály
Cástice s nepárovým elektronem
kyslík - O - 1s2 2s2 2p4
3Volné radikály
Redukce molekulárního kyslíku
Molekulární kyslík O2 (triplet O-O nebo
singlet O-O)
Superoxidový radikál O2?- ( O-O)
Peroxid vodíku H2O2 (H-O-O-H)
ROS (Reactive Oxygen Species)
Hydroxylový radikál OH? - (H-O)
Voda H2O (H-O-H)
4Hlavní zdroje volných radikálu
5Antioxidacní mechanismy
Endogenní antioxidanty
- enzymatické
- cytochrom C
- SOD (superoxid dismutáza) - katalyzuje reakci
2O2. - 2H ? H2O2 O2 - GSHPx (gluthathion peroxidáza) - kat. 2G-SH
ROOH ? GS-SG H2O ROH - kataláza - kata. 2H2O2 ? 2H2O O2
- neenzymatické (?-tokofenol (vitamín E),
?-karoten, koenzym Q-10, kys. askorbová (vitamín
C) apod...)
Exogenní antioxidanty
- stopové prvky
- Se - vliv na absorpci vitamínu E, soucást
selenoproteinu - Zn - stabilizace bunecných membrán, antagonista
Fe
6Oxidativní stres
- antioxidacní procesy nestací eliminovat nadbytek
volných radikálu
7Oxidativní stres
Oxidace fosfolipidu
- terminace
-
- - CO OH ? - C-O-OH
Biologický efekt
- snížení fluidity fosfolipidické dvojvrstvy, zvýší
se výmena fosfolipidu mezi vrstvami, zvýší se
prostupnost membrány - vliv na funkci membránove vázaných proteinu
-
8Oxidativní stres
Oxidace proteinu
- fragmentace, koagulace
- reakce s Fe v hemu
- zmena funkcních skupin
-
Biologický efekt
- zmena aktivity enzymu
- zmena v toku iontu
- proteolýza
-
9Oxidativní stres
Oxidace DNA
- oxidace deoxyribosy
- zmena struktury dusíkaté báze - nejcasteji
guaninu - rozrušení vodíkové vazby
-
Biologický efekt
- vznik mutace
- zmeny v translaci
- inhibice proteosyntézy
10Toxikologie težkých kovu
11Obecné zákonitosti
Úcinek výrazne ovlivnen chemickou formou kovu
- elementární kov (Pb)
- anorganické slouceniny (PbCl2)
- organokovy (CH3CH2)4Pb
Castejší chronický úcinek spojený s akumulací,
než akutní úcinek
Akumulace v kostech (Pb), vlasech (As), kuži
(Ag, As) a mekkých tkáních
Dlouhý biologický polocas
Toxický úcinek casto spojen s náhradou
esenciálního prvku (Pb-Ca Cd-Zn Ni - Mg/Co
As5 - P5)
- Hlavní cílové orgány jsou
- organokovy - CNS
- anorganické ionty - ledviny a místo expozice
(plíce, kuže, GI) - imunitní systém, pri GI aplikaci játra
12Mechanismy úcinku
- Interakce s -SH skupinami enzymu - inaktivace
- denaturace proteinu
- porušení struktury bunecných membrán, poškození
mitochondrií - oxidativní stres
- katalýza reakcí, pri nichž vznikají ROS
- inhibice antioxidacních enzymu
- interakce s esenciálními prvky
- méne castá je interakce s DNA (Cr6 As5)
Antidota
- chelatacní cinidla
- tvorba stabilních hydrofilních komplexu
- urychlení a zvýšení efektivity exkrece
13Arsen
- šedý polokov, ve slouceninách v ox. stavech 3-
(arsenidy), 3 a 5
O As - O - As O
Výroba a použití
- výroba slitin - zvyšuje odolnost Cu proti korozi,
zvyšuje tvrdost a krehkost Au
- kyselina kakodylová - selektivní herbicid
- 90 - konzervace dreva (H3AsO3), pesticidy a
insekticidy (tabák, bavlna,...)
Pohyb v prírode
- organokovové slouceniny As v humrím a krabím mase
- kontaminace vodních zdroju (Argentina, Cína,
Taiwan) - Blackfoot disease
14Arsen
Mechanismus toxického úcinku
- vazba na - SH skupiny enzymu a jejich inaktivace
- blokáda energetického metabolismu bunek
(citrátový cyklus) - As3 - blokáda tvorby gluthationu (GSH) - oxidativní
stres - As3
- interakce As5 a P5 - blokáda tvorby ATP a
genotoxicita
Toxicita - obecne
- akutní toxicita sloucenin As3 vyšší než
sloucenin As5 (absorpce)
- slouceniny As5 více karcinogenní úcinky -
zejména rakovina plic a kuže
- organické slouceniny méne toxické než anorganické
(exkrece)
- sl. rozpustné ve vode - vyšší akutní toxicita,
systémové úcinky
- sl. nerozpustné ve vode - chronické plicní
choroby
15Arsen
Metabolismus
- v krvi cirkulující slouceniny As dobre procházejí
placentární bariérou
- hlavní cílové orgány - játra, ledviny, krev,
nervy, kuže a nehty - As se ve vysoké míre koncentruje ve vlasech a
nehtech, ukládá se též v mekkých tkáních (játra,
ledviny)
Akutní úcinky
- TD50 As2O3 pro cloveka 30 - 50 mg, LDL0 60 - 80
mg, LD50 200 - 300 mg
- cesty vstupu - GI, inhalacne (AsH3) i
transdermálne
Symptomy
- nejprve sucho a pálení v ústech a jícnu, GI
potíže (zvracení, prujem, krece), stolice a dech
mohou páchnout po cesneku, závrate, selhání
krevního obehu v dusledku poškození jater a
ledvin - behem 2 - 24h - pri expozici AsH3 - bolest hlavy, dušnost,
slabost a poté GI symptomy - hemolýza a tmave rudá moc (4-6 h), žloutenka
(24 - 48 h)
Antidotum
16(No Transcript)
17Arsen
Subakutní a chronické úcinky
Symptomy
- bolestivá distální polyneuropatie - necitlivost
chodidel - únavnost, anorexie, koliky, poškození kostní
drene - kožní projevy (hyperkeratinóza, hyperpigmentace),
nehty (Mees nails)
- chronická onemocnení jater (cirhóza) a ledvin
- onemocnení periferního obehového systému a
následná gangréna (Blackfoot disease)
Reprodukcní toxicita
- malá porodní váha, riziko diabetu, riziko
nervových onemocnení
Karcinogenita
- As prokazatelne zvyšuje riziko vzniku rakoviny
kuže a plic - zvýšené riziko vzniku rakoviny jater
18Rtut
Výroba a použití
- elementární rtut v teplomerech, polarografie
- elektrické clánky - naslouchací prístroje,
detektory koure, hracky - rtutové výbojky - promítací prístroje,
reflektory, laboratorní technika - katalyzátor pri výrobe vinylchloridu
- soucást nekterých léku - diuretika, antiseptika,
dermatologika - antibakteriální a fungicidní prísada - nátery,
morení osiva - zubarské amalgámy, amalgamace zlatých a
stríbrných rud - aryslouceniny k denaturaci lihu
- výroba chloru a louhu sodného
19Rtut
- Mechanismus toxického úcinku
- inhibice antioxidacních enzymu - SOD a katalázy
- vazba Hg2 na - SH skupiny glutathionu (GSH)
- Hg2 je pro-oxidant - zvyšuje množství H2O2
- vazba na Se - inhibice GSHPx
Oxidativní stres
- snížená produkce neurotransmiteru
- inhibice celé rady hormonu - hormony štítné
žlázy, testosteron, katecholaminy - nekróza nervových bunek
20Rtut
- tri toxikologicky odlišné formy rtuti -
elementární, anorganická a organická
- elementární rtut vstrebává se ve forme par
plícemi (z 80 ) , má vysokou afinitu k cerveným
krvinkám a snadno prostupuje pres
hematoencefalickou bariérou, prakticky se
neabsorbuje v GI, kuží se absorbuje ve forme
mastí - anorganické ionty se v GI vstrebávají pomerne
málo (asi ze 7 ) - methylrtut se vstrebává dobre (95 ), velmi
snadno prostupuje do CNS
- elementární a anorganická rtut se koncentruje v
ledvinách a cervených krvinkách - organická rtut se koncentruje v CNS (týlní lalok
velkého mozku a mozecek), snadno prochází
placentární bariérou - koncentruje se v plodu,
dále se koncentruje ve vlasech a kuži
21Rtut
- enterohepatická cirkulace - z Hg2 v játrech
vzniká methylrtut, ta podlehne v tenkém strevu
hydrolýze, je znovu absorbována....... - T1/2 methylrtut 70 dní, T1/2 anorg. 40 dní,
T1/2 elementární 35 - 90 dní
- elementární rtut a Hg22 ionty jsou oxidovány na
Hg2 - zvýšení toxicity - nekteré bakterie jsou schopné methylovat rtut
22(No Transcript)
23Rtut
Elementární Hg - akutní úcinky
- inhalace par - poleptání dýchacích cest,
bronchitida, pneumonitida - poškození ledvin a CNS
Anorganická Hg - akutní úcinky
- HgCl2 - pri požití leptá GI, zpusobuje hnisavé
vredy, silnejší úcinek na ledviny a slabší na CNS
než Hg0 - Hg2Cl2 - méne toxický než Hg2 - hure se
vstrebává
Elementární a anorganická Hg - chronické úcinky
- poškození CNS - tres, excitovanost nebo apatie,
zmeny osobnosti - neprícetnost, halucinace - zvetšení štítné žlázy, zánet dásní, slinení,
zrychlení srdecní frekvence - nefrotický syndrom
- deti 4 mesíce - 4 roky - akrodynie (Ružová
nemoc)
24Rtut
Organické slouceniny Hg
- methylrtut se prednostne koncentruje v mozku,
pomalá demethylace - fenylrtut je méne toxická
- nekróza nervových bunek
- u zvírat zjišteno i poškození chromozomu
- Minamata disease
- 1952 - odpadní vody z továrny na výrobu plastu s
vysokým obsahem síranu a chloridu rtutnatého
vypoušteny do zátoky Minamata (Japonsko) - morské rasy - methylace, akumulace methylrtuti v
rybách - celkem onemocnelo 397 lidí, na následky zemrelo
68 (vcetne 22 potratu) - mnoho detí narozených v rozmezí let 1953 - 1959 -
mentální retardace, poruchy motorického svalstva
Bakir et al., 1973 V Iráku 6000 lidí otráveno
(459 zemrelo) methylrtutí po požití chleba z
mouky vyrobené z ošetreného obilí, koncentrace Hg
v mouce 4,8 - 14,6 ?g/g, rozsah Hg v krvi 10 -
500 ?g/DL, toxické projevy- paralýza, poškození
zraku a sluchu, porucha artikulace, koma smrt pri
více než 300 ?g/DL.
25Toxicita Hg - prehled
26Rtut
Zásady pri zacházení
- pro úklid kovové Hg nepoužívat vysavac
- vetrat
- pozor na poškození zlatých šperku
- použití Zn prášku, následne 5-10 H2SO4
Antidota
- BAL - koncentruje Hg v mozkové tkáni
- D - penicilamin - alergie
- EDTA - odstranuje Hg pouze z krve a povrchu bunek
- DMSA - odstranuje Hg z mozku, jater a ledvin