Fiziol

1
Fiziológiás szabadgyök-reakciók
2
Szerepük a fagocitózisban

• A sejtek minden részében végbemeno fiziológiás
  szabadgyök-reakciók számos fiziológiás
  folyamatban játszanak szerepet.
• A fagociták oxigéndependens killing
  mechanizmusában dönto szerepet játszanak a
  ROI-ek. A fagocitákban megfelelo inger hatására
  egy összehangolt, metabolikus reakciósor megy
  végbe, amelyet respiratory burst-nek nevezünk.
• Az aktivációra mind partikulált, mind szolubilis
  ágensek képesek, pl. partikulált ágensek az
  opszonizált baktériumok, a zimozán, amely az
  éleszto sejtfalának preparátuma és a
  latexszemcsék, amelyek nem igényelnek
  opszonizációt az aktivációhoz.
• A respiratory burst aktiválása komplex esemény,
  amelyet az ingernek a fagocita plazmamembránjával
  történo kölcsönhatása indít el.
• A respiratory burst az elobbi folyamatoktól
  függetlenül is aktiválódhat, viszont energia
  szükséges az aktivációhoz.
• Az aktiváció molekuláris mechanizmusa még nagyon
  kevéssé ismert, feltételezik a proteázok és Ca2
  redisztribució szerepét.
• A respiratory burst célja az, hogy ROI-eket
  szolgáltasson a fagociták targersejtjeinek
  elpusztításához.
• Az oxigéndepens killing megismerése vezetett az
  utóbbi években néhány ritka, örökletes
  leukocita-funkciózavarral járó betegség
  (pl.krónikus granulomatózus betegség)
  patomechanizmusának megértéséhez.

3
Szerepük a trombociták muködésekor

• A trombociták muködésekor is keletkeznek ROI-ek,
  ezek azonban valószínuleg nem a trombociták
  mükodéséhez szükségesek, hanem a trombocitákban
  végbemeno arachidonsav-metabolizmus
  melléktermékei.
• A ROI-eknek az arachidonsav-metabolimus több
  lépcsojében van szerepe.
• Fokozzák a membránok foszfolipáz A2 aktivitását,
  amely a membránfoszfolipidbol az arachidonsavat
  szabadítja fel.
• Érdemes kiemelni, hogy a szabad gyökök az
  arachidonsav-metabolizmussal való kapcsolat által
  befolyásolhatják a véralvadást, a gyulladást, a
  légutak állapotát.
• A szabad gyökök a trombociták muködését az
  aggregáció fokozásával a trombusképzodés irányába
  tolják el.

4
Keletkezésük a mitokondriális, mikroszomális
elektrontranszportláncokban és a periszómákban

• A mitokondriális elektrontranszportláncban az
  oxidatív foszforiláció során elkerülhetetlenül
  keletkeznek ROI-ek a citokróm-oxidázra átvitt
  elektronok kb. egy-két -a használódik fel ROI-ek
  képzésére.
• Ez az ún. univalens szivárgás mind hiperoxia,
  mind hipoxia hatására fokozódik. Így az
  unvivalens szivárgás mértéke szempontjából a
  levego 20-os oxigéntartalma optimálisnak
  tekintheto. Nem ismert pontosan, hogy milyen
  tényezok határozzák meg azt, hogy egyes
  szubsztrátok a citokróm P450 rendszerrel való
  kölcsönhatásuk során szabad gyök képzodését
  váltják ki, míg mások nem indukálnak.
• A felszabaduló ROI-ek lipidperoxidációt idéznek
  elo, amely magát a citokróm P450 et is
  károsítja. Ez a mechanizmus felelos valószínuleg,
  a citokróm P450 szubsztrát metabolizmus során
  megfigyelt károsodásért.
• Antioxidánsokkal különösen olyanokkal, amelyek
  az enzim aktív helyére képesek jutni- ez a
  károsodás gátolható. A periszómák muködése során
  H2O2 képzodi, amelynek semlegesítését a bennük
  található CAT /kataláz/ végzi.

5
Arachidonsav- metabolizmus

• A ROI-ek és az általuk kiváltott LPO több ponton
  befolyásolják az arachidonsav-metabolizmust,
  amely folyamatban szintén felszabadulnak ROI-ek.
• A mellékvesekéreg egyike a legjobb antioxidáns
  ellátottságú szerveknek, ezért minden bizonnyal a
  szervben lejátszódó fiziológiás folyamatokban a
  LPO fontos szerepet játszik.
• Ilyen nagyfokú antioxidáns védelem azt jelzi,
  hogy e szervben LPO-nak kell végbemennie, és az
  antioxidánsok ennek a folyamatnak
  kontrollálásához, lokalizálásához szükségesek.
• Az ismertetett Hornsby-Crivello-hipotézis
  állításai természetesen még nem tekinthetok
  bizonyított tényeknek, de az elmélet igen
  tetszetos, kísérletileg megalapozott, és egyaránt
  képes megmagyarázni a mellékvesekéreg különbözo
  rétegeinek kialakulását és az antioxidánsok
  nagymértéku jelenléte.

6
Hornsby - Crivello - Hipotézis

• Hornsby-Crivello-hipotézis Az egyes zónák
  különbözo szteroidszekrécióját a
  szteroidszintézisben szereplo enzimek zónák
  közötti eltéro megoszlása okozza.
• A citokróm P450-szteroid interakció során ROI-ek
  szabadulnak fel, amelyek LPO-t váltanak ki, végül
  a különbözo citokrómok aktiválódnak. Az
  inaktiválás szempontjából legérzékenyebb a
  P450-CMO, ezért ez csak a legkülso vékony
  rétegben, a zóna glomerulosában van.
• Mivel a P45o-11- foglal helyet, elképzelheto
  és a szerzok ezt a lehetoséget tartják
  valószínubbnek-, hogy a szteroidok csak a
  P450-11-bétával lépnek közvetlen kapcsolatba és a
  létrejövo LPO inaktiválja az azonos helyen
  elhelyezkedo P450-CMO-t is, de a közvetlen
  P450-CMO- szteroid interakció lehetosége sem
  kizárt.
• A mellékvesekéregben boségesen jelenlévo
  antioxidánsok a LPO-t nem gátolják meg teljesen,
  csak minimalizálják és lokalizálják. Az elmélet
  nagy elonye, hogy magyarázni képes a
  mellékvesekéreg különbözo rétegeinek létrejöttét,
  hogy az egyes rétegekben miért éppen az ismert
  hormonok szintetizálódnak, ás az antioxidánsok
  jelenlétének okára is választ ad.

7
Szerepük a melaninok muködésében I.

• A melaninok természetesen eloforduló redoxi
  polimerek, amelyek tirozinból keletkeznek, és
  nagy koncentrációban tartalmaznak orto-hidrokinon
  egységeket.
• Ezek egyrésze kinhidronok formájában egymással
  asszociálódik.
• A szintézis kezdeti oxidatív lépéseit a
  dopakinonig, a réztartalmú tironináz enzim
  mediálja. A dopa valószínuleg meggyorsítja a
  tirozin enzimatikus oxidációját. A további
  lépésekhez enzim nem szükséges spontán mennek
  végbe.
• A melanin egy olyan heterogén polimer, amelynek
  felépítésében a dopa és az indolkinon közötti
  összes intermedier részt vesz.
• A melaninban intrinsic szabad gyökök jelenlétét
  mutatták ki, amelyek valószínuleg szemikinon
  gyököknek felelnek meg.

8
Szerepük a melaninok muködésében II.

• Ezek egy része kémiailag inert, másik része
  egyensúlyban áll a kinon és hidrokinon alakokkal,
  vagyis a szemikinon oxidált, illetve reduált
  formáival.
• A melaninok fémionokat (pl. CU, ZN, Fe) vizet és
  proteint (valószínuleg egy része a tirozináz
  enzim lehet) tartalmaznak asszociálva.
• Az intrinsic szabad gyökön kívül, mivel a melanin
  mind az UV, mind a látható tartományban fényt
  képes abszorbeálni, az abszorpció során átmeneti
  szabad gyökök képzodnek.
• A melanin primer funkciójának tartott
  fotoprotekcióért részben szabad gyökös
  mechanizmusok felelosek. A fényabszorpció
  hatására a melanin excitált állapotba jut, az
  excitációs energia a kinon részben lokalizálódik.
  A melanin fényabszorbciójakor azonban
  potenciálisan károsító hatású ROI-ek is
  keletkezhetnek

9
Szerepük a reprodukcióban és a magzati
fejlodésben I.

• A szabad gyökök befolyásolják az élo szervezet
  enzimeinek muködését egyeseket inaktiválnak, míg
  más enzimek aktivációjukhoz éppen ROI-eket
  igényelnek.
• A szervezetben lejátszódó autooxidációk a
  könnyebben végbemeno univalens redukcióval, tehát
  O2 képzodésével mennek végbe.
• A hemoglobin és mioglobin oxidált formái
  valójában nem ferro-oxi állapotban vannak, mint
  korábban gondolták, hanem ferri-szuperoxi
  állapotban így megvan az O2 felszabadulásának a
  potenciális lehetosége. Ezenkívül különbözo
  enzimek muködése során az O2 keletkezik.
• Rendelkezésünkre áll néhány adat a
  szabadgyök-reakciók részvételérol a magzati
  fejlodésben, illetve a reprodukciós
  folyamatokban.

10
Szerepük a reprodukcióban és a magzati
fejlodésben II.

• Emberi spermában kimutattak SOD-aktivitást, ami
  egyenes arányban volt a spermiumok motilitásával.
• A placenta LPO-jának is hasonló védo hatása
  lehet a magzatot potenciálisan károsító szabad
  gyökökkel szemben.
• Ellentétben a védekezo enzimek aktivitásával a
  placentában a LPO legnagyobb mértékben a korai
  gesztáció során folyik, a terhesség végén már
  egészen csekély.
• Valószínuleg tehát a placenta emelkedett LPO-ja
  védi a magzatot a korai terhességben a védekezo
  enzimek szintjének megfelelo emelkedésig, ezután
  a késoi terhességben a placenta LPO-ja lecsökken,
  mivel a védekezo enzimek már képesek ellátni a
  védelmi funkciót.

11
Köszönöm a figyelmet!