Marina Parigi

1

SCOMPENSO CARDIACO CRONICO
TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia,
28/5/2011

• Marina Parigi UTIC Pistoia

2
TERAPIA DELLINSUFFICIENZA CARDIACA
OBIETTIVI A BREVE TERMINE
Riduzione sintomatologia
DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE
OBIETTIVI A LUNGO TERMINE
Prolungamento sopravvivenza
ACE- INIBITORI b BLOCCANTI INIBITORI
RECETTORIALI A II ANTIALDOSTERONICI
INIBITORI NEURO-UMORALI
3
DIURETICI

• Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina
  
• Fondamentali nei pazienti con evidenza di
  sovraccarico di volume
• Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza
  allesercizio fisico
• Sempre associati ad ace-inibitori e
  beta-bloccanti
• Un loro uso appropriato è elemento chiave per il
  successo degli
• altri farmaci. E necessario adeguamento
  della posologia dopo
• il raggiungimento del peso secco

EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATO DA
TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI
4
DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE)
DIURETICI DELLANSA FUROSEMIDE (SCOMPENSO
MODERATO)
AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE
O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE
AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE)
FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO
REFRATTARIO (EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE
CON INOTROPI EV)

5
Digoxin A neurohormonal mediator in heart failure
?

• unico inotropo non tachicardizzante
• azione vagomimetica
• riduzione attività adrenergica
• ridotta sintesi e secrezione di renina

Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991 84
2181-85
6
DIG Trial. NEJM, 1997 336 525-33.
7
DIG Trial. NEJM, 1997 336 525-33.
8

• La digitale è indicata
• nei pazienti con scompenso sintomatico, EF lt 40
  e fibrillazione atriale per ridurre la frequenza
  ventricolare (classe I, C)
• nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di
  scompenso cardiaco ed EF lt 40 per migliorare i
  sintomi e ridurre le ospedalizzazioni (classe
  IIa, B)

Linee Guida ESC 2008
9
POSOLOGIA

• 0.25-0.125 mg/dì, dosi inferiori nei pazienti
  anziani, con disfunzione renale o con basso peso
  corporeo (0.125-0.0625)
• Concentrazione plasmatica raccomandata
  0.5-0.9 ng/ml

Gheorghiade M. et al. J Am Coll Cardiol 2002
39946-953
10
VASODILATATORI

• Non hanno indicazione specifica nello scompenso
  cardiaco cronico.
• Terapia aggiuntiva in caso di angina o
  ipertensione arteriosa (classe IA).
• Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.

11
Vasodilatatori

• Idralazina-isosorbide dinitrato in caso di
  intolleranza ad ace-inibitori e sartanici
• Nitrati in presenza di angina concomitante o per
  alleviare la dispnea
• Calcio-antagonisti diidropiridinici per il
  trattamento di ipertensione arteriosa o angina
  concomitante, non controllate con nitrati e
  beta-bloccanti. Effetto neutro sulla
  sopravvivenza
• Calcio-antagonisti con effetto inotropo negativo
  sconsigliati.
• Controindicati in associazione ai
  beta-bloccanti
• Alfa-bloccanti non evidenza a favore del loro
  utilizzo nello scompenso
• Nesiritide esperienza clinica ancora limitata

12
FARMACI ANTI NEURO-UMORALI
Negli ultimi 20 anni il maggiore progresso nel
trattamento dellinsufficienza cardiaca cronica è
stato lutilizzo di farmaci ANTI NEURO-UMORALI
che determinano un miglioramento della prognosi.
13
SCOMPENSO CARDIACO
Volemia
MECCANISMI COMPENSATORI

FC
Aumento contrattilità Ipertrofia miocardica
SISTEMI NEURO-UMORALI
PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE
RIMODELLAMENTO DETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA
PROGRESSIONE SINDROME
14
(No Transcript)
15
FARMACI ANTI NEURO-UMORALI

• ACE-INIBITORI
• BETA-BLOCCANTI
• INIBITORI RECETTORIALI DELLANGIOTENSINA
• ANTIALDOSTERONICI

16
ACE-INHIBITORS A cornerstone in the treatment of
heart failure
Editorial VHeFT II and SOLVD Treatment
Braunwald, NEJM 1991 325 351-53
17
Trials clinici con ACE-inibitori
18
CONSENSUS 10-year follow-upAll randomized
patients, original and follow-up
Mortality
1.0
0.9
0.8
p0.008
0.7
0.6
Placebo
0.5
Enalapril
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Year
Swedberg et al, EHJ 1999
19
Garg R et al JAMA 1995 273 1450-1456
20
INDICAZIONI DEGLI ACE-I
Devono essere somministrati in tutti i pazienti
con scompenso cardiaco sintomatico ed EF lt 40
nei quali determinano miglioramento della
funzione ventricolare sin, riduzione dei sintomi
e delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco,
aumento della sopravvivenza. Linee Guida ESC 2008
21
EFFETTI COLLATERALI

• TOSSE (5-10)
• ANGIOEDEMA (lt1)
• IPOTENSIONE
• INSUFFICIENZA RENALE
• IPERPOTASSIEMIA

22
MODALITA DI IMPIEGO DEGLI ACE-I

• INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERA
• RIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMA
• INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE

• N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA
• a 1-2 settimane dallinizio della terapia
• a 1 e 4 settimane dallaumento della dose
• a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim.
• ogni 6 mesi successivamente
• 
  Linee Guida ESC 2008

23
(No Transcript)
24
POSOLOGIA
25
EFFETTI COLLATERALI
In corso di terapia con ace-inibitori se
CREATININEMIA 3-3.5 mg/dl dimezzare la dose se
gt 3.5 mg/dl interrompere il trattamento se
POTASSIEMIA gt 5.5 mmol/l dimezzare la dose se gt 6
mmol/l interrompere il trattamento

LG ESC 2008
26
CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I

• STORIA DI ANGIOEDEMA
• STENOSI BILATERALE DELLA. RENALE
• POTASSIEMIA gt 5 mEql/l
• CREATININEMIA gt 2.5 mg/dl
• STENOSI AORTICA SEVERA

27
ACE escape
Inibizione incompleta da parte degli
ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina
tissutali
Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli
plasmatici di angiotensina II e di aldosterone
Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative

• antagonisti dellaldosterone
• bloccanti dei recettori dellangiotensina II

28
(No Transcript)
29
Angiotensin System

• Vasoconstriction
• Cell growth
• Na/H20 retention
• Sympathetic activation
• Aldosterone

Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE)
Angiotensinogen
Renin
AT1
Angiotensin I
Angiotensin II
AT2
ACE

• Vasodilation
• Antiproliferation(kinins)

Bradykinin
Inactive Fragments
Cough, Angioedema
B2
? Preconditioning
30
Losartan Heart Failure Survival StudyELITE
IIStudy Design
NYHA II-IV EF ?40 N3152
LOSARTAN 50 mg Daily (N1578)
CAPTOPRIL 50 mg 3 times daily (N1574)
Primary Endpoint All-Cause Mortality

• J Card Fail 1999

31
ELITE II- Primary Endpoint All-Cause Mortality
-
Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 over 1.5
years Losartan (n-1578) 280 Events 17.7 over
1.5 years
Probability of Survival
p0.16
Average Mean Mortality Rate 11.0 per year
0 100 200 300
400 500 600 700
Days of Follow-up
Pitt, B. et al, Lancet 2000 3551582-87
32
Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE
IIWithdrawal for Adverse Experience (Excluding
Death)
20

p?0.001
15
of Patients
10

5

0
Any AE
Drug-Related AE
Cough
HF
Preliminary Results - AHA 99
33
ELITE II CONCLUSIONS
ELITE II did not confirm the hypothesis that
losartan was superior to captopril in improving
survival in patients with heart failure due to
systolic left ventricular dysfunction
ELITE II did confirm that losartan was
significantly better tolerated than captopril
with fewer discontinuations due to adverse
experiences
34
ELITE IIIMPLICATIONS

• ACE-inhibitors remain the therapy of choice
• Angiotensin II antagonists may be considered in
  patients in whom ACE-inhibitors are not tolerated

35
CHARM Programme
3 component trials comparing candesartan to
placebo in patients with symptomatic heart failure
CHARM Added
CHARMPreserved
CHARMAlternative
n2028 LVEF 40ACE inhibitor intolerant
n2548 LVEF 40ACE inhibitor treated
n3025 LVEF gt40ACE inhibitor treated/not
treated
Primary outcome for each trial CV death or CHF
hospitalisation
Primary outcome for Overall Programme All-cause
death
36
CHARM-AlternativePatient disposition
37
CHARM-Alternative CV death or CHF hospitalisation

50
406 (40)
Placebo
40
334 (33)
30
Candesartan
20
10
HR 0.77 (95 CI 0.67-0.89), p0.0004Adjusted HR
0.70, plt0.0001
0
0
1
2
3
years
3.5
Number at risk Candesartan 1013 929 831 434 122 P
lacebo 1015 887 798 427 126
38
ARB

• Sono raccomandati nei pazienti intolleranti
  agli ace-inibitori, nei quali si sono dimostrati
  in grado di ridurre il rischio di morte per cause
  cardiovascolari e la necessità di ricovero per
  aggravamento dello scompenso cardiaco.
• (classe di raccomandazione I, livello di
  evidenza B) Linee Guida ESC
  2008

39
(No Transcript)
40
Is the combination of an ARB and ACE-inhibitor
more efficacious than ACE-inhibitor monotherapy ?

• AMI VALIANT 2002
• CHF Val-HeFT 2000 CHARM 2002

41
Valsartan Heart Failure Trial
42
Study Design
5010 patients ?18 yr EFlt40 NYHA IIIV
Receiving Standard Therapy including ACE
inhibitors,diuretics digoxin, ?-blockers,(stratifi
ed randomization)
Randomized to
Valsartan40 mg bid titrated to160 mg bid
Placebo
906 deaths (events reported)
J. N. Cohn et. al, J. Card. Fail. 1999 5
155-160
43
Val-HeFT All-Cause Mortality
Survival Probability
1.00
0.95
0.90
P 0.8
0.85
Valsartan
0.80
Placebo
0.75
0.70
0
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Time Since Randomization (mo)
Cohn JN et al. N Engl J Med. 20013451667-1675.
44
Val-HeFT Heart Failure-Related Hospitalizations
Valsartan
Placebo
Event-Free Probability
27.5 risk reduction
P lt0.00001
3
6
9
12
15
18
21
24
27
0
30
Months
First hospitalization. Cohn JN et al.
Circulation. 20001022672b.
45
Combined Morbidity/Mortality in subgroups
Favors Valsartan
Favors Placebo
Patients
All Patients
100
47
lt 65
³
65
53
Male
80
Female
20
EF lt 27
50
50
EF
³
27
ACEI (Yes)
93
ACEI (No)
7
BB (Yes)
35
BB (No)
65
IHD (Yes)
57
IHD (No)
43
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1.1
1.2
1.3
1.4
46
CHARM Programme
3 component trials comparing candesartan to
placebo in patients with symptomatic heart failure
CHARM Added
CHARMPreserved
CHARMAlternative
n2028 LVEF 40ACE inhibitor intolerant
n2548 LVEF 40ACE inhibitor treated
n3025 LVEF gt40ACE inhibitor treated/not
treated
Primary outcome for each trial CV death or CHF
hospitalisation
Primary outcome for Overall Programme All-cause
death
47
CHARM-AddedPatient disposition
48
CHARM-Added CV death or CHF hospitalisation

50
538 (42.3)
Placebo
40
483 (37.9)
30
Candesartan
20
10
HR 0.85 (95 CI 0.75-0.96), p0.011Adjusted HR
0.85, p0.010
0
0
1
2
3
years
3.5
Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457
Placebo 1272 1136 1013 906 422
49
CHARM-Added Secondary outcomes
Cande-sartan
Placebo
p-value
CV death 302 347 CHF hospitalisation 309
356 CV death, CHF hosp, 495 550 MI CV
death,CHF hosp, 512 559 MI, stroke CV
death,CHF hosp, 548 596 MI, stroke, revasc
0.029
0.014
0.010
0.020
0.015
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
candesartan better
Hazard ratio
placebo better
50
CHARM-Added Prespecified subgroups, CV death
or CHF hosp
p-value for treatment interaction
Candesartan
Placebo
Beta- Yes 223/702 274/711blocker No 260/574 264/
561 Recom. Yes 232/643 275/648dose
of No 251/633 263/624ACE inhib. All
patients 483/1276 538/1272
0.14
0.26
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
candesartan better
Hazard ratio
placebo better
51
ARB

• Sono raccomandati nei pazienti con
  persistente sintomatologia (classe NYHA II-IV)
  nonostante terapia ottimale con ACE-inibitori e
  beta-bloccanti a condizione che non ricevano
  anche antialdosteronici, nei quali si sono
  dimostrati in grado di ridurre la necessità di
  ricovero per aggravamento dello scompenso
  cardiaco.
• (classe di raccomandazione I, livello di
  evidenza A) Linee Guida ESC
  2008

52
VALIANT Trial Design
Eligible Patients
1
Acute MI gt12 hours and lt10 days
2
Signs or symptoms of CHF or LVD
Stepwise titration,
Randomize (N 14,808)
maximum tolerated dose
Target
Doses
C
Captopril
Valsartan
50 mg tid
C
Captopril
50 mg
tid

V
80 mg bid
50 mg tid
160 mg bid
V
80 mg bid
50 mg
Primary End Point All-Cause Mortality
Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000140727-50.
53
ARBs Post MI

• OPTIMAAL (2002) VALIANT (2003)
• Comparators Losartan Valsartan Captopril Captop
  ril Valsartan Captopril
• Endpoint All-cause mortality

54
CONTROINDICAZIONI DEGLI ARB

• STENOSI BILATERALE DELLA. RENALE
• POTASSIEMIA gt 5 mEql/l
• CREATININEMIA gt 2.5 mg/dl

55
MODALITA DI IMPIEGO DEGLI ARB

• INIZIARE CON DOSI BASSE
• (Candesartan 4-8 mg/die Valsartan 40
  mg/bid)
• INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE

• N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA
• a un mese dallinizio della terapia
• a 1 e 4 settimane dallaumento della dose
• a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim.
• ogni 6 mesi successivamente
• 
  Linee Guida ESC 2008

56
ALDOSTERONE

• fibrosi miocardica e vascolare
• riassorbimento sodio e ritenzione idrica ed
  escrezione di potassio a livello del nefrone
  distale
• stimolo alla sete (anche Angio II)
• attivazione simpatica e inibizione parasimpatica
• disfunzione barorecettoriale

57
RALES. NEJM 1999 341 709-17.
58
(No Transcript)
59
ARB in classe NYHA II

• AREA IN-CHF
• canrenone 50 mg vs placebo in pz con scompenso
  cardiaco lieve-moderato (cl. NYHA II) riduzione
  del rimodellamento V sin, miglioramento della EF
  V sin, della classe NYHA, riduzione dei livelli
  di BNP, di morte ed ospedalizzazione per cause
  cardiovascolari
• EMPHASIS HF
• eplerenone in pz con scompenso cardiaco
  lieve-moderato (cl. NYHA II) riduzione del
  rischio di morte cardiovascolare o di
  ospedalizzazione per insufficienza cardiaca

60
ANTIALDOSTERONICI

• Sono raccomandati in aggiunta ad ace-i,
  beta-bloccanti e diuretici
• nello scompenso cardiaco avanzato (classe III-IV)
  per ridurre mortalità e morbidità (classe di
  raccomandazione I, livello di evidenza B)
• nel post-infarto in pazienti con disfunzione
  sistolica ventricolare e scompenso cardiaco o
  diabete (classe di raccomandazione I, livello di
  evidenza B)
• 
  Linee Guida ESC 2008

61
EFFETTI COLLATERALI

• IPERPOTASSIEMIA
• INSUFFICIENZA RENALE
• GINECOMASTIA

• N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA
• a 1 e 4 settimane dallinizio della
  terapia
• a 1 e 4 settimane dallaumento della dose
• a 1, 2, 3 e 6 mesi dopo la dose di
  mantenim.
• ogni 6 mesi successivamente

62
CONTROINDICAZIONI DEGLI ANTIALDOSTERONICI

• CREATININEMIA gt 2.5 mg/dl o CLEARANCE lt 30
  ml/min
• POTASSIEMIA gt 5 mEq/L
• TP. CON ACE-INIBITORI SARTANI

Dose iniziale 25 mg, da aumentare dopo 4-8
settimane SE CLEARANCE DELLA CREATININA lt 50
mL/min ridurre la dose iniziale di spironolattone
a 12.5 mg
63
I BETA BLOCCANTI CEANCORA RAGIONE DI TEMERLI ?
64
Effetti sfavorevoli delliperattivazione simpatica

• Downregulation dei recettori beta1
• Cardiotossicità (apoptosi, necrosi)
• Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento
  ventricolare)
• Tachicardia (ischemia miocardica, tempo di
  riempimento ventricolare)
• Aumento di PA per vasocostrizione periferica
• Induzione tachiaritmie
• Attivazione RAAS

65
Differenze farmacologiche dei b-bloccanti
approvati per lo scompenso cardiaco
Blocco Blocco Blocco ISA
Effetti b1 b2
a1 ancillari
Carvedilolo -
Metoprololo - - -
- Bisoprololo - - -
- Nebivololo - - -

antiossidante, antiproliferativo proprietà
vasodilatanti (nitrossido)
66
I grandi trials con beta bloccanti nello
scompenso cardiaco
TRIAL (anno) Farmaco PAZ(n.) Eziologia NYHA (I-IV) FE () FUP (mesi)
MDC (93) Metoprololo 383 Idiopatica II-III 22 5
CIBIS (94) Bisoprololo 641 Mista III 25 21
ANZ trial (95) Carvedilolo 415 Ischemica I-III 29 18
US-Trial (96) Carvedilolo 1094 Mista II-III 23 6,5
CIBIS II (99) Bisoprololo 2647 Mista III 27 16
MERIT-HF (99) Metoprololo 3991 Mista II-III 28 12
RESOLVD (00) Metoprololo 426 Ischemica I-IV 28 6
BEST (01) Bucindololo 2708 Ischemica III-IV 23 24
COPERNICUS (01) Carvedilolo 2289 Mista III-IV 19 10,4
CAPRICORN (01) Carvedilolo 1959 Ischemica I-III 32 16
SENIORS (05) Nebivololo 2128 Mista I-IV 33 21


67
(No Transcript)
68
b blockade in patients with heart failureEffects
on total mortality and sudden death
CIBIS-II (n2647)
MERIT-HF (n3991)
US Carvedilol (n1014)

Sudden
Sudden
Sudden
Total
Total
Total
17.3
11.8
10.8
7.8
7.2
6.6
6.3
3.8
3.9
3.6
3.2
1.7
p0.0001
p0.001
p0.001
p0.04
p0.0001
p0.0002
Carvedilol
Placebo
Bisoprolol
Metoprolol
69
CAPRICORN, Lancet 2001 357 1385-90.
70
CAPRICORN, Lancet 2001 357 1385-90.
71
(No Transcript)
72
E importante iniziare la terapia SOLO in
pazienti stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO BASSE,
seguite da incrementi graduali (raddoppiare la
dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la
risposta clinica), sino a raggiungere la dose
target o, comunque, la massima dose tollerata.
POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI
73
Allinizio della terapia lazione cronotropa e
inotropa negativa di questi farmaci può
condizionare un transitorio peggioramento dei
segni e sintomi di scompenso, determinare
bradicardia, ipotensione, astenia. E necessario
pertanto nella fase di titolazione un quotidiano
controllo del peso corporeo e, ad ogni incremento
della posologia, di FC e PA. Gli effetti
favorevoli compaiono DOPO TRE MESI DI TRATTAMENTO
74

• PEGGIORAMENTO DEI SINTOMI DI SCOMPENSO
  aumentare la dose di diuretico o ACE-I, se non
  sufficiente ridurre la dose del beta-bloccante
• IPOTENSIONE ridurre la dose dei vasodilatatori,
  se non sufficiente ridurre la dose del
  beta-bloccante
• BRADICARDIA ridurre concomitanti farmaci
  bradicardizzanti, se non sufficiente ridurre la
  dose del beta-bloccante, interromperlo solo se
  strettamente necessario
• SEMPRE considerare la reintroduzione/aumento
  della dose del beta-bloccante quando il paziente
  si è stabilizzato

75
(No Transcript)
76
CONTROINDICAZIONI ALLUSO DEI BETA BLOCCANTI

• BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia con
  b2 agonisti o steroidi)
• BAV di I grado con PRgt280 msec o BAV di II grado
  tipo Mobitz 2 e di III grado, anche parossistici
• FClt50 bpm
• Ipotensione con PASlt90 mmHg
• Classe NYHA IV avanzata di grado severo o in
  terapia con inotropi per via e.v.

77
Luso dei beta bloccanti nei pazienti affetti da
scompenso cardiaco può rendersi problematico per
le controindicazioni, la difficoltà nella
titolazione dei farmaci, la presenza di pazienti
che, in alcuni casi, peggiorano con la terapia.
78
Un gran numero di trials ha dimostrato che, nei
pazienti con scompenso cardiaco, i betabloccanti
aumentano la sopravvivenza, riducono le
ospedalizzazioni e migliorano il quadro clinico e
la qualitàdella vita.
79
I beta bloccanti dovrebbero fare parte
integrante dellarsenale terapeutico del
paziente con scompenso cardiaco cronico.
80
I beta-bloccanti rappresentano una ulteriore
importante freccia nella faretra delle terapie
farmacologiche dello scompenso cardiaco
E. Braunwald, N Engl J Med 2001 344 1711-12.
81
Stage A Therapy
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI)
ACEI can be useful to prevent HF in patients at
high risk for developing HF who have a history
of atherosclerotic vascular disease, diabetes
mellitus, or hypertension with associated
cardiovascular risk factors.
82
Stage A Therapy
Angiotension Receptor Blockers (ARBs)
ARBs can be useful to prevent HF in patients at
high risk for developing HF who have a history
of atherosclerotic vascular disease, diabetes
mellitus, or hypertension with associated
cardiovascular risk factors.
83
Stage B Therapy
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI)

• Beta-blockers and ACEIs should be used in all
• patients with a recent or remote history of MI
• regardless of EF or presence of HF.
• ACEI should be used in patients with a reduced EF
  
• and no symptoms of HF, even if they have not
• experienced MI.

84
Stage B Therapy
Angiotensin Receptor Blockers (ARBs)
An ARB should be administered to post-MI
patients without HF who are intolerant of ACEIs
and have a low LVEF.
85
Stage B Therapy
Beta-Blockers

• Beta-blockers and ACEIs should be used in all
• patients with a recent or remote history of MI
• regardless of EF or presence of HF.
• Beta-blockers are indicated in all patients
• without a history of MI who have a reduced
• LVEF with no HF symptoms.

86
Stage B Therapy
Therapies NOT Recommended

• Digoxin should not be used in patients with low
  EF,
• sinus rhythm, and no history of HF symptoms,
• because in this population, the risk of harm is
  not
• balanced by any known benefit.
• Calcium channel blockers with negative inotropic
• effects may be harmful in asymptomatic patients
• with low LVEF and no symptoms of HF after MI.

87
Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)
Angiotensin Enzyme Converting Inhibitors (ACEIs)
ACEIs are recommended for all patients
with current or prior symptoms of HF and
reduced LVEF, unless contraindicated.
88
Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)
Angiotensin Receptor Blockers (ARBs)

• ARBs approved for the treatment of HF are
• recommended in patients with current or prior
• symptoms of HF and reduced LVEF who are ACEI-
• intolerant .

89
Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)
Beta-Blockers
Beta-blockers (using 1 of the 3 proven to
reduce mortality, i.e., bisoprolol, carvedilol,
and sustained release metoprolol succinate) are
recommended for all stable patients with current
or prior symptoms of HF and reduced LVEF, unless
contraindicated.
90
Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)

• Addition of an aldosterone antagonist is
  recommended in
• selected patients with moderately severe to
  severe
• symptoms of HF and reduced LVEF. Creatinine
  should be
• less than or equal to 2.5 mg/dL in men or less
  than or
• equal to 2.0 mg/dL in women and potassium should
  be
• less than 5.0 mEq/L.

Aldosterone Antagonists
91
Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)
Diuretics
Diuretics and salt restriction are indicated
in patients with current or prior symptoms of HF
and reduced LVEF who have evidence of fluid
retention.
92
Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)
Digitalis
Digitalis can be beneficial in patients
with current or prior symptoms of HF and reduced
LVEF to decrease hospitalizations for HF.
93
Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)
ARBs (contd)

• The addition of an ARB may be considered in
• persistently symptomatic patients with reduced
• LVEF who are already being treated with
• conventional therapy.
• Routine combined use of an ACEI, ARB, and
• aldosterone antagonist is not recommended for
• Patients with current or prior symptoms of HF and
  
• reduced LVEF.

94
Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)
Calcium channel blocking drugs are not
indicated as routine treatment for HF in
patients with current or prior symptoms of HF
and reduced LVEF.
Therapies NOT Recommended
95
Stage D Therapy
Medical Therapy
Continuous intravenous infusion of a positive
inotropic agent may be considered for
palliation of symptoms in patients with
refractory end-stage HF. Routine intermittent
infusions of positive inotropic agents are not
recommended for patients with refractory
end-stage HF.
96
Algorithm for Heart FailureNeurohormonal
Inhibiting Drug Therapy
ACEI
Beta-blocker
ARBs
Spironolactone, if not contraindicated in severe
HF patients
97
Antitrombotici

• Nello scompenso cardiaco associato a FA,
  pregresso evento tromboembolico o trombo
  ventricolare mobile è indicata la terapia
  anticoagulante (I, A)
• In presenza di sottostante coronaropatia sono
  raccomandati i farmaci antiaggreganti (IIa, B)
• Nei pazienti con pregresso infarto è raccomandato
  limpiego di aspirina o anticoagulanti orali
  (IIa, C)
• Non vi sono dimostrazioni sicure di un effetto
  favorevole dellaspirina sulla sopravvivenza dei
  pazienti con scompenso

98
Antiaritmici

• Gli antiartimici di classe I dovrebbero essere
  evitati in quanto pro-aritmici (III, B)
• I beta-bloccanti riducono il rischio di morte
  improvvisa nello scompenso cardiaco (I, A)
• Lamiodarone è efficace nella maggior parte delle
  aritmie ventricolari e sopraventricolari (I, A),
  ma non ha alcun effetto sulla sopravvivenza.

99
Criteri di inclusione

• ?18 anni
• Scompenso cardiaco di natura ischemica/non-ischemi
  ca
• Class NYHA dalla II alla IV
• Disfunzione ventricolare sinistra (FE ?35)
• FC ?70 bpm
• Ritmo sinusale
• Documentata ospedalizzazione per peggioramento di
  scompenso cardiaco ? 12 mesi

Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail.
20101275-81.
100
Pazienti
6.558 randomizzati
3.268 Ivabradina
3.290 placebo
3.241 analizzati 2 persi al follow-up
3.264 analizzati 1 perso al follow-up
Lancet. Online 29-08-2010
101
Caratteristiche basali
Ivabradina 3.241 Placebo 3.264
Età media (anni) 60,7 60,1
Maschi, 76 77
Eziologia ischemica, 68 67
NYHA II, 49 49
NYHA III/IV, 51 51
Precedente IM, 56 56
Diabete, 30 31
Ipertensione, 67 66
Lancet. Online 29-08-2010
102
Disegno dello studio
Ivabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bid
Ivabradina 5 mg bid
in base a FC e tollerabilità
Screening 7 a 30 gg
Placebo, bid
D0
D14
D28
Ogni 4 mesi
M4
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail.
20101275-81.
103
End-point primario
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per
scompenso cardiaco
Placebo
N 6.505 NYHA II-IV
- 18
Ivabradina
p lt 0,0001
In aggiunta a Beta-bloccanti (89),
ACE-inibitori (91), Diuretici (90)
Lancet. Online 29-08-2010
104
End-point primario
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per
scompenso cardiaco
40
Placebo
N 6.505 NYHA II-IV
- 18
30
Rischio di eventi ()
Ivabradina
20
p lt 0,0001
10
Mesi
0
0
6
12
18
24
30
3
In aggiunta a Beta-bloccanti (89),
ACE-inibitori (91), Diuretici (90)
Lancet. Online 29-08-2010
105
Ospedalizzazione per scompenso
Rischio di eventi ()
30
Placebo
- 26
20
Ivabradina
10
p lt 0,0001
Mesi
0
0
6
12
18
24
30
In aggiunta a Beta-bloccanti (89),
ACE-inibitori (91), Diuretici (90)
Lancet. Online 29-08-2010
106
Sottogruppi prespecificati
Età lt65 anni 65 anni
Sesso Maschi Femmine
Beta-bloccanti No Si
Eziologia dello scompenso cardiaco
Non-ischaemico Ischaemico
Classe NYHA NYHA II NYHA III or IV
Diabete No Si
Ipertensione No Si
FC basale lt77 bpm 77 bpm
1.5
1.0
0.5
Hazard ratio
A favore di Ivabradina
A favore di Placebo
Lancet. Online 29-08-2010
107
Effetti collaterali
Pazienti con Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali
Ivabradina N3.232, n () Ivabradina N3.232, n () Ivabradina N3.232, n () Placebo N3.260, n () Placebo N3.260, n ()
Bradicardia sintomatica 150 (5) 150 (5) 32 (1) 32 (1) 32 (1) 32 (1)
Bradicardia asintomatica 184 (6) 184 (6) 48 (1) 48 (1) 48 (1) 48 (1)
Fosfeni 89 (3) 89 (3) 17 (1) 17 (1) 17 (1) 17 (1)
Visione confusa 17 (0.5) 17 (0.5) 7 (0.2) 7 (0.2) 7 (0.2) 7 (0.2)



Lancet. Online 29-08-2010
108
GRAZIE PER L'ATTENZIONE !!!