Swissmedic

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Analytik von Verunreinigungen Anforderungen

• Dr. Hans Ulrich Gally
• Swissmedic
• Schweizerisches Heilmittelinstitut
• Bern

2
Inhalt des Vortrags

1. ICH-Guidance Q 3 A (R), Revision August 2002
   Impurities in New Drug Substances
2. ICH-Guidance Q 3 B (R), Revision August
   2003Impurities in New Drug Products
3. ICH-Guidance Q 3 CResidual Solvents (wird hier
   nicht diskutiert)
4. European Pharmacopoeia 5th Edition
   5.10.Control of Impurities in Substances for
   Pharmaceutical Use tritt am 1. Januar 2005 in
   Kraft
5. CHMP/QWP/1529/04 Guideline on Control of
   Impurities of Pharmacopoeial Substances in
   Kraft seit April 2004

3
Leitgedanke

• Leicht und schnell ist der Gedanke, schwer aber
  ist und
• unendliche Geduld fordertder Umgang mit der
  Wirklichkeit.
• Karl Jaspers

4
ICH-Guideline Q 3 A (R) Impurities in New Drug
Substances(Revision)Date for coming into
operation August 2002
5
Drug Substances 1 Gültigkeit

• Gilt für die Zulassung neuer synthetischer
  Wirkstoffe
• Analytische Aspekte Klassifikation, Reporting
  und Control, Prüfmethoden, Angaben zu
  Verunreinigungen, setzen von Spezifkationen
• Safety Aspekte speziell Qualifikation von neuen
  Verunreinigungen
• Gilt nicht für klinische Versuche, biologische
  Arzneimittel, Radiopharmaka, Extrakte, etc.
• Diese Richtlinie gilt in der Regel, nicht
  immerwissenschaftliche Begründung massgebend!

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Drug Substances 3 Reporting

• Dokument Impurities ist massgebendZusammenstel
  lung und wissenschaftliche Diskussion aller
  potentiellen Verunreinigungen
• Resultate von Stresstests mit stabilitäts-indizier
  endem Prüfverfahren, Impurity-Profil
• Übersicht aller produzierten Chargen Klinik,
  Validierung, Produktion inkl. Bewertung
• Thresholds z.B. Reporting 0.05, Identification
  0.10, Qualification 0.15
• Beurteilung hochaktiver Verunreinigungen
• Bewertung des Umfelds Herstellung, Stoffe, etc.

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Drug Substances 4 Analytik

• Prüfverfahren Selektiv für Zersetzungsprodukte,
  Validierung
• Resultate von Stresstests stabilitäts-indizieren
  de Methode
• Referenzen/Response Faktoren (Kombinationen)
• Falls möglich Referenzen der Verunreinigungen
• Responsefaktoren angeben, ev. Umrechnung auf
  Substanzpeak
• Peakreinheit (Diodenarray)
• Bewertung der analytischen Methode

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Drug Substances 4 Analytik
Identifikation der Verunreinigungen / Ph.
Eur.LC/GC Europe, November 2003, p 764
9
Drug Substances 4 Analytik

• Stabilitätsindizierdend Methode
• Stresstests nötig aber nicht ausreichen
• Peakreinheit duchführen, Detektionslimite bei
  ähnliche Chromophoren? (0.1 sichtbar?)
• Kann akzeptabel sein falls Zersetzungsprodukte
  bekannt
• Bedingungen Methode variieren / Robustheit ist
  Peakintegrität immer noch feststellbar
• Unabhängige zweite Methode falls nötig

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Drug Substances 6 Listing

• Übersicht über alle produzierten Chargen
• Genaue numerische Resultate, nicht ND etc.
• Fall spezifiziert aber nicht detektierbar lt LOQ
• Unter 1.0 mit zwei Kommastellen 0.16
• Klare Bezeichnungen und Anschriften im
  Chromatgramm
• Summe aller Zersetzungsprodukte, die grösser als
  Reporting threshold sind
• Lesbare Chromatogramme, klare Dokumentation

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Drug Substances 6 Qualifikation

• Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen,
  entweder mit Bezeichnung oder Retentionszeit
• Für Limite berücksichtigen Gehalt bei
  toxikologischer Qualifikation , Veränderung
  währende Laufzeit
• Falls keine Sicherheitsbedenken vorhandenIm
  Bezug zu den bei routinemässige Herstellung
  gemessen Werte angemessen Limite, unter
  Berücksichtigung der statistischen Schwankung der
  Herstellmethode und der Analytik

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Drug Substances 5 Spezifikationen

• Setzung von Verunreinigungslimiten/3-Sigma-Regel

Validierungs-/Produktionschargen für die
Berechnung der Limite!
Gehalt anVerunreinigung
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
t
Validierung/Produktion
Entwicklung
Chargen
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Drug Substances 5 Spezifikationen

• Wichtige Kriterien
• Each acceptance criterion should be set not
  higher than the qualified level of the given
  degradation productund
• Significant variations in batch-to-batch
  degradation product levels can indicate that the
  manufacturing process of the new drug product is
  not adequately controlled and validated

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ICH-Guideline Q 3 B (R) Impurities in New Drug
Products(Revision)Date for coming into
operation August 2003
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Drug Products I Gültigkeit

• Gilt für Zersetzungsprodukte und
  Reaktions-produkte mit Hilfsstoffen und
  Packmaterial(nicht für Verunreinigungen durch
  die letzteren)
• Verunreinigungen aus Wirkstoffen müssen nicht
  überprüft werden, ausser ZersetzungsproduktenAber
  wie richtig zuordnen/unterscheiden?
• Gilt nicht für Präparate für klinische Versuche,
  biologische Arzneimittel etc.
• Diese Richtlinie gilt in der Regel, nicht
  immerwissenschaftliche Begründung massgebend!

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Drug Products II Reporting

• Dokumente Impurites P5.5/5.6 massgebenCharakte
  risierung/wissenschaftliche Diskussion aller
  potentiellen Verunreinigungen
• Resultate von Stresstests mit stabilitäts-indizier
  ndem Prüfverfahren
• Übersicht aller produzierten Chargen Klinik,
  Validierung, Produktion inkl. Bewertung
• Qualifizierung gt Identification Threshold
• Beurteilung hochaktiver Verunreinigungen
• Bewertung des Umfelds Herstellung, Stoffe, etc.
• Ergebnisse aus Pharmaceutical Developement

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Drug Products III Analytik

• Prüfverfahren Selektiv für Zersetzungsprodukte
• Resultate von Stresstests
• Andere Stoffe wie Ausgangsstoffe oder
  Nebenprodukte der Synthese, pharmazeutische
  Hilfsstoffe und deren Verunreinigungen,
  etc.müssen sicher erkannt und bezeichnet werden
• Falls möglich Referenzen der Verunreinigungen
• Responsefaktoren angeben

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Drug Products IV Listing

• Übersicht über alle produzierten Chargen
• Genaue nummerische Resultate, nicht ND etc.
• Fall spezifiziert aber nicht detektierbar lt LOQ
• Unter 1.0 mit zwei Kommastellen 0.16
• Klare Bezeichnungen und Anschriften im
  Chromatogramm
• Summe aller Zersetzungsprodukte, die grösser als
  der Reporting threshold sind
• Lesbare Chromatogramme, klare Dokumentation

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Drug Products V Spezifikationen

• Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen
• Entweder mit Bezeichnung oder Retentionszeit
• Für Limite berücksichtigen Gehalt bei
  toxikologischer Qualifikation (ev Resultat für
  Wirkstoff), Veränderung währende Laufzeit
• Falls keine Sicherheitsbedenken vorhandenIm
  Bezug zu den bei routinemässige Herstellung
  gemessen Werte angemessen Limite, unter
  Berücksichtigung der statistischen Schwankung der
  Herstellmethode und der Analytik

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Drug Products V Spezifikationen
21
Drug Products V Spezifikationen

• Wichtige Kriterien
• Each acceptance criterion should be set not
  higher than the qualified level of the given
  degradation product
• 3-Sigma-Limiten i.O 6-Sigma kann nicht gelten
• und
• Significant variations in batch-to-batch
  degradation product levels can indicate that the
  manufacturing process of the new drug product is
  not adequately controlled and validated

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European Pharmacopoeia 5th Edition 5.10
Control of Impurities in Substances for
Pharmaceutical Use Date for coming into
operation January 1st, 2005
23
Ph. Eur. 5 5.10

• Substances for Pharmaceutical use
• Need for qualification, identification and
  reporting of any organic impurities that occur in
  active substances
• However, if a monograph does not contain a
  related substance test based on a quantitative
  method, any new impurities occurring above a
  threshold may be overlooked since the test in not
  capable to detect those impurities.

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Ph. Eur. 5 5.10

• Qualität der Monographien
• AltKeine Prüfung auf Verunreinigungen oder
  halbquantiative Tests (TLC), kein Angaben der
  Verunreinigungen (Transparency Statement/TS)
• MittelTLC und TS oder HPLC ohne TS, HPLC mit
  Limiten unbekannt gt 0.1 (any other 0.5 )
• NeuLC, GC, CE quantitativ, any other 0.1 etc.

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Ph. Eur. 5 5.10

• Where a monograph has no related substances
  (or equivalent) test but only specific tests, the
  user of a substance must nevertheless ensure that
  there is suitable control of organic impurities
• Specified impurities have an acceptance criterion
  not greater than that authorised by the competent
  authorities and are thus qualified with respect
  to safety

26
Ph. Eur. 5 5.10

• The impurities section (Transparancy statement
  Liste der Verunreinigungen) It is based on
  information available at the time of elaboration
  or revision of the monograph and is not
  necessarily exhaustive

27
Ph. Eur. 5 5.10

• Where a general acceptance criterion for
  impurities equivalent to a nominal content
  greater than the applicable identification
  threshold is prescribed, this is valid only for
  specific impurities mentioned in the impurities
  section.

28
Ph. Eur. 5 5.10

• Specified impurities have an acceptance
  criterion not greater than that authorised by the
  competent authorities
• Other detectable impurities are potential
  impurities with a defined structure but not known
  to be normally present

29
Ph. Eur. 5 5.10

• Beispiel 2
• Monographie mit 6 Verunreinigung A-F in
  transparency statement (d.h. in Ph.Eur
  spezifizierte Verunreinigung)
• Akzeptanzkriterien- Any peak lt 0.5 , - Sum
  of all peaks lt 1.0 - Disregard limit 0.05
  (Reporting Threshold)
• Das heisst Wirkstoff entspricht falls-
  Verunreinigungen A,B,C,D,E,F je lt 0.5 - alle
  anderen Verunreinigungen lt 0.10 (Identifcation
  Threshold)- Summe aller Verunreinigungen über
  disregard limit lt 1.0
• Daraus folgtBei abweichende Synthese müssen
  alle Verunreinigungen über 0.10 identifiziert
  werden (A-F oder neu)

30
Ph. Eur. 5 5.10

• Where an impurity other than a specified
  impurity is found in an active substance it is
  the responsibility of the user of the substance
  (Zulassungsinhaberin) to check whether it has to
  be identified/qualified, depending on its
  content, nature, maximum daily dose and relevant
  identification/qualification threshold, in
  accordance with the general monograph on
  Substances for pharmaceutical use, Related
  substances section.

31
Ph. Eur. 5 5.10

• Wo lauern die Gefahren?
• neuer Hersteller
• geänderte Prozesse
• neue Rohstoffe
• Kreuzverunreinigungen (Cross Contaminations)
• Verantwortung der Zulassunginhaberin!
• Falls Verunreinigung schon immer da war ?
• - Qualified by use ?????- muss von Fall zu
  Fall entschieden werden

32
Ph. Eur. 5 5.10

• Identification of impurities (peak assignment)
• The European Pharmacopoeia does not provide
  reference substances, representative
  chromatograms or information on relative
  retentions for this purpose, unless prescribed in
  the monograph.

33
Ph. Eur. 5 5.10

• Wir haben Glück gehabt! Veto der Schweiz wurde
  akzeptiert.
• Therfore, it is recommended that revision of such
  mongraphs be initated (before a marketing
  authorisation is renewed). Wurde gestrichen
• Qualität wird in der Schweiz bei Erneuerung der
  Zulassung alle 5 Jahr nicht routinemässig
  geprüft!
• Hätte zur Suspension von Zulassungen geführt
• Spezifikationen wird separat geprüft

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CPMP/QWP/1529/04

• Guideline on Control of Impurities of
  Pharmacopoeial Substances
• Compliance with the European Pharmacopeia General
  Monograph Substances for Pharmaceutical Use
  and General Chapter Control of Impurities in
  Substances for Pharmaceutical Use.

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CPMP/QWP/1529/04

• Unter Ziffer 4. Compliance with European
  Pharmacopeia wird unter Licensing authorities
  folgendes festgehalten
• Every time an application for MA is made by a
  pharmaceutical manufacturer for a medicinal
  product containing a pharmacopeial active
  substance, the reference member state should
  check, when reference to a monograph is made,
  that this monograph complies with (1) and (2)
  above. If not, the applicant should be requested
  to propose a revised specification in line with
  the requirements in (1) and (2), before an
  authorisation is granted.
•  
• (1) General monograph Substances for
  pharmaceutical use, Monograph Nr 2034
• (2) General chapter Control of impurities in
  substances for pharmaceutical use, (5.10)

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CPMP/QWP/1529/04 was ist wichtig?

• Substanzen für pharmazeutischen Anwendung müssen
  den im Titel genannten Vorschriften entsprechen
• Neue Monographien entsprechen in der Regel diesen
  Anforderungen (Suitability belegen!)
• Alte Mongraphien haben oft keine Liste der
  möglichen Verunreinigungen und keine valide
  Methode zu deren Bestimmung (nicht
  quanti-fizierbares DC, allgemeine Limite lt 0.5,
  keine Limite für Summe der Verunreinigungen)

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CPMP/QWP/1529/04 Forderung

• It is an absolute need to have specific actives
  substances monographs which correspond to current
  scientific knowledge
• Zulassungsinhaberin ist verpflichtet,
  Anforderungen dem Stand der Technik anzupassen
  und Änderungen zu melden
• Bei Neuzulassungen wird wissenschaftliche Stand
  eine Monographie geprüft falls nicht mehr
  aktuell wird aktualisierte Monographie/neues
  Prüfverfahren verlangt (z.B. HPLC statt DC)

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CPMP/QWP/1529/04

• Guidance on Control of Impurities of
  Pharmacopoeial Substances
• Compiance with the European Pharmacopeia General
  Monograph Substances for Pharmaceutical Use and
  General Chapter Control of Impurities in
  Substances for Pharmaceutical Use.