Acido folico ed anomalie congenite: dalla ricerca alla prevenzione

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Acido folico ed anomalie congenite dalla
ricerca alla prevenzione
Roma 27 Novembre 2003 Universita di Roma Tor
Vergata Aula Bove

• Lorenzo Botto
• Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
• National Center on Birth Defects and
  Developmental Disabilities
• Atlanta, Georgia, USA

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Speaker

• Lorenzo Botto
• Pediatria, Genetica Medica (Univ Cattolica, Roma)
• Medicina Preventiva, Epidemiologia Genetica
  (Centers for Disease Control and Prevention -
  CDC, Atlanta)
• Interessi pediatria preventiva, genetica
  applicata alla clinica e public health

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Messaggio Chiave

• Prevenzione primaria delle anomalie congenite
  oggi
• Possibile oggi
• 0.4 mg di acido folico/giorno
• Se assunto giornalmente e regolarmente durante il
  periodo pre e periconcezionale
• Prevenzione Primaria
• Il controllo, o leliminazione, della causa o del
  fattore di rischio, prima o durante la
  gravidanza,
• consente al neonato di nascere sano
• senza il difetto congenito che altrimenti avrebbe
  avuto

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Sintesi

• Prevenzione primaria delle anomalie congenite
  oggi
• Realizzabile ed in realizzazaione, con 0.4 mg di
  acido folico/giorno, pre e periconcezionale
• Previene anomalie congenite in toto e difetti
  tubo neurale
• Non solo spina bifida ed anencefalia
• Evidenze cosa si sa oggi
• Temi di ricerca cosa si vuol sapere ancora
• Dalla Ricerca alla Pratica Clinica
• Benefici ancora non pienamente sfruttati
• In Italia 16 su 17 gravidanze non protette
• Cosa possiamo fare noi medici strategie e azioni

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Parte 1 Acido FolicoCose, cosa fa
6
Acido folico funzionetrasporto carbonio singolo
7

• Funzioni multiple
• Rete complessa geni, cofattori
• Interazioni gene-gene/ambiente

Carbonio
8
Più acido folico 3 modalita, idealmente
integrate
Dieta ricca di frutta e verdure arancie foglia
verde (broccoli, spinaci), legumi (lenticchie,
fagioli Ma difficile raggiungere e mantenere
0.4 mg/die, potenzialmente costoso
Supplementazione compresse con 0,4 mg di acido
folico, solo o come multivitaminico Di provata
efficacia, ma richiede abitudine e costanza,
spesa personale
Fortificazione alimenti arricchiti con acido
folico Raggiunge rapidamente lintera
popolazione, economico Ma richiede legislazione,
e puo fornire meno di 0.4 mg
9
Parte 2anomalie congenite frequenza ed
impatto
10
Al mondo ogni giorno nascono 10,000
bambiniaffetti da anomalie congenite, 3,000 con
cardiopatia

• Anomalie congenite
• 1 su 30-40 nati
• 20-30 morti infantili nei paesi sviluppati
• Morbilita, ospedalizzazioni, burden, costi
• - Spina Bifida ed anencefalia 1 su 1000-2000
  nati
• - Cardiopatie 1 su 110 nati

11
Le cardiopatie congenite e difetti del tubo
neurale sono le principali cause di morte
infantile per anomalie congenite nel mondo
Dati 1990-1994 da WHO J Epidemiol Comm Health
200054(9)660-6
12
Parte 3Acido folico e malformazioni congenite
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Lacido folico previene gt50 dei difetti del tubo
neurale (da solo o come multivitaminico)
Studi clinici randomizzati
Laurence '81
MRC '91
Czeizel '92
Studi clinici non randomizzati
Smithells '80,'83
Vergel '90
Studi osservazionali
Milunsky '89
Mulinare '88

• Efficace in trial e sul campo
• background geografico, etnico
• aree di alta e bassa incidenza
• occorrenza e ricorrenza
• trial clinici, osservazionali, interventi

Mills '89
Bower '89
Werler '93
Shaw '95
Interventi di comunita
Berry '99
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Estimated Relative Risk and 95 Confidence
Intervals
14
Difetti del tubo neurale ed oltre

• E dimostrato che lacido folico previene spina
  bifida ed anencefalia
• Ma previene anche altre malformazioni?

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Figure I. Estimated relative risk for all major
birth defects, with and without neural tube
defects, associated with periconceptional
multivitamin use, from Hungarian randomized
clinical trial and Atlanta Birth Defects Case
Control study.
Multivitaminico con acido folico riduzione del
rischio complessivo di malformazioni (20-49)
All birth defects combined
Excluding neural tube defects
Odds ratio and 95 CI
RCTrandomized clinical trial, CCcase control
study
Source Botto et al. (2004) 125C 12-21.
16
RCT ungherese nel gruppo trattato con
multivitaminico riduzione del 50 del rischio
complessivo di anomalie congenite, anche una
volta esclusi i difetti del tubo neurale (plt0.05)
49
46
Data Czeizel et al.,Eur J Obst Gynecol Repr Biol
78 (1998) 151-161
17
Riduzione del rischio di tutte le malformazioni.
Studio randomizzato ungherese.
Malformazioni (isolate) N su 2.391 gravidanze Riduzione del rischio () Riduzione del rischio () Riduzione del rischio ()
Stima puntuale Intervallo di confidenza 95 Intervallo di confidenza 95
Totale 97 47 30 65
Cardiopatie 20 58 2 81
Labio palatoschisi 3 ----------
Stenosi ipertrofica piloro 8 76
Difetti apparato renale 9 79 1 95
Palatoschisi 2 81
Ipo-agenesie degli arti 5 81
IC 95 non indicato se non statisticamente
significativo
18
Labioschisi (9) Palatoschisi
Acido folico/ MV e anomalie congenite

• Cardiopatie (5)
• Conotruncali
• DIV
• Altri ?

Anencephalia Spina bifida
Onfalocele (1)
Tratto urinario (3)
Difetti arti (4)
Atresia anale (1)
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Multivitaminico e labiopalatoschisi (CLP)
U.S.-CA 1996 (HCC)
Hungary 1998 (RCT)
Hungary 1999 (PCC), high
Czech rep. 1995 (CT), high
California 1995 (PCC)
U.S.-CA 1999 (HCC)
Brazil 2001 (HCC)
Maryland 2001 (HCC)
Atlanta 2001 (PCC)
Estimated relative risk and 95 CI
RCTrandomized clinical trial, CT non
randomized clinical trial (recurrence) PCCcase
control, pop based, HCCcase control, hosp based
20
Multivitaminico e palatoschisi (CP)
Hungary 1998 (RCT)
Hungary 1999 (PCC), high
California 1995 (PCC)
Maryland 2001 (HCC)
U.S.-CA 1996 (HCC)
Brazil 2001 (HCC)
U.S.-CA 1999 (HCC)
Atlanta 2001 (PCC)
Estimated relative risk and 95 CI
RCTrandomized clinical trial, CT non
randomized clinical trial (recurrence) PCCcase
control, pop based, HCCcase control, hosp based
21
Multivitaminico (o acido folico) ed altre
anomalie
Riduzione arti
Tratto urinario
Onfalocele
Atresia anorettale
California 1995 (PCC)
U.S.-CA 1999 (HCC)
Wash 1995 (HCC)
U.S.-CA 1999 (HCC)
Hungary 1996 (RCT)
Hungary 1996 (RCT)
China 2001 (PHI)
Atlanta 1997 (PCC)
Atlanta 2002 (PCC)
Estimated relative risk and 95 CI
RCTrandomized clinical trial, PCCcase control,
pop based, HCCcase control, hosp based, PHI
public health intervention
22
Multivitamici e Cardiopatie Congenite
Evidenzetrial clinico randomizzato,
caso-controllo popolazione, base ospedaliera
Conotruncali
DIV
CoA
Tutte
Czeizel 96
Werler 99
Werler 99
Scanlon 98
Botto 2000
Botto 2000
Botto 2000
Czeizel 98
Botto 2000
Czeizel 92, 98
Shaw 95
Rischio Relativo e 95 CI
-24
-58 (da 8 per 1,000 a 4 per 1,000)
23
Multivitamici e Cardiopatie Congenite
Evidenzetrial clinico randomizzato,
caso-controllo popolazione, base ospedaliera
Conotruncali
DIV
CoA
Tutte
Scanlon 98
Czeizel 96
Werler 99
Werler 99
Botto 2000
Botto 2000
Botto 2000
Czeizel 98
Botto 2000
Czeizel 98
Shaw 95
Rischio Relativo e 95 CI
24
Fonti possibili di variazione tra studi

• Disegno
• Selezione dei casi, scelta dei controlli
• tipo di multivitaminico, dose, durata e periodo
  uso
• Metodi
• Classificazione cardiaca, complessiva
  (isol./multiplo)
• Eziologia 22q11, trisomie, geni maggiori
• Misclassificazione esposizione diluisce effetto
• Necessita di studi grandi, multicentrici
• Caso-controllo (gene-ambiente), clinical trial

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Sommario

• Difetti del tubo neurale evidenze ottime per
  acido folico
• Ricerca clinica
• Efficacia nella popolazione
• Per altri anomalie congenite
• Cuore, schisi, arti, renali, ma quadro complesso
• Dati su multivitaminico piuttosto che acido folico

26
Parte 4Acido folico, micronutrienti e
malformazioni congenitearee di ricerca relative
a genetica ed interazioni gene ambiente
27
Sintesi

• Rimangono domande per ricerca
• Dose
• aumentando dose si aumenta leffetto o lo spettro
  di azione ?
• Interazione/sinergie con altri fattori
  ambientali
• Diminuisce non solo rischio generale ma anche
  rischio legato a teratogeni specifici
  (eg.,infezioni)?
• Interazioni gene-ambiente
• effetto varia per genotipo?

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Attenuazione di fattori di rischio ambientale?

• Febbre,
• Diabete

Vitamine, cofattori
Source Botto et al. Epidemiology, July 2002
29
Genetica dei polimorfismi comuni MTHFR 677C-gtT
aumento 80 del rischio dei difetti del tubo
neurale
Am J Epi 2000 151(9)862-77 Botto Yang
Vollset Botto, 2004
(case-subjects)
30
Il rischio per la popolazione e importante
perche i polimorfismi sono comuni frequenza di
omozigoti 677C-gtT (MTHFR)
Source J Med Genet August 2003
31
Interazioni tra polimorfismi di diversi geni del
ciclo folato-omocisteina Gruppo a particolare
rischio di spina bifida?
AF-
AF-
Genotype
Odds
95 CI
MTHFR
CBS
Cases
Controls
Exp
Pop
Frequency in
Ratio
()
()
Controls()


7
6
3.69
1.04
-
13.50
72.9
2.5
1.0

-
45
91
1.57
1.02
-
2.38
36.1
8.0
15.6
-

12
46
0.83
0.39
-
1.64
7.9
-
-
139
440
Ref
75.5
Total
203
583
MTHFR
, two C677T alleles of MTHFR
-, none or one C677T allele
CBS
, one 844ins68 allele
-, no 844ins68 allele
AF-Exp () Attributable Fraction (percent)
among cases with genotype
AF- Pop () Attributable Fraction (percent)
among all cases in the population
Source De Franchis et al., 2002 Genet Med
32
Parte 5Tradurre le conoscenze scientifiche in
pratica preventiva giornalieraStrategie ed
impatto nel mondo ed in Italia
33
Aspetti Pratici

• Donne in eta fertile 0.4 mg/die acido folico da
  prima della gravidanza per prevenire I difetti
  del tubo neurale
• Possibili benefici aggiuntivi bambini nati sani
  invece che affetti da cardiopatia ed altre
  anomalie congenite gravi
• Considerare uso di multivitaminico

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Uso di Acido Folico Periconcezionale in Italia

• Basso 6-8 in sondaggi in Toscana ed
  Emilia-Romagna
• 16 su 17 donne senza i benefici associated ad AF
• Non esplicitamente raccomandato dal mio medico
  ragione frequente del non uso
• medico (specialista) considerato fonte piu
  autorevole di informazione
• Opportunita per medici, individualmente e come
  associazione

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Come aumentare luso di Acido Folico
Periconcezionale in Italia?

• Informare utilizzare i contatti con le donne in
  eta fertile per informarle dei benefici dellAF
• Raccomandare promuovere raccomandazioni da parte
  delle associazioni professionali e governative di
  salute pubblica
• - attuato in molti paesi, non in Italia

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Come aumentare luso di Acido Folico
Periconcezionale in Italia?

• Fortificare avviare e promuovere la discussione
  sulle modalita ed opportunita di fortificazione
  delle farine in Italia
• Monitorare promuovere e collaborare alla
  valutazione nel tempo delle attivita relativa ad
  AF ed al loro impatto nella popolazione

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Esempio di raccomandazioni (USA)

• US Public Health Service, September, 1992
• All women of childbearing potential should
• consume 0.4 mg (400 micrograms) of folic acid
  daily
• Food Nutrition Board of IOM, 1998
• Men (14 yr older) 400 µg any source
• Women (14 yr older) 400 µg synthetic food
• Pregnancy 600 µg synthetic food
• Lactation 500 µg any source

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Fortificazione nel mondo

• Implementata USA (dal 1998), Canada (dal 1998),
  Cile (dal 2000), Sud Africa (dal 2003)
• Da implementare a breve Argentina, Brasile e
  diversi paesi del Sud America
• In discussione in diversi paesi Europei
• In Italia nessuna discussione conosciuta ad alto
  livello

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Approccio in altri paesi include la mobilitazione
delle associazioni professionali. Esempio
dellAmerican Academy of Pediatrics, Policy
Statement on Folic Acid (1999)

• La American Academy of Pediatrics promuove la
  raccomandazione che tutte le donne in grado
  di concepire consumino 400 µg (0.4 mg) di acido
  folico al giorno per prevenire i difetti del tubo
  neurale
• La Academy nota che la prevenzione dei difetti
  del tubo neurale dipende da una campagna urgente
  ed efficace per colmare questa lacuna (gap)
  preventiva

Pediatrics 1999 (104) 2 325-327
www.aap.org/policy/re9834.html
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Altro esempio di approccio mobilitazione di
partners pubblici e privati, accademici e public
health nella National Council on Folic Acid
American Academy of Family Physicians American
Academy of Pediatrics American College of
Obstetricians and Gynecologists American
College of Physicians--American Society for
Internal Medicine American Dietetic
Association American Medical Womens
Association American Nurses Association Associatio
n of Maternal and Child Health Programs American
Pharmaceutical Association Association of State
and Territorial Health Officials Association of
State and Territorial Public Health Nutrition
Directors
Association of Womens Health, Obstetric and
Neonatal Nurses Centers for Disease Control and
Prevention Maternal and Child Health Bureau,
HRSA March of Dimes Birth Defects
Foundation National Coalition of Hispanic Health
and Human Services Organizations National Healthy
Mothers, Healthy Babies Coalition Pan American
Health Organization Robert Wood Johnson
Foundation Spina Bifida Association of America
Obbiettivi Informazione, formazione
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Conclusioni limplementazione della prevenzione
via acido folico puo avere benefici
considerevoli, come evidente dalla stima del
numero di casi di anomalie congenite
potenzialmente prevenibili ogni giorno nel mondo
con acido folico periconcezionale (range
calcolato dai valori di rischio relativo
pubblicati)
2,100 to 5,200
700 to 1700
0 to 150
50 to 150
600 to 1200
750 to 2100
Source Botto et al. (2004) 125C 12-21.
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Ringraziamenti

• Prof Stefano Cianfarani e Prof Domenico Del
  Principe per il gentile invito e lospitalita
• Studenti e specializzandi per il feedback