AN

1
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
?
Isabel Coll y Jordi Ginés. Servicio de Farmacia.
Hospital Son Espases.
8 de Mayo 2012
2
Tipos de medida de la respuesta al tratamiento
en los EECC de Oncología

• Respuesta inmediata al tratamiento
• Remisión completa, Remisión parcial.
• Precisan ensayos de corta duración
• Respuesta a largo plazo Miden la duración del
  efecto del tratamiento
• SLE, SLP, TTP, SG
• Precisan ensayos de mayor duración
• Otras Toxicidad, Calidad de vida

3
Tipos de variables

• Las variables en Oncología
• Cualitativas hacen referencia a la escala
  nominal
• de pacientes con respuesta total o parcial
• Tasa estimada de SLE a 5 años, SG a 3 años
• Cuantitativas/Continuas hacen referencia a la
  escala de intervalo con una unidad que permite
  comparar cantidades
• Tiempo mediano de supervivencia
• Cambio en el volumen o diámetro tumoral
• Time-to-event Análisis de supervivencia

4
Nociones Básicas

• Variable Tiempo transcurrido hasta la aparición
  de un suceso (time-to-event)
• Aunque se le siga denominando análisis de
  supervivencia, no siempre tiene que ser la muerte
  el acontecimiento de desenlace

5
Nociones Básicas

• El desenlace de interés no es una cantidad
  numérica ni una cualidad dicotómica sino la
  combinación de ambas cosas
• La cualidad corresponde a si se ha producido o no
  el suceso y es una variable dicotómica (muerte,
  recidiva, etc.) y la variable numérica indica
  cuánto tiempo ha pasado en producirse ese
  desenlace

6
Nociones Básicas

• Eventos de interés
• Muerte, progresión de la enfermedad,
• fracaso del tratamiento,
• Variable Tiempo hasta el evento
• Tiempo de supervivencia global
• Tiempo hasta progresión de la enfermedad
• Tiempo hasta el fracaso del tratamiento

7
Métodos estadísticos utilizados en las curvas
de supervivencia

• Se requiere de métodos de análisis específicos
  por varias razones fundamentales
• Los pacientes no inician el tratamiento o entran
  en el estudio al mismo tiempo
• Se analizan los datos antes de que todos los
  pacientes hayan sufrido el evento, ya que si no
  habría que esperar muchos años para realizar
  dichos estudios
• Los tiempos de supervivencia no presentan una
  distribución normal (no podemos aplicar una t de
  Student)

8
Métodos estadísticos utilizados en las curvas
de supervivencia

• La existencia de información truncada o
  individuos censurados (censored)
• Pacientes que llegan al final del estudio sin
  sufrir el evento
• Pacientes que voluntariamente abandonan el
  estudio, pérdidas de seguimiento o retirados del
  estudio por los investigadores

9
Desarrollo del estudio en el tiempo
suceso
suceso
suceso
abandono
inicio
final
10
Posibilidades

• Datos exactos Situación ideal
• Pacientes que presentan el evento antes de
  terminar el estudio
• Datos censurados Situación real
• Pacientes que abandonan el estudio, se les
  pierde o que no han presentado el evento al final
  del estudio
• En estos casos, el tiempo hasta el evento es , al
  menos , desde la aleatorización hasta que se les
  pierde, abandonan o hasta que se acaba el estudio

11
Métodos estadísticos utilizados en las curvas
de supervivencia

• Los métodos estadísticos más utilizados son los
  no paramétricos
• Kaplan-Meier Estimar e interpretar la curva de
  superv.
• Log-Rank Comparar curvas de supervivencia
• Modelo de Cox Cuantificar el efecto de un
  tratamiento controlando el efecto de otras
  variables pronósticas
• Se asumen dos supuestos básicos
• Los sujetos censurados se habrían comportado del
  mismo modo que los que han sido seguidos hasta el
  final
• Todos los pacientes entran en el estudio en el
  mismo momento de la historia natural de su
  enfermedad

12
Ejemplo Tiempo hasta la progresión

• Sin datos censurados
• Si tenemos los siguientes tiempos de progresión
  de 6 pacientes 14, 13, 12, 23, 23 y 24 meses
• Cuál es la proporción de pacientes que
  sobreviven sin progresión más de 24 meses? 0/6
• Con datos censurados ()
• Si tenemos los siguientes tiempos de progresión
  de 6 pacientes 14, 13, 12, 23, 23 y 24 meses
• Cuál es la proporción de pacientes que
  sobreviven sin progresión más de 24 meses? ?/6
  No lo podemos calcular

13
Supervivencia y riesgo

• Los datos de supervivencia se pueden analizar con
  dos tipos de probabilidades diferentes
  supervivencia y riesgo
• Función de supervivencia S(t) (probabilidad de
  supervivencia)
• Probabilidad de que un individuo sobreviva desde
  la fecha de entrada en el estudio hasta un
  momento determinado en el tiempo t
• Se centra en la no ocurrencia del evento
• Función de riesgo (Hazard Rate) h(t)
• Probabilidad de que a un individuo que está
  siendo observado en el tiempo t le suceda el
  evento de interés en ese preciso momento
• Se centra en la ocurrencia del evento

14
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
1. Qué significado tiene esta curva? 2. Qué
significan las caídas? 3. Qué son las cruces?
15
Estimación de la Función de Supervivencia El
método de Kaplan-Meier

• Aprovecha la información censurada
• Calcula la supervivencia cada vez que un paciente
  presenta el evento
• Se basa en el concepto de probabilidad
  condicional

16
(No Transcript)
17
K-M Representación gráfica
En la ordenada (eje Y) está la probabilidad del
evento y en la abscisa (eje X) está el tiempo
Evento
Censurado
1) Los saltos se dan sólo cuando ocurre algún
evento 2) Cómo influyen los individuos
censurados? 3) Cada dato censurado influye
disminuyendo el denominador, con lo que, aunque
un individuo censurado no provoque un salto, sí
provoca una mayor magnitud en el tamaño del
siguiente salto
18
Cómo construir la curva de K-M?
Tiempo (meses) Estatus Fallecidos durante el intervalo Vivos al inicio del intervalo Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo Probabilidad acumulada de sobrevivir
1 F
2 F
2,5 C
3 F
4 C
19
Cómo construir la curva de K-M?
Tiempo (meses) Estatus Fallecidos durante el intervalo Vivos al inicio del intervalo Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo Probabilidad acumulada de sobrevivir
1 F
2 F

3 F

20
Cómo construir la curva de K-M?
Tiempo (meses) Estatus Fallecidos durante el intervalo Vivos al inicio del intervalo Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo Probabilidad acumulada de sobrevivir
1 F 1 3 2/3 2/30,67
2 F 1 3 1/3 1/30,37

3 F 1 3 0/3 0

21
Cómo construir la curva de K-M?
Tiempo (meses) Estatus Fallecidos durante el intervalo Vivos al inicio del intervalo Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo Probabilidad acumulada de sobrevivir
1 F
2 F
2,5 C
3 F
4 C
22
Cómo construir la curva de K-M?
Tiempo (meses) Estatus Fallecidos durante el intervalo Vivos al inicio del intervalo Probabilidad de sobrevivir en ese intervalo Probabilidad acumulada de sobrevivir
1 F 1 5 4/5 4/5 0,8
2 F 1 4 3/4 0,8 x 3/4 0,6
2,5 C
3 F 1 2 1/2 0,6 x 1/2 0,3
4 C
23
Cómo afecta la inclusión de los censurados?
Supervivencia libre de progresión DIFERENCIAS
1
1





















0,8
0,8



0,6
0,6
0,4
0,4



0,2
0,2
Mediana 3 meses
Mediana 2 meses

0,0
0,0
1
4
3
2
1
4
3
2
24
1- La gráfica de K-M nos informa sobre la
probabilidad de no sufrir el evento en un tiempo
determinado. No representa el de pacientes que
quedan sin evento en un tiempo determinado sobre
el total inicial. 2-No. at Risk Cantidad de
casos que están informando sobre la supervivencia
en cada momento del tiempo de seguimiento. Van
haciéndose menores porque excluyen tanto a los
casos que han abandonado el estudio antes de
dicha fecha como a los que ya han sufrido el
evento. 3- La incertidumbre (variabilidad debida
azar) aumenta gradualmente con el paso del
tiempo. En las fases finales, cuando hay pocos
pacientes en riesgo, un solo evento puede
producir un gran efecto. Las estima- ciones en la
cola derecha son menos fiables. Un evento al
final produce un salto o escalón más alto.
25
Cómo resumir la curva?

• El problema está en cómo resumir en un solo dato
  la información contenida en una curva de
  supervivencia
• Análisis puntuales de las curvas de supervivencia

26
ANALISIS PUNTUALES
1-Tiempo mediano o mediana del evento
Solamente puede calcularse el tiempo medio de
supervivencia de un grupo de pacientes con cáncer
una vez que han fallecido todos. Por el
contrario, es posible calcular la mediana de
supervivencia aunque la mitad de los pacientes
todavía estén vivos Cuando los datos no siguen
una distribución gaussiana, la mediana es mejor
reflejo de las características de una población
que la media

2-Probabilidad acumulada del evento a un tiempo
determinado
Ejemplos - SG o SLP 1, 3 ó 5 años
27
Tiempo mediano de supervivencia
Es aquel instante en el que la probabilidad
acumulada de tener el evento es de un 50
Ensayo fase III FOLFOXBevacizumab en segunda
línea de CCR metastásico
28
BCIRG 001 Overall Survival (ITT)
1.0
87
TAC
0.8
FAC
81
0.6
Cumulative Probability
Análisis puntual de una curva de
supervivencia Probabilidad acumulada de
Supervivencia global a 5 años No es el de
pacientes que permanece sin fallecer sobre el
total inicial!

0.4


0.2
0.0
12
48
0
6
18
24
30
36
42
54
60
66
Survival Time (months)
29
Tiempo hasta el evento (7 pacientes)
6,10,12,18,20,20,170 meses Mediana 18
meses Media 37 meses
30
Críticas a los análisis puntuales

• En cualquiera de los dos casos no deja de ser un
  resumen puntual de todo el contenido de una curva
• Puede darnos una idea equivocada
• Puede ser útil a nivel práctico pero tiene el
  problema de la posible arbitrariedad del punto
  elegido

31
Arbitrariedad del punto elegido Mediana de
supervivencia
32
RAR y NNT Cómo calcularlos a partir de curvas
de supervivencia?

• En un análisis de supervivencia, no podemos
  hablar de una única RAR (ó NNT). Se pueden
  calcular para cualquier instante de tiempo desde
  el inicio del tratamiento.
• RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento
• RAR directamente de los datos crudos del ensayo.
  Probabilidad de supervivencia de cada grupo en un
  tiempo determinado en curvas de Kaplan-Meier.
  
• RAR St- Sc
• NNT100/ St- Sc

33
Seguimiento medio 66 meses
US Oncology 9735
ASCO 2003
SABCS 2005
RAR3 NNT33
RAR6 NNT17
Algunos autores han propuesto utilizar curvas de
NNT calculadas a partir de la curva de
supervivencia de K-M, pero son poco utilizadas
34
Cuidado con los análisis de supervivencia
puntuales!

• Se ha convertido en práctica común comparar la
  supervivencia usando como referencia un punto
  común en el tiempo
• Pero esto es básicamente incorrecto
• Este procedimiento desprecia el resto de la
  información
• Además, la elección de ese punto en el tiempo
  puede ser controvertida
• La curva hay que interpretarla en su aspecto
  general

35
Cuidado con los análisis de supervivencia
puntuales!
Conclusión errónea El pronóstico de los dos
grupos es idéntico
50
Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B,
pueden dar lugar a los mismos resultados de
probabilidad de supervivencia a 5 años (50). Los
pacientes del grupo B tienen, claramente, una
peor supervivencia desde el principio del estudio.
36
Cómo magnificar las diferencias?

• La escala debería ser de 0 a 100
• En caso contrario se magnifican diferencias de
  forma engañosa, ya que el cambio de escala puede
  pasar desapercibido

37
Comparación de dos o más curvas de
supervivencia
La t de Student no es apropiada ya que los
tiempos de supervivencia no presentan una
distribución normal
Log-Rank Test
Ho La Supervivencia de los grupos que se
comparan es la misma H1 Al menos uno de los
grupos tiene una Supervivencia diferente Estadíst
ico utilizado Jicuadrado con k-1 grados de
libertad, siendo k el número de grupos (nº de
curvas que se comparan)
38
Erlotinib vs placebo (BR.21) overall survival
H0 Erlotinib no modifica la supervivencia global
en relación a placebo H1 Erlotinib modifica la
supervivencia global en relación a placebo
100 80 60 40 20 0
A simple vista, las dos curvas difieren pero, es
eso suficiente para concluir que la SG es mayor
en los pacientes tratados con erlotinib?
Percentage OS
Erlotinib Placebo
0 6 12 18 24 30
Time (months)
Shepherd F et al. N Engl J Med 200535312332
39
Log-Rank Test

• Tiene en cuenta la evolución completa de la curva
  de supervivencia de ambos grupos, es decir, es
  capaz de detectar diferencias persistentes a lo
  largo del tiempo en la supervivencia
• Otorga la misma ponderación a todos los tiempos
  de seguimiento
• También se le denomina Test de Mantel-Haenszel
• Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si
  las curvas son aproximadamente paralelas (no se
  cruzan)

Cada vez que sucede un evento se calcula el
número observado de eventos en cada grupo y el
número esperado en cada grupo si no existieran
diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera
cierta)
40
Log-Rank Test

• Sin embargo, si las curvas de supervivencia se
  cruzan (al principio hay mejor supervivencia en
  un grupo y luego en el otro), el log-rank test
  tiene problemas para detectar diferencias
• En estos casos, es más útil el test de Wilcoxon
  generalizado, también llamado Test de Breslow
  (Gehan). Otorga una mayor ponderación a los
  tiempos iniciales, que tienen más observaciones
• Nos da el valor de la p
• Permite detectar y establecer la supremacía de
  una población respecto a la otra pero no nos
  proporciona un parámetro que nos resuma y/o
  cuantifique las diferencias entre ambas
  poblaciones, lo que dificulta la evaluación de la
  relevancia clínica

41
Erlotinib vs placebo (BR.21) overall survival
100 80 60 40 20 0
Log-rank p lt 0.001
Percentage
Erlotinib Placebo
0 6 12 18 24 30
Time (months)
Shepherd F et al. N Engl J Med 200535312332
42
Problemas del log-rank

• No valora o cuantifica esa diferencia
• No estudia el posible efecto de otras covariables
  (variables pronósticas o predictoras)
• Variables de confusión
• Su presencia produce sesgos entre la variable
  dependiente y la independiente. Solución Ajustes
  estadísticos realizados con análisis
  estratificado o con técnicas de análisis
  multivariable
• Variables de interacción o modificadoras del
  efecto
• Sus valores cambian la intensidad o el sentido de
  la relación entre el factor de estudio
  (exposición) y la variable dependiente (respuesta)

43
Comparación ajustada

• Hazard Rate, Hazard Ratio
• Modelo de riesgos proporcionales (Regresión de
  Cox)

44
Análisis multivariable
Regresión múltiple y a bx1 cx2 Regresión logística Odds Ratio Regresión de COX (proportional hazards model) Hazard Ratio
La variable dependiente es cuantitativa La variable dependiente es dicotómica La variable dependiente es del tipo tiempo hasta un evento
Es un modelo matemático que permite hacer más
comparables a los grupos expuestos o no
expuestos a un determinado factor evitando que la
comparación de interés quede distorsionada por
otros factores pronósticos.
45
Regresión de Cox
(proportional hazards model)

• A diferencia de la regresión logística, además de
  considerar si se produce o no un desenlace o un
  evento, tiene en cuenta el tiempo que ha tardado
  en producirse
• No se trata de valorar el efecto a un tiempo
  determinado (p.e SG a los 5 años), sino de
  valorar el efecto sobre la función supervivencia
  (a lo largo del todo el período, sea cual sea el
  punto temporal elegido)
• Si sólo interesase estudiar el efecto sobre un
  tiempo determinado, bastaría con un análisis de
  regresión logística, porque la variable de
  respuesta sería dicotómica
• El parámetro de asociación que se obtenía en la
  regresión logística es la OR (Odds ratio). En
  cambio el que se obtiene con la regresión de Cox
  es el HR (hazard ratio)
• HR razón entre las funciones de riesgo de los
  grupos en comparación

46
Entonces...qué ... es el Hazard Ratio?

• EL HAZARD RATIO
• ES EL HAZARD RATIO
• y no le des más vueltas!!

47
Función de riesgo (hazard rate)

• Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad
• Es una tasa más que una probabilidad
• El término hazard corresponde a una tasa
  instantánea, que conceptualmente sólo requiere
  una duración de tiempo infinitesimal
• Es la probabilidad condicional de presentar el
  evento en el siguiente instante de tiempo, con la
  condición de que no se haya presentado antes del
  inicio de ese instante
• Se calcula simplemente dividiendo los sucesos
  ocurridos en ese instante entre el total de
  sujetos en riesgo

48
Conceptos de hazard y hazard ratio
Hazard Se calcula dividiendo los sucesos
ocurridos en ese instante (tiempo 2 años)
entre el total de sujetos en riesgo
Probabilidad (P) ?t (Intervalo de tiempo) Hazard
1/5 (Grupo A) 2 años 0,2 (a 2 años)
2/6 (Grupo B) 2 años 0,33 (a 2 años)
La Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de
hazards (razón entre dos funciones de riesgo). En
nuestro caso HR0,33/0,2 1,67. La velocidad
con la que ocurre el fenómeno es 1,67 veces
superior en el grupo B que en el grupo A. Pero
esto es lo que ocurre cuando se les compara a los
2 años
49
Regresión de Cox y Hazard Ratio (HR)

• La estimación final de la HR global que produce
  el análisis de regresión de Cox viene a ser algo
  similar al promedio de las HR parciales
• Promedia de manera ponderada las HR de los
  diversos momentos en los que se produce un
  evento, dando lugar a una HR global
• La regresión de Cox asume que la relación de
  tasas instantáneas es constante en el tiempo
  (proportional hazards model)
• Las HR parciales que se van obteniendo no
  difieren o varían excesivamente a lo largo de los
  diversos tiempos de seguimiento

50
Hazard A
Hazard B
Forma de las funciones de supervivencia y riesgo
cuando se asume que la razón de riesgo es
constante
Las funciones de supervivencia se van separando
progresivamente como resultado del mayor riesgo
en uno de ellos, mientras que las funciones de
riesgo son paralelas, con una cierta oscilación
por las fluctuaciones del muestreo.
51
Pero el HR no es siempre constante....
Función de riesgo

Las curvas se cruzan
HR1,09 (IC95 0,94 a 1,22)
La premisa de proporcionalidad de los riesgos no
tiene por qué ser siempre correcta, y es
obligación del investigador y del estadístico
analizar hasta qué punto los datos permiten
seguir empleándola. Hay métodos para verificar
esta suposición (modelos de Cox con covariables
dependientes en el tiempo) y también hay técnicas
que permiten trabajar con modelos de riesgo no
proporcionales En esta situación no sería
correcto asumir un efecto constante del
tratamiento. Ambos efectos se anularían
mútuamente. La razón de riesgos ó HR cambia de
una parte a la otra del seguimiento
52
Pero el HR no es siempre constante....
Función de riesgo

A
Las curvas se cruzan
HR1,09 (IC95 0,94 a 1,22)
B
En estas situaciones en que los HR difieren con
el tiempo y los riesgos no son proporcionales en
el tiempo no procede hacer una estimación única
para el HR La interpretación práctica es que el
tratamiento A es más efectivo que el tratamiento
B sólo a corto plazo, pero a partir de un
determinado momento el riesgo de fallecer es
superior en los pacientes asignados al
tratamiento A que a B. Una forma alternativa más
sencilla de interpretar es segmentar el evento,
haciendo distintas estimaciones de HR para los
eventos precoces o tardíos
53
Aplicación y Ventajas de la Regresión de Cox
Permite estimar la influencia de más de un factor
(no sólo el tratamiento) sobre la variable
resultado Eso permite cuantificar la diferencia
debida al tratamiento ajustando los posibles
factores de confusión que pueden haber influido
(edad, sexo, estadio tumoral, etc.. ) Comprueba
que a igualdad de edad, sexo, estadío tumoral,
etc..,los pacientes que fueron tratados con el
fármaco A sobrevivieron más que los tratados con
B en cualquier punto posible dentro del
seguimiento del estudio Permite valorar si una
de las variables independientes interacciona con
otra y modifica su efecto.
54
BCIRG 001
5-FU 500 mg/m2Doxorubicin 50
mg/m2 Cyclophosphamide 500 mg/m2
R
Every 3 weeks x 6 cycles

• Stratification
• Nodes 1-3 4
• Center

Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicin 50
mg/m2 Cyclophosphamide 500 mg/m2
Dexamethasone premedication, 8 mg bid, 3 days
Prophylactic Cipro 500 mg bid, day 5-14
Tamoxifen for 5 years was recommended for all
patients with HR tumors, beginning at the end
of adjuvant chemotherapy
55
BCIRG 001 Overall Survival (ITT)
1.0

TAC
0.8
FAC
0.6
Cumulative Probability
HR 0.70 (0.53-0.91) p 0.008

0.4


0.2
0.0
12
48
0
6
18
24
30
36
42
54
60
66
Survival Time (months)
56
BCIRG 001 Overall Survival (ITT)
1.0

TAC
0.8
FAC
HR 0.70 (0.53-0.91) p 0.008 HR 0.68
(0.52-0.89) p 0.005 ()
0.6
() ajustado según siguientes variables nº N,
edad, tamaño tumoral, grado histológico,
Receptores hormonales y HER2 La regresión de Cox
permite afirmar que el beneficio de TAC sobre FAC
en SG es debido propiamente al tratamiento y no a
las otras variables Al tratarse de un EC
aleatorizado, no cabe esperar grandes diferencias
entre los grupos en cuanto a estas variables, por
lo que los resultados sin ajustar y ajustados no
deberían diferir mucho
Cumulative Probability

0.4


0.2
0.0
12
48
0
6
18
24
30
36
42
54
60
66
Survival Time (months)
57
Interpretación del Hazard Ratio

• TAC vs FAC Cuál de las siguientes afirmaciones
  es cierta?
• HR 0,7 (0,53-0,91) ? 1 - 0,7 0,3 -gt
  30 (9-47)
• A) TAC aumenta la supervivencia un 30 en
  términos absolutos
• B) El tiempo mediano de supervivencia se
  incrementa un 70 con TAC
• C) TAC produce una reducción relativa del riesgo
  instantáneo de fallecer del 30 con respecto a
  FAC
• D) Con TAC se incrementa un 70 los pacientes que
  sobreviven

HR del grupo tratado con TAC con respecto al
grupo tratado con FAC
58
Interpretación del Hazard Ratio

• TAC vs FAC Cuál de las siguientes afirmaciones
  es cierta?
• HR 0,7 (0,53-0,91) ? 1 - 0,7 0,3 -gt
  30 (9-47)
• A) TAC aumenta la supervivencia un 30 en
  términos absolutos
• B) El tiempo mediano de supervivencia se
  incrementa un 70 con TAC
• C) TAC produce una reducción relativa del riesgo
  instantáneo de fallecer del 30 con respecto a
  FAC
• D) Con TAC se incrementa un 70 los pacientes que
  sobreviven

No sabemos cúantos años le quedan de vida, pero
podemos garantizarle que si se trata con TAC en
lugar de FAC su riesgo (instantáneo) de fallecer
queda reducido entre un 9 y un 47, con una
seguridad del 95 (probabilidad de equivocarnos
lt5)
59
Interpretación del Hazard Ratio

• FAC vs TAC
• En este caso tomamos a TAC como referencia (en el
  denominador)
• HR 1/0,7 1,428
• FAC produce un aumento relativo del riesgo
  instantáneo de fallecer del 42,8 (IC 95.....)
  con respecto a TAC
• El resultado del HR depende del grupo que hayamos
  escogido como referencia, es decir, del grupo que
  se coloque en el denominador

60
El aumento de mediana de supervivencia no
siempre guarda relación con el HR
Tto estándar
Fármaco A
Fármaco B
supervivencia
tiempo
61
HR 0,73 (IC95 0,56-0,95) p0,018
? mediana 19,7 meses
Bonner et al. N Eng J Med 2006354(6)567-78 Bonne
r et al. Lancet Oncol 201011(1)21-8
62
En este caso el HR sería muy inferior a 0,73
? mediana 19,7 meses
63
Problemas del HR
Es una medida relativa, y por tanto, su
interpretación práctica es más compleja que el de
una medida absoluta
Hazard Ratio associated with the experimental therapy (by increase in median PFS or OS) Hazard Ratio associated with the experimental therapy (by increase in median PFS or OS)
Median PFS or OS with standard therapy 0.9 0.7
3 months 10 days 39 days
6 months 20 days 9 weeks
1 year 6 weeks 22 weeks
1.5 years 9 weeks 33 weeks
2 years 12 weeks ( 2.8 months) 44 weeks ( 10.5 months)
Beneficio grande o pequeño?
Adaptado de Sobrero A and Bruzzi P. J Clin Oncol
200927(35)5868-73
64
Uso del intervalo de confianza (IC 95) como
valor de significación estadística del HR

• Como estamos ante una medida relativa del tipo RR
  ó OR, debemos comprobar si el IC (95) del HR
  incluye o no el valor 1
• Si el IC (95) del HR incluye el valor 1 diremos
  que no existen diferencias estadísticamente
  significativas entre los dos grupos
• Si el IC (95) del HR no incluye el valor 1
  diremos que existen diferencias estadísticamente
  significativas entre los dos grupos

65
Interpretación del HR

• Ensayos de superioridad
• Ensayos de no inferioridad

66
Interpretación del Hazard Ratio

• Habitualmente los estudios comparativos se
  diseñan para demostrar la superioridad de un
  tratamiento frente a otro
• Sin embargo, cada vez es más frecuente la
  aparición de ensayos en los que se pretende
  demostrar la no inferioridad de una pauta con
  respecto a otra
• Esta decisión tiene implicaciones no sólo en el
  tamaño de la muestra sino también en el análisis
  estadístico
• La interpretación del HR será distinta según si
  el ensayo ha sido diseñado para demostrar
  superioridad o no inferioridad

67
Ensayo de superioridad AVAIL
AVAIL
Placebo CG n 347 Bev 7.5 CG n 345
HR 95 CI - - - 0.75 0.62, 0.91
p-value - - - 0.0026
1.0
1.0
0.8
0.8
HR
0.6
0.6
Possibility of PFS
Possibility of PFS
0.4
0.4
Placebo CG
Bev 7.5mg/kg CG
0.2
0.2
0.0
0.0
0
6
12
18
3
9
15
Time (months)
No. at risk No. at risk
Placebo CG 347 228 122 36 12 3 0
Bev 7.5 CG 345 251 150 52 18 3 0
Reck M. J Clin Oncol 200927(8)1227-34
68
Uso del intervalo de confianza (IC 95) como
valor de significación estadística del HR

• Hipótesis nula las dos curvas son iguales, es
  decir, se superponen. Por tanto el HR sería igual
  a 1. (HR1)
• Este es el valor que debemos contrastar con
  nuestro IC
• Ensayo AVAIL HR 0,75 (IC95 0,62-0,91)
• Como el IC no incluye el valor 1, la diferencia
  entre las dos curvas es significativa, plt0,05
  (exactamente p0,0026), demostrándose la
  hipótesis de superioridad del estudio

69
Ensayos de no inferioridad

• El contraste de hipótesis para el HR no se hace
  frente al valor de la hipótesis nula (HR1), sino
  que se realiza frente a un valor predeterminado a
  priori en el protocolo, denominado Límite de no
  inferioridad (LNI) d
• La determinación del LNI no es fácil, puede ser
  subjetivo, requiere consenso clínico
• LNI (d) Máxima diferencia entre los tratamientos
  a comparar que vamos a considerar como
  clínicamente irrelevante

70
HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)
SUPERIORIDAD CE No hay diferencia E?C Son diferentes
HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)
NO-INFERIORIDAD C - E gt d La diferencia es mayor de lo aceptado C - E d La diferencia está en el margen de NI

71
Chemotherapy-Naive Patients with Advanced NSCLC
Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2008263543-51
72
Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2008263543-51
73
Cisplatino-Pemetrexed / Cisplatino-Gemcitabina
Diseño de no inferioridad

• Potencia del 80 para rechazar la hipótesis nula
  (Ho)
• Ho Cis-Gem proporciona una reducción del riesgo
  de muerte gt 15 con respecto a Cis-Pem HR gt
  1/0,85 gt 1,176
• Margen superior de HR 1,176 (LNId)

0,84 0,94
1,05 1,176
Global
Como el IC obtenido en el ensayo (0,84-1,05) no
supera el LNI (1,176), se rechaza la Ho, quedando
demostrada la no-inferioridad de
Cisplatino-Pemetrexed con respecto a
Cisplatino-Gemcitabina
74
Análisis de supervivencia
Conclusiones

• Debe basarse en el estudio de las funciones de
  supervivencia y riesgo
• El modelo de riesgos proporcionales de Cox
  permite disponer al investigador de un estimador
  del efecto de un tratamiento (HR), junto con su
  intervalo de confianza
• La disponibilidad del HR (IC95) permite evaluar
  tanto la significación estadística como la
  relevancia clínica

75
Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus
prednisone for advanced prostate cancerStudy
TAX-327
Utilización del análisis de regresión de Cox con
finalidades pronósticas y predictivas
Tannock et al. N Engl J Med 20043511502-12
76
TAX 327 overall survival
1.0
Docetaxel q3w
0.9
Docetaxel weekly
Mitoxantrone
0.8
0.7
0.6
Probability of surviving
0.5
Median survival Hazard
(months) ratio p-value D q3w 18.9 0.76
0.009 D weekly 17.3 0.91 0.36 M 16.4
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
6
12
18
24
30
Time (months)
77
Análisis multivariable TAX327
Variables pronósticas independientes
Armstrong AJ et al. Clin Cancer Res
200713(21)6396-403
78
Aplicaciones

• Cúal es el HR de un paciente sin metástasis
  hepáticas (MH) tratado con docetaxel cada 3 sem
  en relación a otro paciente con MH tratado con
  mitoxantrona?
• HR Docetaxel c/3 sem vs Mitoxantrona 1/1,43
  0,70
• HR no MH vs MH 1/1,66 0,6
• 0,7 x 0,6 0,42
• Permite predecir la probabilidad de supervivencia
  (o en general de permanencia libre del evento)
  para un determinado sujeto a partir del patrón de
  valores que presentan sus variables pronósticas
  (nomograma pronóstico)

79
CONFUSION E INTERACCION
Variables o factores que pueden enmascarar el
efecto objeto del estudio Variables predictoras
80
Pemetrexed BSC vs Placebo BSC Overall Survival
Ciuleanu T et al. Lancet 20093741432-40
81
Overall Survival by Histology
Non-squamous (n481)
Squamous (n182)
HR0.70 (95 CI 0.56-0.88) P 0.002
HR1.07 (95 CI 0.771.50) P 0.678
Survival Probability
Time (months)
Time (months)
Ciuleanu T et al. Lancet 20093741432-40
82
Test de interacción

• En los análisis de subgrupos correctamente
  realizados, la presentación de los resultados no
  debe basarse en los valores de la p de las
  comparaciones intragrupo, sino en el test de
  interacción estadístico entre grupos

83
Maintenance pemetrexed vs placebo
Squamous Squamous Non-squamous Non-squamous
Pemetrexed Placebo Pemetrexed Placebo
n 116 66 325 156

mPFS (months) 2.4 2.5 4.4 1.8
HR (95 CI) 1.03 (0.71-1.49) p0.896 1.03 (0.71-1.49) p0.896 0.47 (0.37-0.60) p lt 0,0001 0.47 (0.37-0.60) p lt 0,0001
Interaction between treatment and histology p 0.036 Interaction between treatment and histology p 0.036 Interaction between treatment and histology p 0.036 Interaction between treatment and histology p 0.036 Interaction between treatment and histology p 0.036
mOS (months) 9.9 10.8 15.5 10.3
HR (95 CI) 1.07 (0.77-1.50) p0.678 1.07 (0.77-1.50) p0.678 0.70 (0.56-0.88) p 0.002 0.70 (0.56-0.88) p 0.002
Interaction between treatment and histology p 0.033 Interaction between treatment and histology p 0.033 Interaction between treatment and histology p 0.033 Interaction between treatment and histology p 0.033 Interaction between treatment and histology p 0.033
84
Cómo se comporta la variable histología en
este ensayo?

• Existe interacción, la variable histología
  actúa como variable modificadora del efecto.
  (Factor predictivo de respuesta).
• SG. El HR global (0,79), sin estratificar,
  representa un valor promedio de los HR obtenidos
  en ambos estratos (0,70 no-escamosos y 1,07
  escamosos).
• Cuando hay interacción, el HR global tiene poco
  interés práctico ya que no informa de manera
  precisa sobre la relación objeto del estudio
• Detectar la interacción, enriquece la información

85
(No Transcript)
86
Equivale HR a RR?

• Se interpreta como un riesgo relativo pero.
• Se asemeja más a la razón de densidades de
  incidencia (razón de tasas) que a la razón de
  incidencias acumuladas (razón de proporciones o
  RR)
• Un RR de 0,5 en un año significa que el riesgo de
  que un paciente muera antes de acabar el año es
  la mitad con el tratamiento que con el control.
  No tiene en cuenta el tiempo en el que se
  producen los sucesos.
• Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento
  del año, el riesgo de morir de un paciente es la
  mitad con el tratamiento que con el control. El
  tiempo es absolutamente decisivo.
• No significa que la mortalidad se reduce un 50
  en el global del estudio!

PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!
87
Equivale HR a RR?

• Ambos estimadores pueden tener resultados
  diferentes de manera análoga, pero menos
  pronunciada que la divergencia entre OR y RR
• Habrá mayor divergencia entre RR y HR
• Cuanto más largo sea el seguimiento
• Cuanto mayor sea la incidencia de eventos
• Cuanto mayor sea el valor de RR (en especial
  cuando el RR sea gt 2,5)

88
La paradoja de los intervalos
Supuesto Tenemos 2 poblaciones distintas (A y
B). En la población A fallecen el 40 de
pacientes cada día, mientras que en la B, lo
hacen el 20. El HR sería 20 / 40 0,5 (que
se mantiene a lo largo del estudio)
1º día 2º día 3º día Muertes totales
Población A 1000 600 v 400 m 360 v 240 m 216 v 144 m 784
Población B 1000 800 v 200 m 640 v 160 m 512 v 128 m 488
HR0,5 RR0,62
v vivos m muertos
No es lo mismo reducir la mortalidad un 50 al
cabo de 3 días que reducirla un 50 el primer
día, un 50 el 2º día y un 50 el 3º día
89
La paradoja de los intervalos
Supuesto Tenemos 2 poblaciones distintas (A y
B). En la población A fallecen el 4 de pacientes
cada día, mientras que en la B, lo hacen el 2.
El HR sería 2 / 4 0,5 (que se mantiene a lo
largo del estudio)
1º día 2º día 3º día Muertes totales
Población A 1000 960 v 40 m 921 v 39 m 884 v 37 m 116
Población B 1000 980 v 20 m 960 v 20 m 941 v 19 m 59
HR0,5 RR0,508
v vivos m muertos
Cuando la mortalidad es muy baja y el tiempo
de seguimiento es muy corto, el HR se asemeja al
RR
90
SUPERVIVENCIA