Transferrin/Transferrin Receptor-Mediated Drug Delivery

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Transferrin/Transferrin Receptor-Mediated Drug
Delivery

• Hongyan Li, Zhong Ming Qian, Medicinal Reviews,
  Vol 22, 2002

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INTRODUCCION

• Una atractiva estrategia para potenciar la
  terapia con drogas es específicamente encontrar
  estos agentes para definir targets en células,
  por eso, manteniéndolos alejado de las células
  saludables, los cuales son sensibles a los
  efectos tóxicos de las drogas.
• Esto podría permitir un efectivo tratamiento
  logrado con una buena tolerancia.

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INTRODUCCION

• Muchos esfuerzos son llevados a explorar los
  potenciales y específicos sistemas. Ej. drogas
  basadas en polímeros, sistemas basados en
  liposomas, sistemas mediados por
  receptor-ligando.
• Últimamente se ha dado mayor atención debido al
  potencial no inmunogénico, biositios
  ligando-específico de ligandos que existen
  naturalmente y sus receptores.

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INTRODUCCION

• El mecanismo celular más caracterizado y
  eficiente es la toma de transferrina (Tf), el
  cual se ha explotado para el delivery de drogas
  anticancer, proteínas y genes terapéuticos en
  células malignas que sobre expresan receptores de
  transferrina (TfRs).
• Este review enfoca la estructura de transferrina
  y su receptor, la regulación de la expresión del
  receptor.

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TRANSFERRINA
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Propiedades y función biológica
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Propiedades y función biológica

• Las Tf son un familia de proteínas de unión de
  Fierro, los cuales han sido sujetos a intensa
  investigación desde la transferrina de suero que
  fue descubierta hace más de 40 años.
• Las transferrinas son glicoproteínas monoméricas
  con una simple cadena de 600-700 amino ácidos y
  un peso molecular de 80 kDa.
• Los mejores conocidos de la familia de las Tfs
  son las Tfs de suero (sangre) y otros fluidos
  mamíferos (líquido amniótico, bilis, leche, linfa
  cerebroespinal).

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Propiedades y función biológica

• La lactoferrina fue encontrada en leche de
  mamíferos y otras secreciones tales como
  lágrimas, saliva, moco y con células sanguíneas.
• La metalotransferrina (p97) fue encontrada en la
  superficie de la membrana de los melanocitos y
  otras células.
• Las transferrinas excepto la lactoferrina son
  proteínas acídicas y se difieren por su punto
  isoeléctrico (8.7).

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Propiedades y función biológica

• El rol fundamental de las transferrinas es
  controlar los niveles de fierro libre en fluidos
  corporales, secuestrando y transportando iones
  F3, los cuales pueden ayudar al mantenimiento de
  la disponibilidad del ion y prevenir su
  deposición en agregados de hidróxido férrico.
• El rol de transferrina de suero es el de
  transportar fierro entre los sitios de absorción,
  almacenamiento y utilización. Esto quizás regule
  su metabolismo y lo proteja contra los efectos
  tóxicos de fierro libre.

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Propiedades y función biológica

• La ovotransferrina y la lactotransferrina quizás
  además tengan actividad antimicrobiana, los
  cuales aparentemente dependa sobre el contacto
  con la bacteria y suspendiéndola de fierro.
• La función de las metalotransferrinas no ha sido
  plenamente establecido, quizás ayude a una rápida
  proliferación en células tumorales.

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Estructura
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Estructura

• Las estructuras primarias de más de 10 han sido
  determinadas. Ellas muestran una alto grado de
  similitud con aproximadamente 70 de identidad
  entre lactotransferrina, 50-60 entre
  lactotransferrinas y otras Tfs. Y un 40 entre
  metalotransferrinas y transferrina humana.
• En cada proteína, la N-terminal del polipéptido
  es homólogo con la región media c-terminal, con
  40 de identidad.

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Estructura

• La estructura del cristal de transferrinas, ha
  sido determinada después de la aparición del
  primer cristal de lactotransferrina humana.
• El estructura rayos X del cristal muestra que el
  polipéptido plegado es muy similar a todas las
  proteínas de la familia transferrina.
• La transferrina es una glicoproteína de cadena
  simple con dos lóbulos similares, llamados N- y
  C- lóbulo, conectados por un corto polipéptido.

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(No Transcript)
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Estructura

• Cada lóbulo puede ser dividido en dos dominios de
  tamaño similar, el cual tiene alternativamente
  segmentos a- hélice y hoja ß.
• En cada lóbulo hay un sitio de unión de Fierro
  coordinado con una geometría octahédrica torcida
  a dos oxígenos y dos tirosinas, un nitrógeno de
  histidina, un oxígeno de un aspartato.

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RECEPTOR DE TRANSFERRINA
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RECEPTOR DE TRANSFERRINA

• Este receptor asiste a la toma de fierro en la
  célula vertebradas a través de un ciclo de
  endocitosis y exocitosis de transferrina.
• Este aparece expresado en todos las células
  nucleadas en el cuerpo.
• Los receptores de Tf se encuentran en glóbulos
  rojos, células tiroideas, hepatocitos, células
  intestinales, monocitos, cerebro.

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Estructura
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Estructura

• Es una glicoproteína transmembrana compuesta de
  dos puentes disulfuro (fromada por Cys 89 y Cys
  98).
• Esta contiene tres glicanos unidos a N- y es
  modificada post-traduccionalmente con ambos
  grupos fosfato y acil grasos.
• Cada monómero de TfR une una molécula de
  tranferrina.
• Esta tiene una corto región NH2-terminal (1-67),
  conteniendo un motivo Tyr-Thr-Arg-Phe, un simple
  paso transmembrana (68-88) y una larga porción
  extracelular (122-760).

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(No Transcript)
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Regulación de la expresión
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Regulación de la expresión

• La regulación es post-transcripcional y es
  mediada por una interacción específica entre la
  RNAm-proteínas presentes en el citoplasma.
• Los stem-loop estructuras llamadas elementos de
  respuesta al fierro (IREs) son reconocidos por
  proteínas trans-acting, conocidas como proteínas
  regulatorias de fierro, que controlan el rango de
  traducción RNAm y su estabilidad.

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Regulación de la expresión

• La expresión de los TfRs es además regulado a
  través del estatus de proliferación celular.
  Generalmente células que sufren multiplicación
  marcada en sus números de receptores.

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Receptor de transferrina 2
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Receptor de transferrina 2

• Recientemente se ha identificado una nueva
  familia de miembros de TfR, que ha sido clonada y
  secuenciada.
• Estos receptores muestran un 45 y 66 de
  similaridad en su dominio extracelular co las
  TfR.
• Tienen similar función con respecto a la unión de
  transferrinas mediada por la captación de Fierro.
• Sus patrones de regulación son distintos a los de
  TfR, su expresión no muestra depender de Fierro
  en una regulación post-traduccional.