Le syndrome de Fanconi

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Le syndrome de Fanconi

• Le 3 mai 2012
• Audrey Dumont

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Le syndrome de Fanconi

• 1)Un peu dhistoire
• 2)Physiopathologie
• 3)Manifestations cliniques et biologiques
• 4)Syndrome de Fanconi et gammapathies
  monoclonales
• 5)Syndrome de Fanconi et lymphome
• 6)Diagnostiques différentiels
• 7)Traitements
• 8)Conclusion

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Un peu dhistoire
Description de cristaux de cystine dans le foie
et la rate chez un enfant âgé de 21 mois
(Abderhalden,1903) Rachitisme sévère, retard de
croissance chez 3 enfants (Lignac
,1924) Albuminurie, glycosurie, rachitisme,
nanisme sur 1 enfant (Fanconi,1931) 2 ans après,
De Toni associe lhypophosphorémie dans la
description clinique Debré décrit la présence
dacides organiques dans les urines dune jeune
fille âgée de 11 ans Fanconi en 1936 nomme la
maladie  nanisme néphrotique glycosurique avec
un rachitisme hypophosphorémique  et suppose que
les acides organiques présents dans les urines
sont des acides aminés. Origine rénale des
acides aminés présents dans les urines (Mc Cune
en 1934 et Dent en 1947)
..
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Physiopathologie
Dysfonction tubulaire proximale
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Physiopathologie

• Réabsorption du tubule proximal
• 65 du sodium, de leau, du potassium sont
  réabsorbés
• 50 du chlore
• 100 du glucose (si glycémie inférieure à 10
  mmol/l), acides aminés, lactates et vitamines.
• 80des bicarbonates (si taux de bicarbonates
  inférieur à 27mmol/l)
• 80 à 95 du phosphore

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Physiopathologie

• La cellule tubulaire proximale
• Cellule cubique avec un noyau central
• Bordure en brosse faite de microvillosités
• (augmentation de 20 de la surface déchange)
• Nombreuses vésicules à la base de la bordure
• en brosse
• Nombreuses mitochondries dans la partie
  inférieure de la
• cellule
• En étroit contact avec les capillaires
  péritubulaires
• Transferts transcellulaires et paracellulaires
• Cellules liées entre elles par des jonctions
  serrées

Stevens .A et alhistologie humaine, elsevier,
2006
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Physiopathologie

• Réabsorption tubulaire proximale
• Na
  3Na
• H
  2K
• Na Na
• glucose glucose
  glucose
• H2O
  H2O
• -
  

lumière
sang
Cellule tubulaire proximale précoce
ATPase
NHE3
Symport SGLT1
Diffusion facilitée GLUT2
AQP1
AQP1
PTLN
Cl -

Cl-
NHE3 Na/H exchanger type 3 PTLN potentiel
transépithélial luminal négatif GLUT2 glucose
transporter type2 SGTL1 sodium glucose
transporter type 1 AQP1 aquaporine 1
Silbernagl.S,Flammarion,2000
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Physiopathologie
lumière
Cellule tubulaire proximale médian/tardif
sang
Cl-

Cl-
PTLP
- K, Na, Ca2,
Mg2, H2 O

K, Na, Ca2,
Mg2, H2 O
Passif
PTLP potentiel transépithélial luminal positif
Silbernagl.S,Flammarion,2000
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physiopathologie

Na
acides aminés
acides aminés
oligopeptides
Na acides aminés
acides aminés dipeptides
dipeptides
acides aminés
H
H protéines

acides aminés
sang
lumiére
Cellule tubulaire proximale
symport
peptidases
symport
peptidases
Symport PepT2
lysosomes
endocytose
recepteur
Cubiline Mégaline
Silbernagl.S,Flammarion,2000
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Physiopathologie

• Mégaline
• protéine transmembranaire de 600Kda
• famille des LDL
• Récepteur pour la PTH et les précurseurs de la
• 25 OH vitamine D3
• 3 motifs NPXY internalisation dans
  les
• manteaux de clathrine
• Souris KO mégaline protéinurie de bas poids
  moléculaire.
• Cubuline
• récepteur de 460 Kda
• absence de domaine transmembranaire
• non connue pour être un signal dendocytose
• Internalisation par la mégaline de la cubuline
• et ses ligands

Christensen El et al.,AJPRP, 2001
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Physiopathologie
lumiére
Cellule tubulaire proximale
sang

• Na Na
• Phosphore Phosphore

Régulation PTH Phosphorémie pH
Cotransport Na-Pi
Silbernagl.S,Flammarion,2000
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Physiopathologie
lumière
cellule tubulaire proximale
sang

• HCO3-
• H H
• 
  H
• 
  OH- Na
  Na
• 
  HCO3-
• CO2 CO2
  3HCO3-
  3HCO3-
• H2O
  

HATPASE
H2O
NHE3
Na
Na
AC4
AC2
HNBC
AC4 anhydrase carbonique 4 AC2 anhydrase
carbonique 2 HNBC human Nabicarbonate
cotransporter NHE3 Na/H exchanger type 3
Silbernagl.S,Flammarion,2000
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Physiopathologie

• Atteinte dans le syndrome de Fanconi
• 
  
• 
  CO2
  CO2 OH- HCO3-
  3HCO3-
• 
  H2CO3
  h2o
  1Na
• 
  Hco3- H H
• 
  
• 
  Na
  Na
  3Na
• 
  
  
  
  2K
• 
  
  Na
• 
  Glucose
• Acides
  aminés
• 
  phosphate

lumiére
sang
Cellule tubulaire proximale
AC
AC
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Manifestations cliniques et biologiques

• Cas clinique
• Femme de 60 ans
• Douleurs osseuses multiples et anomalies du bilan
  électrolytique
• Absence dantécédent familial, pas dexposition à
  des agents toxiques.
• Notion dhypophosphorémie, hypouricémie et
  augmentation des phosphatases alcalines depuis
  lâge de 50 ans.
• Examen clinique
• Taille 153 cm poids 48 kilos, TA 138/88mmHg
• Douleurs à la palpation lombaire .

Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007
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Cas clinique
BIOLOGIE
Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007
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Cas clinique

• Biologie Test de charge en bicarbonates pH
  urinaire supérieur à 7.5
• Syndrome de Fanconi
  acquis
• Immunoélectophorèse protéinurie de Bence Jones
• Scintigraphie osseuse accumulation du PDC
• dans différents os (côtes, fémur droit, tibia
  gauche, mandibule)
• IRM pas de lésion ostéolytique,
  déminéralisation osseuse
• et pseudofractures
• Ostéodensitométrie osseuse Tscore -3.82DS
• Ostéomalacie

Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007
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Cas clinique

• Moelle osseuse
• Inclusions cristallines éosinophiles
• dans les plasmocytes
• Plasmocytes anormaux (7 à 8)
• Biopsie Rénale
• Atrophie cellulaire épithéliale et microcristaux

Gammapathie monoclonale de signification
indéterminée
Hashimoto.T et al., Internal medicine, 2007
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Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales

• Syndrome de Fanconi acquis rechercher une
  dysglobulinémie monoclonale.
• Peut précéder les autres atteintes de plusieurs
  années.
• Dysglobulinémie monoclonale présence dune
  immunoglobuline ou de chaînes légères dans les
  urines ou le sang et dérivent dun clone dune
  cellule B mature, plasmocyte ou lymphocytes B.
• Les principales dysglobulinémies monoclonales
  sont
• 1)MGUS
• 2)Myélome multiple
• 3)Amylose
• 4)Maladie de Waldenström
• 5)Pathologies lymphoprolifératives

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Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales

• Structure dune immunoglobuline
• Immunoglobuline 2 chaînes légères
• 2 chaînes lourdes
• Chaînes légères
• 220 acides aminés
• 2 isotypes kappa et lambda
• 2 domaines 1 domaine constant
• 1 domaine variable
• Sous groupe de variabilité (région variable FR1)
• V kappa 1 à 4
• V lambda 1 à 6

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Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales
Synthèse des chaînes légères Chaînes légères
kappa chromosome 2 Chaînes légères lambda
chromosome 22 Gènes codant les régions
variables(V), jonction(J) et constantes(C) Produc
tion 500mg/j par les plasmocytes (moelle
osseuse et ganglions) Chaînes légères produite
en excès (40) / chaînes lourdes Production
chaînes légères kappa production chaînes
légères lambda 2. Chaînes légères kappa
monomériques, chaînes lambda dimériques (ponts
disulfure) Catabolisme rénal Filtration
glomérulaire, réabsorption TCP (mégaline/cubuline)
Dégradation (2 fois plus rapide pour chaînes
légères kappa) Demi-vie 2-4h (kappa) /
3-6h(lambda)
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Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales

• Chaînes légères
• Isotype kappa

Lumière
Cellule tubulaire proximale
sang
Fragment 12 Kda ,domaine variable ( mutation aa
en position 30)
Cathepsine
endocytose
recepteur
lysosomes
PROTEOLYSE
Cubiline Mégaline
Sous groupe de variabilité Vkappa1 2 gènes V
kappa (O2/O12 et O8/O18)
Messiaen et al,medicine,2000
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Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales

• Myélome
• Formes avec cristaux les plus fréquentes
• Inclusions cristallines dans les plasmocytes
  tumoraux
• et les cellules épithéliales tubulaires

Aspect en verre dépoli
Coloration au trichrome de Masson Inclusions
cristallines
Immunofluorescence Présence de microcristaux
Noël.LH Flammarion, 2008
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Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales

• Myélome
• Autres formes

Lésions épithéliales tubulaires Elargissement
lumière tubulaire Effacement de la bordure en
brosse
Atrophie épithéliale tubulaire Dilatation
tubulaire
Noël.LH Flammarion, 2008
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Syndrome de Fanconi et Lymphome

• Lymphome
• Physiopathologie
• Envahissement des cellules tubulaires proximales
  
• par les cellules lymphomateuses
• Synthèse de cytokines par les cellules tumorales
• Présence dantigènes sur les cellules tubulaires
• rénales entraine une réaction tumorale
• Virus HTLV1 récepteur HTLV1 et récepteur GLUT 1
  très
• ressemblants entrée du virus HLV1 dans la
  cellule tubulaire proximale
• Protéine P13 entraine un dysfonctionnement
  mitochondriale des cellules tubulaires proximales.

Cellule tubulaire proximale
Infiltrat lymphocytaire
Vanmassenhove.Jet al,NDT,2009
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Diagnostiques différentiels

• Syndrome de Fanconi acquis
• Intoxication par les métaux lourds
• Médicaments
• Aminosides
• Ifosfamide
• Valproate de sodium
• Adéfovir/cidofovir
• Cadmium
• Syndrome de Sjogren
• Hémoglobinurie paroxystique nocturne
• Néphropathies

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Traitements

• Traitement symptomatique
• Alcalinisation par citrate de potassium
  ,bicarbonate de potassium ou de sodium (10 à
  20mmol/kg/24 heures)
• Supplémentation en potassium, phosphore, calcium
  et en vitamine D ( prévention de lostéomalacie
  )
• Traitement étiologique peu efficace
• Myélome
• Echanges plasmatiques
• Insuffisance rénale aiguë avec diurèse conservée
• Dimopoulos.MA et al, Leukemia, 2008

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Traitements

• Traitement étiologique
• Myélome
• Hémodialyse quotidienne avec filtre de haute
  perméabilité
• - Diminution de 50 du taux sérique de chaines
  libres.
• - Inconvénients manque de données, prix
• Chimiothérapie
• - dexaméthasone avec la thalidomide, le
  bortézomib ou le lénalidomide.
• Transplantation de cellules souches autologues
• -en association au melphalan
• Lymphome
• Chimiothérapie

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Conclusion

• Syndrome de Fanconi
• Dysfonction tubulaire proximale
• Syndrome de Fanconi complet rare (100 cas
  environ)
• Rechercher une gammapathie monoclonale chez
  ladulte
• Prévention de lostéomalacie