Carcinoses gastriques Traitement curatif et pr

1
Carcinoses gastriquesTraitement curatif et
préventif

• Glehen olivier
• Chirurgie Oncologique
• Hospices Civils de Lyon
• Centre Hospitalier Lyon Sud
• Université Claude Bernard Lyon 1

2
Gastric peritoneal carcinomatosis
Major problem of the disease evolution
More than 50 of potentially curable gastric
cancer died of peritoneal recurrence 60 of all
causes of gastric cancer deaths is from
peritoneal carcinomatosis
3
Gastric carcinomatosis
Natural History Palliative treatment

• -Sadeghi EVOCAPE 1 (Cancer 2000) n127.
  (prospective)
• Palliative systemic chemotherapy.
• Median survival 3 months
• 1/3 of synchronous carcinomatosis
• No real improvement of prognosis with new
  systemic agents
• Targeted therapy (Trastuzumab) lt 20 of patients
• Metastatic gastric cancer in 2013
• Median survival lt 1 year (6 months ??)

UCBL
4
Management of peritoneal carcinomatosis EVOLUTION
Before 1980 PALLIATIVE TREATMENT
1980-95 HIPEC, EPIC
1995-2000 Cytoreductive surgery, phase II studies
2000-2010 Registration, randomized study,
Development of expert centers
CURATIVE TREATMENT OF PC
UCBL
5
Traitement dune maladie locorégionale
Principes du traitement curatif des Carcinoses
Péritonéales

• Traitement de la maladie macroscopique
• Chirurgie de cytoréduction
• Péritonectomies
• Traitement de la maladie microscopique
• Chimiothérapie intrapéritonéale

Traitement de la maladie métastatique Chimiothéra
pie systémique
6
Quantitative toolPeritoneal Cancer Index
(Sugarbaker) PCI
Consensus Milan 2006
PCI from 0 to 39
7
Primary Peritoneal carcinomatosis or
carcinomatosis from digestive origin

• REGISTRATION from french speaking centers
• (1989 2007)
• 1344 procedures combining cytoreductive surgery
  and perioperative intraperitoneal chemotherapy
  (EPIC or HIPEC)
• 1290 patients

8
Overall survival according to etiology
Cancer 2010
9
Primary Peritoneal carcinomatosis or
carcinomatosis from digestive originetiology
Etiology Number
Colorectal Cancer 523 40.5
Pseudomyxoma Peritonei 301 23.3
Gastric Cancer 159 12.3
Peritoneal Mesothelioma 88 6.8
Appendiceal cancer 50 3.9
Small intestinal cancer 45 3.5
Primary perioneal serous carcinoma 33 2.5
Peritoneal Sarcomatosis 28 2.2
Other Total 66 1290 5
10

• 1344 procedures
• F 56 M 44
• Mean age 52 12
• PC Synchronous 32,5

• Feb. 1989 Aug. 2007
• 159 patients
• 15 centers
• M 83 F 76
• Mean age 53,4 12,8
• PC Synchronous 44
• PC Metachronous 66

11
Gastric carcinomatosis AFC
Completeness of cytoreduction

• 1344 procedures
• CCR-0 75
• CCR-1 (lt2,5mm) 16
• CCR-2(gt2,5mm) 8

• CC-0 56
• CC-1 (lt2,5mm) 25
• CC-2/3(gt2,5mm) 19

12
Gastric carcinomatosis AFC
Intraperitoneal chemotherapy

• HIPEC 154 cases (94)
• Closed abdomen
• 142 cases (54)
• Open abdomen 46
• EPIC 12 cases (7,5)
• Mitomycin C 83

13
Gastric carcinomatosis AFC
Mortality-Morbidity

• 1344 procedures
• Mortality 4,1
• Morbidity gr. 3-4 33,8
• Dig. fistula 9,6
• Reoperation 14
• Mean post-operative stay 24,118 days

• Mortality 10 cases (6,5)
• Morbidity grade 3-4 38 cases (27,8)
• Digestive fistula 16
• Reoperation 14
• Mean post-operative stay 24,219 days

14
Gastric carcinomatosisPrognostic factors
Institutions
Plt0,001
15
Gastric carcinomatosisPrognostic factors
Treatment with neoadjuvant systemic chemotherapy
P0,018
16
Gastric carcinomatosisPrognostic factors
Completeness of cytoreductive surgery
Plt0,001

• Patients CC-0
• Median 15 months
• 5 year survival25
• Patients CC-2 or 3
• Median 4 months
• 2 years survival0

17
Gastric carcinomatosisPrognostic factors
Influence of disease extension in patients
treated by complete cytoreductive surgery
No patient alive at 2 years for PCI gt 13
No patient alive at 1 year for PCI gt 19
P0,038
18
Gil et al. J Surg Oncol 2011
19
PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann
Surg Oncol 2011
Gastric Carcinomatosis
RANDOMISATION
RANDOMISATION
Cytoreductive surgery HIPEC with CDDP and MMC
Cytoreductive surgery
Systemic chemotherapy ?? Perioperative or
adjuvant??
20
PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann
Surg Oncol 2011
HIPEC did not improve mortality and morbidity
rates
21
PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann
Surg Oncol 2011
HIPEC improved survival (p0.046) Synchronous PC
22
PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann
Surg Oncol 2011
HIPEC improved survival (p0.046) Synchronous PC
23
PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann
Surg Oncol 2011
24
Conclusions sur le traitement curatif

• La chirurgie de cytoréduction et la CHIP sont la
  seule association permettant dobtenir des
  survies à long terme
• Des taux de survie à 5 ans de 20 peuvent être
  obtenus dans des centres spécialisés
• Stricte sélection nécessaire

25
Conclusions sur le traitement curatif

• Quels patients?
• Patients jeunes et excellent état général (lt 70
  ans)
• Mortalité et morbidité élevée
• Qualité de vie
• Chirurgie de cytoréduction complète possible
• Facteur pronostique principal
• Carcinose limitée (PCI lt 19 ou 12)

NOMBRE DE PATIENTS LIMITES
26
Conclusions

• Comment améliorer la sélection ?
• Chimiothérapie systémique néoadjuvante
• Standard de prise en charge périopératoire
• Exclusion des patients avec progression
  métastatique rapide
• Problème des cellules indépendantes à bague à
  chaton
• Chimiothérapie intrapéritonéale néoadjuvante

27
Neoadjuvant intraperitoneal systemic chemotherapy
(NIPS) Yonemura
28
Neoadjuvant intraperitoneal systemic chemotherapy
(NIPS) Yonemura
Increases the rate complete cytoreductive surgery
by increasing downstaging Phase I-II in Europe
(Rea Lo Dico - Marc Pocard - Lariboisiere)
29
Conclusions

• Comment améliorer la sélection?
• Coelioscopie précoce
• Exclusion des patients avec carcinose diffuse
• Diagnostic précoce des carcinoses limitées

30
Coelioscopie et cancer gastrique

• Carcinose péritonéale méconnue 10 à 60
• Provoque un changement de stratégie thérapeutique
  dans plus de 20 des cas
• Chimiothérapie systémique différente selon la
  stratégie
• Evite laparotomies inutiles (ouverture-fermeture)
• Programmation - Coûts

Song KY, World J Surg. 2007 Jun31(6)1228-3.
Badgwell B, Ann Surg Oncol. 2008
Oct15(10)2684-91. de Graaf GW, Eur J Surg
Oncol. 2007 Oct33(8)988-92.
31
Coelisocopie devrait faire partie du bilan
systématique préthérapeutique du cancer gastrique

• Ambulatoire
• Pose de CIP associée
• Permet une cytologie péritonéale (M1)
• Dépiste carcinose localisée accessible à un
  traitement curatif
• Dépiste carcinose diffuse non accessible à un
  traitement curatif (chimiothérapie systémique
  différente)

32
IIPOP Trial A randomized multicentric trial
using Perioperative Intraperitoneal
Immunotherapy After complete cytoreductive
surgery In patients with gastric cancer
Presenting a limited Peritoneal Carcinomatosis
D. Elias, IGR, Paris C. Mariette, CHU, Lille O.
Glehen, CHU, Lyon
33
Rational

• CRS HIPEC for gastric PC
• 5-year survival rate is 20 when it is 48
  for colorectal PC
• Anti-Epcam antibody Catumaxomab (Removab) makes
  disapear gastric ascitis
• 95 of gastric cancers present Epcam
  receptors

34
Criteria of inclusion

• Gastric carcinoma
• with moderate PC (PCI 12),
• synchronous
• and resectable

35
Modalities of treatment

• Total gastrectomy with D1.5-D2 lymphadenectomy
• R0-R1 resection of the PC
• Then randomization between two scheldules
• Schedule A (100 µg)
• on D0, 10 µg catumaxomab in 3 hours in 700 ml/m²,
  at the end of surgery
• on D2 30 µg in the same volume (700 ml /m²) in 3
  hours
• on D4 60 µg using the same methods
• Schedule B (140 µg)
• on D0 20 µg catumaxomab in 3 hours in 700 ml/m²,
  at the end of surgery
• on D2 40 µg in the same volume (700 ml /m²) in 3
  hours
• on D4 80 µg using the same methods 

36
Criteria of evaluation

• Global survival rate at 2 years
• Tolerability of IP immunotherapy
• Immunological analysis
• Nb of patients to randomize
• 40 patients (necessiting 120 to be registred)
• In 3 centres

37

• Le traitement préventif des carcinoses gastriques

38
Gastric cancers and preventive management

• Recurrences following curative treatment
• Recurrences gt 50
• 1/3 of peritoneal carcinomatosis
• 1/3 of locoregional recurrence

CANCER that HAVE THE MOST IMPORTANT RATE of
LOCOREGIONAL RELAPSE
Yoo Br J Surg 2000
39
Contexte

• TRAITEMENT CURATIF DU CANCER DE LESTOMAC
• CHIRURGIE R0 Gastrectomie avec curage
  ganglionnaire D2
• Spléno-pancréatectomie de nécessité
• Traitements périopératoires
• Chimiothérapie systémique périopératoire (Europe)
• Problème des ADK à cellules indépendantes
  (chimiorésistance??)
• Radiochimiothérapie Mac Donald (USA)
• Chimiothérapie adjuvante (Japon)

40
Contexte

• la survie à 5 ans des tumeurs T3 et/ou N reste
  inférieure à 30.
• 1 cancer de lestomac sur 2 va développer une
  carcinose péritonéale au cours de son histoire

Améliorer la survie des adénocarcinome gastrique
passe donc par une meilleure prise en charge du
risque de récidive par carcinose péritonéale.
41
Récidive péritonéale et cancer gastrique

• Facteurs de risque de récidive péritonéale
• Linites ou tumeurs peu différenciées (cellules
  indépendantes)
• Envahissement ganglionnaire
• Envahissement de la séreuse
• Cytologie péritonéale

Maehara Br J surg 2000 Ceelen Br J Surg
2000 Bonenkamp N Engl J Med 1999 Honore Eur J
Surg Oncol 2013
42
Preventive treatment of carcinomatosis in gastric
cancer

• PROPHYLACTIC HIPEC for advanced gastric cancer
  (pT3 and/or N)
• Asiatic studies
• Hamazoe (Cancer 1994)
• Fujimoto (Cancer 1999)
• Yonemura (Hepatogastroenterology 2001)
• Huang (Anticancer Drugs 2002)
• Takahashi (World J Surg 1995)
• Kim (Gastric Cancer 2001)
• SURVIVAL IMPROVEMENT
• REDUCTION OF PERITONEAL RECURRENCE

43
Meta-analysis of postoperative intraperitoneal
chemotherapy in gastric cancer
Yan et al Ann Sug Oncol 2007
44
Gastric cancer
45
Gastric cancer
?
46
Etude européenne GASTRICHIP

• Soumission dun 1er projet de phase III, il y a
  plus de 5 ans (C. Arvieux, PHRC)
• Projet européen
• Garofalo investigateur coordinateur
• Réunion annuelle
• Financement européen refusé en 2010
• Principaux pays concerné Italie, Espagne,
  Pays-Bas, Allemagne, Israël

47
GASTRICHIP (PHRC 2012) Randomized multicentric
phase III
Gastric adenocarcinoma T3-T4 and/or N and/or
cyto (laparoscopy and ultrasound endoscopy)
Peroperative systemic chemotherapy recommended
Indication of curative gastrectomy Inform consent
Peroperative RANDOMIZATION
Peroperative RANDOMIZATION
Curative gastrectomy HIPEC oxaliplatin
Curative gastrectomy
Postoperative adjuvant treatment
48
Population patients at risk of peritoneal
recurrence

• Inclusion criteria
• 18 lt age 70 year
• T3 ou T4 resectables Adenocarcinoma (serosal
  involvement without pancreatic head involvement)
• And/or N
• And/or positive Cytology (Papanicolau or
  immunohistochemistry)
• And/or perforated tumors
• ADK Siewert III treated with total gastrectomy
  with laparotomy

49
Selection

• Preoperative exams
• Thoracoabdominopelvic TDM
• Systematic ultrasound endoscopy
• Explorative laparoscopy
• Exclusion of patients with PC
• Peritoneal cytology

50
METHODS

• Perioperative treatment
• All validated perioperative treatment for gastric
  cancer may be adminsitrated and will be collected
  
• No standard treatment (perioperative systemic
  chemotherapy strongly recommendated excepted for
  independant cancer cells)
• HIPEC
• TC 42 C - 43 C
• Oxaliplatin (250 mg/m² with 2 litres of Glucosed
  5 /m²) during 30 min with perfusion of 5-FU
  before HIPEC

Lower concentration of oxaliplatin in comparison
with colorectal protocol?
51
Criteria of evaluation

• Global survival rate at 5 years
• Ancillary study of peritoneal cytology before and
  after surgical resection
• Nb of patients to randomize
• 306 patients (necessiting 321 to be registred)
• In 25 centres

52
Méthodologie

• Analyse intermédiaire à mi-effectif
• Randomisation stratifiée sur centre et présence
  de cellules indépendantes
• Centre car effet centre sur les données du
  rapport de lAFC
• ADK à cellules indépendantes car
  chimiorésistante?

53
Calendrier

• Août 2012 Financement PHRC 2012
• Soframedical (Cavitherm)? 240 000 euros
• Avril 2013 Autorisation ANSE
• Mai 2013 Ouverture CHLS aux inclusions
• Printemps-été 2013 ouverture des centres français

54
Take Home Messages
La chirurgie de cytoréduction et la CHIP sont
indiquées pour des patients avec carcinose
gastrique strictement sélectionnés au sein de
centres spécialisés Carcinoses résécables et
limitées La chimiothérapie systémique
néoadjuvante doit être privilégiée pour améliorer
cette sélection La coelioscopie a un rôle
fondamental dans le bilan préthérapeutique et
dans la sélection des indications Les
thérapeutiques ciblées intrapéritonéales sont en
cours dévaluation La fréquence et le
pronostique des récidives péritonéales justifie
lévaluation des CHIP prophylactiques dans les
cancers gastriques à risque de récidive
péritonéal (GASTRICHIP)