Estrategias para prevenir y minimizar los problemas metab

1
Estrategias para prevenir y minimizar los
problemas metabólicos asociados con la infección
por VIH

• Sigfrido Rangel

Bristol Myers Virología
2
Trastornos Metabólicos en infección por VIH
-SÍNDROME METABÓLICO -PANCREATITIS -LIPODISTROFIA
-NEUROPATÍA -ACIDEMIA LÁCTICA -HEPATOTOXICIDAD -NE
FROTOXICIDAD -DISMINERALIZACIÓN ÓSEA
TARAA
Infección por VIH
Enfermedad Cardiovascular prematura
HOSPEDERO
-INFECCIONES OPORTUNISTAS -CO INFECCIONES -TRASTOR
NOS METABÓLICOS CRÓNICOS
-GENÉTICA -EDAD -GÉNERO -CO-MORBILIDAD -ESTILO DE
VIDA -ESTADIO CLÍNICO -TIPO DE FÁRMACO
3
Trastornos Metabólicos en infección por VIH
TRATAMIENTO
INFECCIÓN
Hiperfibrinogenemia PCR APOB PAI-1
vasodilatación grosor intima de carótidas
LIPODISTROFIA
SÍNDROME METABÓLICO
ATEROSCLEROSIS PREMATURA
4
Definición de Síndrome Metabólico
NIVEL DEFINIDO
FACTOR DE RIESGO
Obesidad abdominal
Circunferencia de cintura Hombres

gt102cm gt90cm Mujeres
gt88cm
gt80cm
Lipoatrofia
TAC,DEXA,clínica Lipohipertr
ofia
Triglicéridos
150 mg/dL (1.7mmol/l)
Colesterol HDL Hombres
lt40mg/dL
(lt1.0mmol/L) Mujeres
lt50mg/dL (lt1.16mmol/l)
Presión arterial
130/ 85mmHg
Glucosa anormal en ayuno
100m g/dL (5.6mmol/l)
ATPIII-NCEP, JAMA 20012852486
5
Problemas metabólicos asociados con la infección
por VIH o su tratamiento

• Lipodistrofia
• Hiperlipidemia
• Diabetes e insulin resistencia
• Problemas óseos

6

• Efectos del virus VIH
• Efectos del tratamiento
• Los tratamientos antiguos
• Los tratamientos nuevos
• Estrategias para el manejo de las complicaciones
  metabólicas
• Prevención
• Tratamiento

7
Lipodistrofia

• Conjunto de cambios morfológicos que ocurren
  después de la iniciación del tratamiento
  antiretroviral combinado (TARAA)
• Lipoatrofia
• Lipoacumulación
• El síndrome de desgaste es la manifestación
  morfológica característica de la infección por el
  VIH

8
Lipoacumulación
9
Qué pasa cuando se comienza el tratamiento?
Regímenes antiguosCambios de la composición
corporal de acuerdo a la asignación de análogo
nucleósido. ACTG 384/5005.

• Inicialmente se gana grasa en todos los
  compartimentos. Posteriormente se pierde grasa
  preferentemente en las extremidades,
  especialmente con el D4T

Dube et al, 4th Lipodystrophy meeting, 2002. AIDS
in press
10
Los nuevos regímenes son mas amigos de la grasa
corporal
Resultados TC BMS 034
DEXA Gilead 903
12
10
9
8.6
7.9
8
7
6
Media Kg grasa en las ext.
5.0
5
4.5
4
3
2
P lt .001
1
0
48
96
144
No diferencias significativas entre los brazos
plt0.05, cambios desde el inicio EN el
brazo plt0.001, cambios desde el inicio entre
los brazos
TDF3TCEFV 128 115
d4T3TCEFV 134 117
11
Estrategias para manejar la lipodistrofia

• Prevención
• Tratamiento
• Lipoatrofia
• Lipoacumulación

12
Opciones para manejar la lipoatrofia
Cosas que funcionan
Cosas que no funcionan

• Cambiar el análogo nucleósido
• D4T a abacavir o ZDV (TARHEEL, McComsey, G.
  CID   200438263-270)
• D4T a ZDV a abacavir
• (MITOX. A. Martin et al. AIDS 2004181029-1036)
• D4T a ZDV aTenofovir
• (Moyle, 12th CROI 2005 44LB)
• Cambiar a un régimen sin análogos nucleósidos
• (Tebas P,12th CROI 2005 Murphy R, 12 CROI 2005)
• Poly-L-lactic.(Sculptra) AIDS. 2003172471-2477
  
• Dosis bajas de D4T?

• Cambiar el inhibidor de proteasa (Drechsler H.
  and Powderly WG. CID 2002 351219-30)
• Rosiglitazona (Carr A. Lancet, 2004
  363(9407)429-38)

13
Estrategias para manejar la lipoacumulación
Cosas que funcionan
Cosas que no funcionan

• Interrumpir el tratamiento antiretroviral
• Liposucción
• Metformina
• Hormona del crecimiento
• Esteroides anabólicos (testosterona,
  oxandrolona)?
• Ejercicio aeróbico / Pesas
• Cambiar el tratamiento antiretroviral

• Cambiar los análogos nucleosidos
• Cambiar los inhibidores de la proteasa
• Rosiglitazona (Carr A. Lancet, 2004
  363(9407)429-38)

14
Cambiar los análogos de la timidina (AZT o D4T)
por abacavirEl estudio MITOX . Dos años de
seguimiento
A. Martin et al. AIDS 2004181029-1036
15
Cambiar a un régimen sin análogos
nucleósidosACTG 5125s. Cambios en la grasa
corporal
Between arm Within arm
p0.002
p0.086
p0.07
p0.05
p0.007
16
Sculptra (Polyacetic acid)Ejemplo de tratamiento
Inicio
10 meses después (6 tratamientos)
17
Opciones quirúrgicasInyecciones de Poly-L-lactic
Estudio Vega (Francia)

• Grosor de la dermis mediante Ultrasonografía.
  Semanas desde la primera inyección

AIDS. 2003172471-2477
18
Cambios en la grasa periférica tras la reducción
de dosis de D4T
30 vs. 40 p-value0.124    30 vs.
TDF p-value0.902 40 vs. TDF
p-value0.003
? cambio de grasa 6-meses (g)
Baseline
Milinkovic A et al. 12th CROI 2005, Boston. 857.
19
Conclusiones lipodistrofia

• La lipodistrofia, especialmente la lipoatrofia
  tiene un impacto negativo en el bienestar físico
  y psíquico del individuo y puede conducir a la
  estigmatización y la depresión
• Se asocia con disminución de la autoestima, del
  grado de actividad diaria y el funcionamiento
  social y sexual.
• En la actualidad hay varias estrategias
  disponibles para prevenir y tratar los cambios
  morfológicos asociados con el tratamiento
  antirretroviral

20
Hiperlipidemia
21
Efectos de la infección por VIH y del tratamiento
en los niveles de lípidos

• 50 seroconversores de la cohorte MACS
  (Multicenter AIDS Cohort Study)
• Antes de la serconversión
• Niveles de lipidos similares a los rangos
  normales observados en NHANES III
• Después de la seroconversión
• Antes de HAART (n50)
• Descesons notables en los niveles de lípidos
• 3 años después de HAART (n38)
• Para la mayoria, los niveles de lípidos retornan
  a los niveles baseles con los incrementos
  esperables por la edad
• Importante los valores no se midieron en ayunas

Pre- conversion
Pre- HAART
Post- HAART
Riddler S, et al. JAMA. 20032892978-2982.
22
Qué pasa al iniciar el tratamiento?. Regímenes
antiguos. ACTG 5005/384

• Después de la iniciación del tratamiento
  antiretroviral
• Incrementos en todas las fraciones lipídicas
• No hay diferencias dramáticas entre los
  inhibidores no nucleósidos y los inhibidores de
  la proteasa (sin ritonavir)
• Los inhibidores de la proteasa potenciados se
  asocian con incrementos de los triglicéridos
  (salvo el atazanavir y el saquinavir)

23
Los cambios asociados con inhibidores no
nucleósidos2NN Cambios en los lípidos a la
semana 48
NVPEFV
NVP QD
NVP BID
EFV
HDL-C
TCHDL-C ratio
Plasma HDL mmol/L
plasma TCHDL-c ratio
Semanas de tratamiento
Semanas de tratamiento
1 mmol/L 38.7 mg/dL

• Los grupos con NVP, comparados con EFV
• Mayor incremento del HDL-C
• Mayor descenso del TCHDL-C ratio
• Ambos NVP y EFV incrementan los TG un 10-30

ambos plt0.05
van Leth F, et al. Lancet. 2004 Apr
17363(9417)1253-63.
24
Efectos metabólicos de regímenes sin PIs
Tenofovir vs Estavudina
Staszewski S, et al. 10th CROI. 2003. Abstract
564b.
25
Los nuevos inhibidores de la proteasa parecen
menos hiperlipemiantesAtazanavir y Nelfinavir in
pacientes Naive (con D4T3TC) (BMS 008)
Atazanavir 400 mg QD
100
Atazanavir 600 mg QD
Nelfinavir 1250 mg BID
75
NA backbone estavudina lamivudina BID
49.5
50
Media cambio desde la iniciación a la semana
48
24.6
23.2
25
7.6
7.2
7.1
5.9
5.1
5.2
0
LDL colesterol
Colesterol Total
Trigliceridos
-25
P lt .01 para todas las comparaciones desde la
iniciación P lt .01 para atazanavir vs
nelfinavir a la semana 48
Sanne I, et al. 41st ICAAC, Chicago, 2001.
Abstract I-667.
26
Retorno a la salud?Relación entre infartos de
miocardio y HAART
RR 1 1.8 1.9 2.3
3.1 3.2 3.1 4.4
RR por año de ART Todos 1.17 Hombres 1.14 Mujere
s 1.38
El-Sadr W, et al. 12th CROI. 2005. Abstract 745.
27
DAD exposición a antiretrovirales y riesgo de IM

• Cuanto más larga la exposición mayor es el riesgo
  cardiovascular
• El incremento del riesgo sólo se explica
  parcialmente por la hiperlipidemia
• Tendencia a partir de 2000-2003 a reducirse el
  número de IM despues de ajustar para ? tabaco, ?
  hypolipemiantes

Adjusted RR, 1.17 (95 Cl, 1.081.26)
HAART por año adicional
Edad por cada 5 años
Varones
Historia de EC
Tabaco
Historia familiar
1
0
10
Riesgo relativo de IM (95 Cl) Análisis
multivariante adjustado para historia familiar,
BMI, riesgo VIH, cohorte, año y raza
1. El-Sadr W, et al. Abstract 42. 2. Sabin C, et
al. Abstract 866.
28
Estrategias para manejar la hiperlipidemia.
Prevención

• Selección de la terapia inicial
• Como el riesgo de progresion de la infección por
  VIH es mayor que el riesgo cardiovascular, éste
  no debería afectar la decisión de iniciar o no el
  tratamiento antiretroviral.
• El riesgo cardiovascular debería afectar que tipo
  de tratamiento antiretroviral se inicia,
  especialmente en pacientes que tienen más de un
  factor de riesgo

29
Hipercolesterolemia. NCEP III.
Si Triglicéridos gt 400 mg/dL Colesterol total gt
240 mg/dL HDL lt 35 mg/dL
30
Aproximaciones terapeúticas a la hiperlipidemia

• Identificar el objetivo LDL-C basandose en el
  riesgo cardiovascular y el ATP III
• Factores de riesgo
• Tabaquismo
• HTN
• HDL-C lt40 mg/dL
• Historia familiar
• Edad gt45 varones, gt55 mujeres
• DM
• Historia de enfermedad cardiovascular
• El objetivo es reducir el LDL-C para reducir el
  riesgo cardiovascular
• El tratamiento de los ? TG es un objetivo
  secundario. Se convierte en objetivo primario
  cuando son de más de gt500 mg/dL.
• La discontinuación del tabaco es un objetivo
  primario para la mayoria de nuestros pacientes
• No olvidarse la aspirina (si está indicada)

31
Aproximaciones terapeuticas para el manejo de la
hiperlipidemia

• Modificar los factores de riesgo cardiovascular
• Cambios en la dieta y en el estilo de vida
• Cambios en el tratamiento
• Sustitución del IP por un inhibidor no nucleósido
  
• Substitución del IP por abacavir
• Substitución del IP antiguo por un nuevo IP
• Farmacos hipolipemiantes
• Colesterol alto Estatinas (pravastatina,
  atorvastatina, fluvastatina) . Ojo lovastatina y
  sinvastatina están contraindicadas
• TG altos Fibratos, Niacina, Aceite de pescado

32
Cambios metabólicos al cambiar un IP a ABC, EFV
or NVP

• 460 pacientes tomando una combinación con un IP
• nevirapina (155)
• efavirenz (156)
• abacavir (149)
• Los pacientes que cambiaron a abacavir tuvieron
  descensos más marcados de colesterol (pero
  también más fracasos virológicos, si tenían
  experiencia previa con análogos nucleósidos).

Martinez, E. et al. N Engl J Med
20033491036-1046
33
Cambios metabólicos al pasar de un IP a ABC, EFV
or NVP
Cambios en los lípidos mes 6 inicio1

• Descenso significativo de la insulino resistencia
• Evaluacion de los cambios corporales a los 12
  meses
• 42 NVP
• 51 EFV
• 56 ABC
• Los cambios eran significativos para HDL y
  trigliceridos plt0.05

TC
LDL-c
HDL-c
Trig
ABC EFV NVP
1. Fisac C et al. 9th CROI, Seattle, 2002, 699
2 Martinez E et al. ibid, LB17
34
Tratamiento de la hipertrigliciridemia con aceite
de pescado

• Estudio randomizado comparando aceite de pescado
  y placebo (parafina)
• N 122 pacientes con TG gt 2 g/L tomando HAART
• Media b/l TG, 4.5 g/L
• Eficacia significativa a la semana 8
• 10 pacientes con TG gt 10 g/L recibieron aceite de
  pescado 44 ? in TG después de 8 semanas

Resulados a las 8 semanas (ITT) Aceite de pescado(n 58) Control (n 62) Valor P
Cambio medio en TG, -25.5 2.0 .0033
TG normalizados, 22.4 6.5 .126
TG disminuidos gt 20, 58.6 33.9 .007
Dr Truchis P, et al. Abstract 39.
35
BMS-045 Cambiar el IP resultados a las 48 semanas
Media de cambio desde el inicio () Media de cambio desde el inicio () Media de cambio desde el inicio ()
Lopinavir/ Ritonavir (n118) Atazanavir Ritonavir (n119) Atazanavir Saquinavir (n110)
Colesterol total 6 -8 -4
LDL-C 1 -10 -3
HDL-C 3 -7 4
Triglicéridos 30 -4 -14
Todos los grupos recibieron tenofovir DF y otro
NRTI elegido por el investigator. Especimenes en
ayunas.
DeJesus E, et al. 11th CROI. San Francisco, 2004.
Abstract 547.
36
Cambiar o tratar? (o ambos)

• 139 pacientes que numca habian tomado un
  inhibidor no nucleosido y estaban recibiendo un
  tratamiento basado en un IP por gt12 meses
• VIH RNA lt50 c/mL
• CD4 gt350/mm3
• Fracaso previo de la dieta
• Aleatorizados a remplazar el IP con NVP or EFV, o
  añadir pravastatina or bezafibrato

Calza L, et al. AIDS 2005191051-1058
37
Tratamiento de la hiperlipidemia
Tratamiento Tratamiento
Problema 1a Alternativas Comentarios
LDL-C o no-HDL-C elevado con TG 200-500 mg/dL estatina Fibrato o niacina Empezar con dosis bajas y subir despacio Ojo con las interaciones de las estatinas con los inhibidores de CYP3A4 Fibratos pueden elevar el LDL-C cuando los TG están elevados La niacina puede emperorar la resistencia a la insulina La combinación de fibratos y estatinas incrementa el riesgo de rabdomiolisis
TG gt 500 mg/dL Fibrato Niacina or aceite de pescado Reducir los TG es el objetivo principal Las interaciones con fibratos son menos frecuentes Niacina puede emperoar la insulino resistencia
Dubé MP, et al. Clin Infect Dis. 2003 37613-627.
38
(No Transcript)
39
Eficacia del tratamiento farmacológico
Fármaco lípidos Efectos adversos Interacción
Inhibidores HMG CoA LDL 20-80 HDL 5-10 TG 5-20 Miopatía transaminasemia IP,efavirenz Eritromicina,claritro Fluconazol,ketocon itraconazol
Secuestradores ácidos biliares LDL 15-30 HDL 3-5 TG s/c Constipación, dispepsia
Acido Nicotínico LDL 5-25 HDL 15-35 TG 20-50 Flusing, hiperuricemia, Hiperglucemia,dispepsia,hepatotoxicidad
Ácidos fibricos LDL 5-20 HDL 10-20 TG 20-60 Dispepsia,miopatia, litiasis
Inhibidores Absorción Ct LDL 17-21 No hay estudios en pacientes con VIH
40
Resistencia a la insulina y diabetes
41

• Con frecuencia el paciente del VIH tiene factores
  de riesgo para la resistencia a insulina
  obesidad, inactividad, lipodistrofia,
  co-infección por HCV, predisposición genética
• La combinación de esos factores de riesgo más el
  tratamiento con las drogas antiretrovirales
  predispone a la diabetes

42
Efectos del tratamiento

• Algunos inhibidores de la proteasa se asocian con
  resistencia a la insulina
• No todos los inhibidores de la proteasa son
  iguales IDV, LPV/r y RTV se asocian con ella
  NFV, APV, ATZ, SQV no
• Los inhibidores no nucleósidos no se asocian con
  la resitencia a la insulina
• Análogos nucleósido. Los datos son más
  conflictivos. D4T se asoció a resistencia a
  insulina a través de su efecto en la distribución
  de la grasa

43
Prevalencia de diabetes en pacientes con
infección por VIH

• Medi-Cal database Julio 1994-Junio 2000.
  Incidencia de diabetes mellitus según grupo de
  edad
• 7,219 VIH (61 varones) y 2,792,971 non-VIH (30
  varones) , para un total de 7,101,180 personas-año

VIH No-VIH
Tasas de diabetes (por 100 persona-año)
1824 2534 3544 4554 5564 65
Grupo de edad
Currier J et al. 9th CROI, Seattle, 2002, 677
44
Diabetes y riesgo cardiovascular Tasas de muerte
en Diabéticos y No diabéticos Varones MRFIT
No diabetes
Diabetes
Tasa ajustada de muerte cardiovascluar por 10,000
persona-año
Ningún
Un factor
3 factores
2 factores
Colesterol gt200 mg/dl, tabaquismo, HTN gt120
mmHg Stamler J et al. Diabetes Care
199316434-444
45
Intervenciones para la Insulino Resistencia

• Dieta no hay estudios aleatorizados
• Cambiar a ATZ/r or nevirapina
• Metformina and ejercicio
• Ambos mejoran la resistencia a la insulina, la
  presión arterial y el ratio cintura-cadera
• Reduce la grasa visceral, pero también reduce la
  grasa subcutánea
• No parece que afecte los lípidos
• Rosiglitazona
• Mejora la insulino resistancia
• Empeora el LDL-C y los trigliceridos
• No beneficio para la lipoatrofia

1. Driscoll, et al. AIDS. 200418465-473. 2.
Carr, et al. Lancet. 2004363429-438. 3.
Hadigan, et al. Ann Intern Med. 2004140786-794.
46
Osteopenia/osteoporosis
47
Osteopenia/osteoporosis. Efectos del VIH Datos
basales del Gilead 903

• Los pacientes con el VIH tienen con frecuencia
  factores de riesgo múltiples para osteopenia (BMI
  bajo, tabaquismo, exposición esteroides,
  problemas inflamatorios crónicos, ETOH, edad,
  estado postmenopausico)

McGowan et al. 2001 8th CROI
48
Los efectos del tratamiento.Estudio 903 Semana
144Media Cambio en la densidad ósea de la
columna lumbar
p0.029
p0.008
Change from Baseline
Weeks

• Iniciar la terapia se asocia a una pérdida de
  2-4 BMD (con una cierta diferencia entre las
  drogas) y estabilización subsecuente
• Efectos mediados por los cambios immunoógicos y
  por los fármacos

Ruiter A de. XV Int AIDS Conf, July 2004,
Bangkok, 1083
49
Intervenciones para Osteopenia/osteoporosisPreven
ción

• Considerar DEXA para los individuos con riesgo
  más alto
• Optimizar la ingesta de calcio y vitamina D
• Selecionar un régimen adecuado?
• La significación clínica de la pérdida inicial
  del hueso es incierta a este punto
• Tratar las causas secundarias si existen

50
Alendronato para el tratamiento de la
osteopenia-osteoporosis asociada con el VIH






Mondy et al. JAIDS 2005 38426-431
51
Conclusiones

• Las anormalidades metabólicas se asocian con
  frecuencia a la infección del VIH y reflejan la
  interacción entre la predisposición genética o
  ambiental, el VIH y su tratamiento
• En el momento actual hay intervenciones que se
  han validado en múltiples estudios para prevenir
  y para tratar estas complicaciones
• En general esas intervenciones se emplean todavía
  con poca frecuencia
• Esperar o cambiar?