Apresenta

1
Universidade Federal de São Paulo Disciplina de
Doenças Infecciosas e Parasitárias DIPA Curso
de Pós-graduação Infecções em Transplantes
Tema Aids e TRANSPLANTES
Érika Ferrari Graziela Lanzara Sônia
Hidalgo Cristiano Teodoro Fábio Nogui
2
Tópicos a serem discutidos
1 Racional para transplantes em pacientes
HIV - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2
Transplantes em Aids - Rim - Coração -
Medula Óssea - Xenotransplante 3 Drogas
Imunossupressoras x HAART. 4 Aspectos éticos
para transplantes em pacientes HIV.
3
Racional para Transplantes em Pacientes
HIV Graziela Lanzara
www.03_infection.com
4
Era pré-HAART
Escassez de órgãos x doença terminal

• Progressão da doença com imunossupressores
• - Centros de transplante renal dos EUA, 1997
• - 88 não transplantariam pacientes HIV.

Spital A, Transplantation 1998.
5
Era pós-HAART a partir de 1997.
Mudança de doença terminal para doença crônica

• - Redução dramática na mortalidade por doenças
• relacionadas à AIDS.
• (Palella FJ, et al. N Engl J Med 1998)
• - Número crescente de pacientes HIV candidatos
  ao
• transplante.
• (SD, et al. N Engl J Med 2002)
• - Grande avanço no entendimento da doença e
  tratamento.

6
Era pós-HAART a partir de 1997.
Mudança de doença terminal para doença crônica
- Agentes imunossupressores - Estudos
reservatórios do HIV. (Margolis D, et al.
J Acquir Immune Defic Syndr 1999). - Efeito
Terapêutico com a HAART. (Calabrese LH, et
al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002).
(Rizzardi GP, et al. J Clin
Invest 2002).
7
Hoje

• - The United Network for Organ Sharing (UNOS)
• - Candidato ao transplante HIV assintomático
  não
• deve ser excluído.
• - Recentemente
• - Transplante em pacientes com doença avançada
  
• resultados preliminares encorajadores.
• (Roland ME Stock PJ, Transplantation 2003).
• (Calabrese LH, et al. N Engl J Med
  2003).
• No Brasil
• Pacientes HIV excluídos.

8
Segurança e eficácia do transplante em pacientes
HIV

• Cirurgia de grande porte
• Sobrevivência do enxerto
• Interações HAART x imunossupressores.
• Pacientes sem diagnóstico ou infecção
  peri-transplante
• Revisão 88 casos Tx renal 28 desenvolveram
  AIDS, destes 72 óbito em 37 meses. Entretanto
  75 dos rins tinham função normal em 31 meses.
• (Erice A, et al.
  Rev Infect Dis 1991).
• Revisão 11 casos Tx hepático 82 desenvolveram
  AIDS, 27 óbito. Taxa de sobrevivência em 7 anos
  36
• (Bouscarat, et al. Clin
  Infect Dis 1994).

Era pré-HAART
9
Segurança e eficácia do transplante em pacientes
HIV

• Era HAART
• Dados preliminares
• Coorte prospectiva, 14 centros (Roland ME, et
  al., 2002)
• 41 pacientes
• 22 transplante renal
• Doença renal terminal por DM2, HAS ou HIV.
• 19 co-infectados com HCV.
• 19 transplante hepático
• 15 co-infectado HCV ou HBV ou ambos.
• Follow-up 279 dias.

10
(No Transcript)
11
Impacto da Infecção pelo HIV na Rejeição do
Enxerto

• - Resposta alterada á estimulação alogênica
• Menos medicação imunossupressiva seria
  suficiente
• Existe rejeição (Roland ME Stock PJ,
  Transplantation 2003)
• Anticorpos anti-linfócitos cautela nos pacientes
  HIV

12
Doenças oportunistas e malignas no
pós-transplante no contexto da infecção pelo HIV.

• - Preocupação especial CMV, EBV, HSV-1, HSV-2,
  HHV-6 e HHV-8
• (Fishman JA Rubin RH, Transplant
  Proc 2001).
• Vírus latentes reativação e replicação
• Vigilância e profilaxia
• CMV
• HIV retinite.
• Pós-Tx pneumonite, colite e hepatite.
• EBV
• HIV linfoma de SNC.
• Pós-Tx doença linfoproliferativa.
• HHV- 8 Sarcoma de Kaposi.

13
Doenças oportunistas e malignas no
pós-transplante no contexto da infecção pelo HIV.

• Outros vírus poliomavírus e HPV
• HPV alto risco de neoplasias associadas
• HAART não diminuiu incidência de neoplasias
  anais e cervicais
• (Palefsky JM, et al. J Acquir Immune
  Defic SyndrI 2001).
• HIV Imunossupressão curso acelerado de
  neoplasias.
• Outras IO
• (Fishman JA Rubin RH, Transplant Proc
  2001).
• Fungos pneumocistose, histoplasmose, candidíase,
  criptococose
• Micobactérias
• Parasitas toxoplasma, criptosporidium,
  leishmania.

14
Transplante Ortotópico de Fígado em Pacientes
HIV
www.03_infection.com
15
Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes
HIV

• - Co-infecção
• Hepatite C crônica 30
• Hepatite B crônica 9
• Óbitos por Insuf. Hepática 45 entre 1998-99 x
  11,5 em 1991.
• (Bica I, et al. Clin Infect
  Dis 2001).
• Curso acelerado da doença hepática.
• (Sulkowski MS Thomas DL, Ann Intern Med
  2003).

16
Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes
HIV

• - Co-infecção HIV-HCV
• CD4 lt 500 3x mais chance de cirrose
• (PUOTI et al., 2001).
• hepatite C infecção oportunista
• (LESENS et al., 1999).
• em 10 a 15 anos 15 a 25 cirrose X 2 a 6
• (ROCKSTROH SPENGLER., 2004).

17
Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes
HIV

• Tempo de progressão para cirrose de 30 anos para
  7 anos
• (POL et al., 1998 SOTO et al.,
  1997).
• Carcinoma hepatocelular idades mais precoces e
  com tempo de evolução menor de hepatite C
• (GARCIA-SAMANIEGO et al., 2001).
• Taxa de clearance espontâneo do HCV de 14,3
  para 2,5
• (DAAR et al., 2001).

18
Causas de Insuficiência Hepática nos Pacientes
HIV

• ? incidência e progressão das doenças
  extra-hepáticas relacionadas ao HCV.
• (MONGA et al., 2001).
• Risco de hepatotoxicidade ao HAART.
• (Sulkowski MS, et al. JAMA
  2000).
• Transplante única opção terapêutica insuf.
  hepática.

19
Indicações de Transplante de Fígado

• Timing ideal ainda desconhecido
• (Samuel D. et al., J Hepatol
  2003).
• Child-Pugh e Meld (Model for end-stage liver
  disease) não validados para pacientes
  HIV-positivos
• (Wiesner R, et al. Gastroenterology 2003).

20
Critérios para Transplante de Fígado em
Indivíduos HIV

• Sem infecção oportunista prévia
• CD4 gt 100 céls/mm3
• (Roland ME, 2002).
• CD4 gt 200 céls/mm
• (Samuel D. et al., 2003).

21
Critérios para Transplante de Fígado em
Indivíduos HIV

• HIV RNA lt 50 cópias/ml
• Exceção pacientes com carga viral detectável por
  intolerância ao HAART devido hepatotoxicidade.
• (Roland ME, 2002).
• Aconselhável genotipagem/fenotipagem
  pré-transplante para avaliar o risco de falha
  terapêutica e opções de esquema de resgate.
• (Samuel D. et al., 2003).

22
Casuística e Outcome
(Rockstroh JK Spengler U Lancet Infect Dis
2004).
23
Casuística e Outcome

• Dados iniciais sem aceleração do curso do HIV
• Roland ME e Samuel D CD4 e CV estáveis, sem IO.
• Maiores desafios
• recorrência do HCV no pós-Tx
• interações medicamentosas.

24
Recorrência HBV e HCV no pós-transplante

• HBV profilaxia combinada com HBIg lamivudina
• Alta eficácia risco de recorrência lt 10
• (Markowitz JS et al., Hepatology
  1998).
• Resistência á lamivudina adefovir / tenofovir
• (Haydon GH Mutimer DJ, Cur Op Infect Dis
  2003).

25
Recorrência HBV e HCV no pós-transplante

• HCV maior problema
• Recorrência severa comum após 12 a 25 meses
• (Prachalias AA, et al.
  Transplantation 2001).
• Cirrose 20 dos casos em 5 anos
• (Soriano V et al., J Viral Hep
  2004).
• Terapia anti-HCV precoce 1 a 3m pós-Tx
• (Soriano V et al., 2004).
• Imunocompetentes RVS 43 genótipo não-1 e 12
  genótipo 1
• (Lavezzo B, et al. J Hepatol
  2002).
• Terapia preemptiva??
• (Soriano v et al., 2004).

26
Recomendações do Consenso Internacional
(BII) (Soriano V et al., AIDS 2004)

• - Candidatos ao Tx
• sem IO prévia (exceto candidíase esofágica e TB)
  
• CD4 gt 100 céls/mm3
• HCV RNA lt 200 céls/ml
• opções terapêuticas de HAART futuras
• abstenção de drogas e álcool ? 6 meses.

27
Recomendações do Consenso Internacional
(BII) (Soriano V et al., AIDS 2004)

• Todo paciente HIV em Insuf. Hepática terminal é
• candidato ao transplante
• Aqueles com CD4lt100 controle HIV deve ser
  priorizado
• Manejo pré e pós-Tx deve envolver equipe
  multidisciplinar.

28
Tópicos a serem discutidos
1 Racional para transplantes em pacientes
HIV - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2
Transplantes em Aids - Rim - Coração -
Medula Óssea - Xenotransplante 3 Drogas
Imunossupressoras x HAART. 4 Aspectos éticos
para transplantes em pacientes HIV.
29
Transplante Renal em AIDS Erika Ferrari
30
Causas da Insuficiência Renal

• Aguda
• população em geral
• - Medicamentos anfo B, foscarnet, pentamidina,
  IDV, aciclovir

Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,20048214-
21
31
Causas da Insuficiência Renal

• Crônica (ESRD)
• HIVAN
• GN por imuno complexos (caucasianos)
• Microangiopatia trombótica (caucasianos)
• HCV ? crioglobulinemia

Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,
E.S. S. Pediatr Transplantation,20048214-21
32
HIVAN

• progressão rápida
• idade 20 a 64 anos/homens/UD
• 3a. Causa de ESRD em homens afro-americanos
• Prevalência 3,5 a 6,9 (7 a 12)
• HAART ? mudança de prognóstico

Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,
E.S. S. Pediatr Transplantation,20048214-21
33
HIVAN

• Dados USRDS (united states Kidney data system)
• - Diálise 0,3 - 1985
• 1,5 - 2000
• HAART
• Melhora da função renal e proteinúria
• Reversão do dano glomerular e tubular

Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29 Keller,
E.S. S. Pediatr Transplantation,20048214-21
34
Diálise

• Prognóstico pobre em HIV
• Ahuja et al
• - sobrevida em 1 ano 74
• - mortalidade 2,46 (0,63)

Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,20048214-
21
35
Transplante Renal

• Pré-HAART
• Poucos relatos
• Sem dados imunológicos
• Status desconhecido
• Rápida progressão do HIV

Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,20048214-
21
36
Transplante Renal

• Pós-HAART
• 1989 - estudo retrospectivo
• 1043 pacientes
• 1,3 HIV
• 50 HIV ? óbito 6 meses após o TX
• 50 vivos ? seguimento 43 meses

Keller,E.S. S. Pediatr Transplantation,20048214-
21
37
RELATOS

• 1991- Erice et al
• 11 Tx rins
• 75 - função renal normal 30,7 meses
• 27 ? AIDS 13 meses pós Tx

38
RELATOS

• Tzakis et al
• 25 casos TOS (5 rim)
• 1981- 1988
• Follow up 1 a 5 anos
• Impacto pacientes HIV evoluíram para AIDS mais
  rapidamente do que os não transplantados
  hemofílicos e grupo controle.

39
RELATOS

• Roland et al
• Critérios de Inclusão
• - Sem IO prévia
• - CD4 gt 200 céls/mm3
• - HIV RNA lt 50 cópias
• 26 pacientes

Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29
40
RELATOS

• Média de CD4 441 céls/mm3 (pós-Tx 436)
• CV indetectável pré e pós Tx
• Follow up 314 dias (3-1696)
• 2 óbitos (infecção/rejeição)
• Rejeição aguda 38
• 3 perdas de enxerto rejeição e trombose
• IOS Candidíase esofágica sem impacto

Roland,M.E. Transplantation,2003,75,425-29
41
RELATOS

• UCLA EUA
• 24 Tx 14 rim
• 17 IO prévia
• 29 Tx rim co-infecção HCV
• Follow-up 480 dias
• Óbito 1 (insuficiência cardíaca)

Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3)
73-76
42
RELATOS

• Nenhuma IO relacionada a Aids
• Rejeição 71
• Perda de enxerto 1
• CD4 407 ? 255 céls/mm3
• CV lt 75 a 9600 cópias

Roland,M.E. Topics in HIV Medicine,2004,12 (3)
73-76
43
Protocolo para TX em AIDS

• Critérios de inclusão
• Infecção documentada pelo HIV
• Rim CD4 gt 200 céls/mm3 gt 6 meses
• HIV RNA lt 50 cópias por 3 meses
• Critérios da lista de espera para tx
• - Capaz de assinar TCLE

Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,113-17
44
Protocolo para TX em AIDS

• Critérios de inclusão
• ARV estável gt 3 meses
• Disposição para usar profilaxia PCP, herpes e
  fungos
• Usar proteção de barreira
• - Mulheres ?- HCG negativo

Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,113-17
45
Protocolo para TX em AIDS

• Critérios de exclusão
• Nenhuma doença definidora de AIDS ou neoplasia,
  exceto candidíase esofágica
• História de doença por aspergillus ou colonização
• TB pulmonar ou extra-pulmonar
• - História de infecção fúngica resistente

Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,113-17
46
Protocolo para TX em AIDS

• Critérios de exclusão
• História de coccidioidomicose pulmonar
• História de influenza ou RSV nos últimos 30 dias
• História de neoplasia exceto anogenital in situ,
  tratada com sucesso e de alta gt 5 anos

Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,113-17
47
Protocolo para TX em AIDS

• Critérios de exclusão
• Incapacidade de aderir ao protocolo de IMS e ARV
• Uso de drogas
• Doença cardíaca ou pulmonar avançada
• Gravidez

Kuo,P.C. et al Am J Transpl,2001,113-17
48
Transplante Cardíaco em Aids
49
RELATOS

• Tzakis et al
• 5 pacientes tx cardíaco
• 4 infectados no tx e um sabidamente positivo
  pré-tx
• 3 óbitos IOS (1) e falência cardíaca (2)
• 2 vivos 2,2 e 6,6 anos pós-tx

Tzakis AG, et al Transplantation,1990,49354
50
RELATOS

• 39anos, masculino, AIDS 1992
• IOS PCP, SK, mac, CMV
• CD4 20 céls/mm3
• ARV 1992 ?azt, 3tc, d4t,RTV
• 1995 insuficiência cardíaca secundária
  daunorrubicina lipossomal ? dobutamina

Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) 2323-28
51
RELATOS

• 2001 avaliação para tx cardíaco
• 04/02/2001 tx
• Pós-tx melhora da função cardíaca
• Sem IOS ?queda de CD4 lt 100 céls/mm3
• Rejeição vários episódios

Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) 2323-28
52
RELATOS

• Outras complicações piora de ácido úrico, anemia
  e recorrência de condiloma anal
• CV indetectável
• 24 meses atividades normais

Calabrese,L.H. et al NEJM,2003,348(3) 2323-28
53
Transplante de Medula Óssea em Aids
54
RELATOS

• Razões
• Células hematopoiéticas progenitoras não são
  afetadas pelo HIV, mas sim sua função
• HAART efeito nas reservas hematológicas

Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation,2003
, 32741-748
55
RELATOS

• ASCT em AIDS
• 19 pacientes
• 3 óbitos 2 recorrência do linfoma e 1 toxicidade
• 16 pacientes vivos e em remissão
• Seguimento 27,5 meses

Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation,
2003, 32741-748
56
RELATOS

• QT em altas doses x HAART possível
• Evitar AZT
• Infecções pós-tx hiv-negativo
• Sem alterações na evolução do HIV
• Indicações doença recorrente quimio-sensível

Krishnan.A et al. Bone Marrow Transplantation,
2003, 32741-748
57
Xenotransplante em Aids
58
RELATOS

• Xenotransplante em Paciente com HIV avançado
• Xenotransplante opção para a escassez de órgãos
  e resistência a infecções humanas
• Baboons resistentes a infecção pelo HIV

Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,781582-
89
59
Hamadryas Baboon
ORDER Primate FAMILYCercopithecidae GENUS
Papio SPECIES hamadryas
60
RELATOS

• Regime não mieloablativo
• Tratamento na MO do animal remoção das células
  capazes de causar GVHD
• 38 anos, masculino, AIDS avançada sem resposta a
  TARV
• TMO em 1995
• CV permaneceu baixa por 11 meses

Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,781582-
89
61
RELATOS

• Paciente vivo 8 anos após o TX
• Sem evidências de transmissão de infecções pelo
  xenoenxerto
• Sem eventos adversos
• Melhora não foi mantida a longo prazo

Michaels,M.G. et al. Transplantation,2004,781582-
89
62
Tópicos a serem discutidos
1 Racional para transplantes em pacientes
HIV - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2
Transplantes em Aids - Rim - Coração -
Medula Óssea - Xenotransplante 3 Drogas
Imunossupressoras x HAART. 4 Aspectos éticos
para transplantes em pacientes HIV.
63
Drogas Imunossupressoras x HAART Fábio
Nogui Sônia Hidalgo
64
Período Pré-HAART

• Poucos relatos
• Erice et al coorte de 88 transplantados, 25
  (28) ? aids ? 20 (80) faleceram de complicações
  relacionadas aids após 37 meses de tx.
• HIV antes do tx ? 32 meses para aids
• HIV antes do tx ? 17 meses para aids

(Erice A et al, Rev Infect Dis 131991).
65
Interação entre Drogas

• Todos os IP metabolizados pela isoenzima CYP3A4,
  podendo induzir e/ou inibir sua atividade
• Ciclosporina (CSA), tacrolimus e sirolimus
  dividem a mesma via metabólica
• Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo
  (ITRN) excretados por via renal e interações
  baseada no CYP são raras
• Inibidores da transcriptase reversa não
  nucleosídeo (ITRNN) metabolizados por via
  hepática pelo sistema enzimático CYP.

(zzedine, H et al Kidney Internacional, vol 66
-2004).
66
Glicocorticóides

• Prednisolona eleva CD4 e melhora ou estabiliza
  os marcadores imunológicos.
• (Andrieu JM et al, J infect dis, 171 1995).
• CE e ARV
• ? Da conc de CE pela inibição do CYP pela ação
  da delavirdina e IP
• Inibição do CYP3A pelo ritonavir eleva
  concentração de prednisolona
• Concentração sistêmica de dexametasona pode ?qnd
  co-administrado com ITRNN
• CE em HIV transplantados exacerba infecções
  oportunistas, ? risco e desmineralizção óssea e
  necrose vascular aguda de cabeça de fêmur.
• (De Matt MM et al, clin Pharmacokinet, 30 -
  2003).

67
Ciclosporina

• Metabolizada no figado pela CYP3A Substratos
  para transportadores p-gp e MRP2
• IP inibem CYP3A e/ou inibem/induzem p-gp e MRP2
  ? induzir ? CSA devido alteração do metabolismo
  ou da atividade transportadora.

68
Mecanismo de Ação

• A elevada atividade da CSA A em suprimir a
  ativação da célula-t é alcançada pela formação
  do complexo ciclosporina a-ciclofilina A que
  inibe calcioneurina
• Hipotetica/e CSA poderia indiretamente suprimir
  a replicação do HIV por afetar a ativação da
  célula-t
• CSA A ? absorção de IP
• In vitro CSA favorece absorção oral e acumulo
  intracelular SQV, RTV e IDV por inibir o
  mecanismo de efluxo celular.

69
Experiência Clínica

• CSA isolada para HIV em vários estágios da
  doença, contribuiu para ? CD8 e ? CD4 no
  subgrupo-não AIDS
• (Andrieu JM et al, Clin Immunol Immnophathol 47
  1988).
• Levy et al nenhum dos pacientes assintomáticos
  tratados com CSA progrediram para aids e
  contagem de CD4 manteve-se inalterada
• (Levy et al, Adv Exp Med Biol 374 1995).
• Estudo envolvendo 9 pcts HIV estágio inicial
  da infecção, CSA nas primeiras 8 semanas do
  TTO com HAART? rápida restauração de CD4 e sem
  elevação de célula-T total.
• (Rizzardi et al, J Clin Invest 109 2002).

70
Interações Farmacocinéticas

• SQV x CSA
• s/ SQV, o nivel de CSA na dose de 150mg
  2x/d (150-200 µg/L)
• após 3 dias do uso c/ SQV (1200mg 3x/d) iniciou
  c/ cefaléia, fadiga e desconforto abd e o nível
  de CSA tinha triplicado (580 µg/L), qnd ? para
  SQV 600mg 3x/d e ciclosporina 75mg/d ? cessaram
  os sintomas.
• AUC c/ SQV foi 4.3 gt que a média em 5 controles
  que receberam a mesma dose de SQV s/ CSA.
• (Brinkman et al, Ann Interm Med 129 1998).
• EFZ x CSA
• S/ EFZ, o nível de CSA na dose de 175mg 2x/d (203
  µg/L), após 7d de iniciar EFZ ? 80 µg/.
• (Tseng et al, AIDS 16 2002).

71
TACROLIMUS (TAC)

• Macrolideo metabolizado no figado pela CYP3A
• IP inibem CYP3A e podem induzir ? níveis de TAC
  devido alterações metabólicas.
• Mecanismo de ação
• Semelhantes a CSA
• Inibe a atividade calcineurina, levando a
  inibição das etapas iniciais da ativação de
  célula-t.

72
Experiência Clínica

• HIV transplantados entre set. 1997 e jan. 2001
• 06 tx hepáticos (LTx) ? tacrolimus e CE
• 2 ITRN e 1 IP(5 NFV e 1 IDV)
• 4 tx renais (KTx) ? tacrolimus, CE e MMF
• ITRN e ITRNN

(Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002).
73
Experiência Clínica

• Comparando c/ controles (LTx s/ HAART) ? dose de
  tacrolimus foi 16 lt nos pacientes c/ HAART
• KTx ? não houve alteração na dose de tacrolimus
• Grupo c/ NFV necessidade de uma dose 38 lt de
  tacrolimus qnd. comparado c/ o controle
• Recomenda-se reduzir dose de tacrolimus qnd. NFV
  é introduzido.

(Jain et al, Liver Transplant 8 - 2002).
74
SIROLIMUS

• Mecanismo de Ação
• - Diferente da CSA, TAC e outros
  imunossupressores
• - Liga-se prot chamada rapamicina que atua no
  ciclo celular ? inibição da atividade
  linfocitária
• - Metabolizada CYP3A4.

(Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 - 1998).
75
SIROLIMUS

• Experiência Clínica e Interação Farmacocinética
• - Relato de um caso c/ NFV (1/5 da dose) ?
  significante elevação sérica de sirolimus
• - IP/delavirdina inibe CYP3A e eleva a
  concentração de sirolimus.

(Lee CG, Gottesman MM, J Clin Invest 101 - 1998).
76
AZATIOPRINA

• Azatioprina (AZA) associada com exacerbação de
  replicação HIV
• AZA metabolizada nos tecidos e enzs.
  Plasmáticas, interações metabólicas hepáticos
  com ARVs são improváveis.

(Anstey A et al, Bio Drugs - 9,1998).
77
Micofenolato Mofetil - MMF

• Derivado ácido micofenólico (MPA) atuando em Ly
  ativados
• Aprovado para uso de profilaxia de rejeição
  renal e transplante de órgãos sólidos
• Reduz a replicãção HIV in vitro
• MPA limita a síntese de guanosina (nucleotideo).
  

(Chapuis AG et al, Nat Med - 6, 2000).
78
Micofenolato Mofetil - MMF

• In vitro, MMF sinergismo com Abacavir (ABV)
• MMF acrescenta ao ABV susceptibilidade ao HIV
  multiresistente
• Ambas as drogas agem no metabolismo guanosina
  intracelular
• MMF antagoniza os efs antivirais da zidovudina e
  estavudina.

(Margolis DM et al, J Acquir Immune Defic Syndr
31 - 2002).
79
Experiência Clinica

• Estudo c/ MMF 250mg 2x/d em 07 pcts c/ aids
  avançada que faliram c/ 8 ou mais esquemas ARVs
• Não houve mudança significativa de CD4 (117
  no inicio ? 139 na 24ª sem)
• Média de queda de CV ? 0,15 log na 24ª sem
• MMF 500 mg 2x/d ? declinio de CV 1.09 log
• Efeito transitório, mas persistiu em alguns
  pacientes até 64 ª semana.

(Shaw et, Ther Drug Monit , 23 - 2001).
80
Muromonab - CD3

• Ac anti-linfócito associado a exacerbação da
  replicação do HIV
• Resposta aloimune é um potente
  estimulador da ativação retroviral
  latente
• Não há menção entre interação entre
  muromonab-cd3 e ARVs.

(Fishman JA, Transplant Proc, 33 - 2001).
81
CONCLUSÕES

• Melhor esquema em pcts. HIV submetidos a
  transplante de orgãos sólidos
• ABV e DDI para terapia ARV e glicocorticoide
• MMF e tacrolimus
• rapamicina (sirolimus) como imunossupressores.
  

(Izzedine et al , Kidney Int 66 - 2004).
82
Tópicos a serem discutidos
1 Racional para transplantes em pacientes
HIV - Tx Ortotópico de Fígado em Aids 2
Transplantes em Aids - Rim - Coração -
Medula Óssea - Xenotransplante 3 Drogas
Imunossupressoras x HAART. 4 Aspectos éticos
para transplantes em pacientes HIV.
83
Cristiano Teodoro Laboratório de Retrovirologia

Aspectos Éticos para Transplante em Pacientes
HIV
84
Ética, Transplante e Aids
- 1997 Questionamento em 248 centros de
Transplante nos EUA, 148 responderam - 88
Não transplantaria um rim de doador cadáver -
91 Não transplantaria um rim de doador vivo. -
Motivos - Aids como sentença de morte - HIV
seria fator prejudicial no pós-transplante -
Seria desperdiçar um órgão precioso.
Aaron Spital, Transplantation, 65,1187-1191
1998.
85
Ética, Transplante e Aids
2002 Argumentos contra - A inclusão do
portador de HIV/Aids engordaria a lista de
espera de receptores (captação de 4 fígados
por milhão de habitantes/anos, seria
necessário 25 a 30) - Transmissão do vírus
associada a sangue contaminado, ao uso de
drogas ilícitas, contato sexual - Risco de
infecção para a equipe transplantadora -
Interação medicamentosa prejudicial - Custo
benefício pode não ser vantajoso.
Comissão Nacional de Aids, Novembro de 2002.
86
Ética, Transplante e Aids

• Dúvidas
• - A cirurgia de grande porte e a
  imunossupressão exacerbam
• o HIV?
• - Sobrevida do enxerto é comprometida por
  complicações de
• infecções oportunistas e neoplasias relacionadas
  com o HIV?
• - As interações farmacológicas conhecidas entre
  o HAART e os
• imunossupressores impossibilitam seu uso
  concomitante?

87
Ética, Transplante e Aids
88
Ética, Transplante e Aids
89
Ética, Transplante e Aids
- Os imunossupressores não são mais
contra-indicados formalmente para a população
HIV.
Margolis D, et al. J A Immune Defic Syndr
199921(5)362. - Pacientes que receberam
doses convencionais de ciclosporina(Csa) para
transplante junto com HAART com IP,
mostraram maior aumento na contagem de
CD4 em comparação aos
controles históricos.
Rizzardi GP, et al.
J Clin Invest 2002109(5)681. - Outras
associações de imunossupressores e HAART, como
IPs Csa, tacrolimus e sirolimus devem ser
utilizadas com cautela.
Roland ME e Stock Pj,
Transplantation 200375(4)425.
90
Ética, Transplante e Aids
- Pontos favoráveis - Mortalidade de
pacientes com HIV por doença renal
terminal(DRT) esteve elevada no fim da década de
90
United States Renal Data System
USRDS USA. - A sobrevida dos pacientes com
AIDS em diálise é baixa
Ahuja TS,
et al. Am J Kidney Dis 200036(3)574. - O
transplante renal pode ser uma opção atraente
para reduzir a morbidade a mortalidade e os
altos custos nesta população.
91
Ética, Transplante e Aids
- Os pacientes co-infectados podem não
tolerar os anti-retrovirais pelo aumento do
risco de hepatotoxidade, que pode
complicar tanto a hepatite como a doença de
AIDS.
Sulkowski MS, et
al. JAMA 2000238(1)74. - Uma proporção
maior de pacientes HIV está morrendo de
doença hepática terminal comparado a outras
causas.
Bica I, et al.
Clin Infect Dist 200132(3)492. Os pacientes
co-infectados HIV/HCV e HIV/HBV tem um
curso acelerado da doença hepática, apresentando
altos riscos de cirrose e morte.
Sulkowski MS e
Thomas DL, Ann Intern Med 2003138(3)197. O
transplante hepático pode ser a única opção
para salvar a vida destes pacientes.
92
Ética, Transplante e Aids
- Critérios Mínimos de Inclusão em Transplante
para Portadores de HIV/Aids 1)- Ausência
de história de infecção oportunista 2)-
Contagem mínima de CD4 de 200 cel/mm3 6
meses pré-tx para receptores de rim 3)-
Contagem mínima de CD4 de 100 cel/mm3 6
meses pré-tx para receptores de fígado 4)-
Carga Viral RNA-HIV menor que 50 cópias/mL 3
meses pré-tx para ambos.
Roland ME, et al, 9th Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections, 2002, abstract
655-M
93
Ética, Transplante e Aids
- Um candidato potencial para transplante
de órgãos cujo o teste para anticorpos contra
o HIV seja positivo, porém, que esteja
assintomático, não deve necessariamente
ser excluído da lista de transplante de
órgãos.
United Network for
Orgam Sharing UNOS. - Do ponto de vista
ético é totalmente inadequado existir, pelo
grau de conhecimento que se tem do HIV/Aids,
qualquer tipo de restrição aos portadores do
HIV/Aids em relação a outros pacientes
que têm patologias de prognóstico pior, do
ponto de vista do transplante.
Raimundo N. L. Pinto Reunião da Comissão
Nacional de Aids,

Brasília, Novembro de 2002.
94
Ética, Transplante e Aids
- Em 1988, a constituição Nacional cria o
SUS artigo 196 A saúde é um direto de todos
e dever do Estado... - Não há
nenhuma restrição legal no Brasil, que
impossibilite qualquer portador do HIV/Aids a
ser candidato ao transplante.

Consulta Jurídica à Constituição da República
Federativa do Brasil.
95
- A Saúde dos meus pacientes será a minha
primeira preocupação... - Não
permitirei que concepções religiosas, nacionais,
raciais, partidárias ou sociais
intervenham entre meu dever e meus
pacientes...
Hipócrates. -Só aceitar como
verdade uma afirmação sobre a qual
se tenha absoluta certeza- Idea clata et
distincta.

Descartes.
96
Nem tudo que se enfrenta pode ser modificado,
Mas nada pode ser modificado até que seja
enfrentado. Albert Einstein
Cristiano Teodoro Silva cristeodoro.dipa_at_pesquisa.
epm.br
GIV- Grupo de Incentivo à Vida Tel. [phone]
0255 E-mail giv_at_giv.org.br Home page
www.giv.org.br
Laboratório de Retrovirologia Disciplina de
Doenças Infecciosas e Parasitárias Escola
Paulista de Medicina - EPM Universidade Federal
de São Paulo - UNIFESP