Diab

1
Diabètes monogéniques - Diabète de type
2Déterminants Génétiques
Gilberto Velho Inserm U695 Déterminants
Génétiques du Diabète de Type 2 et de ses
Complications Vasculaires Faculté de Médecine
Xavier Bichat, Paris
2
Le diabète sucré

• Définition
• "une affection métabolique d'étiologie multiple,
  caractérisée par une hyperglycémie chronique avec
  perturbation du métabolisme des hydrates de
  carbone, des lipides et des protéines, et
  résultant des défauts de la sécrétion d'insuline,
  de l'action de l'insuline, ou de leur
  association.." (OMS.1998)
• Critères de diagnostic
• glycémie à jeun (plasma) 7,0 mmol/l ou
• glycémie 2 heures après charge orale en glucose
  supérieure à 11,1 mmol/l

3
Classification des diabètes sucrés - OMS 1998

• Diabète de type 1 2 à 5 des diabètes
• Diabète de type 2 85 à 95 des diabètes
• Absence processus auto-immun
• Début tardif (gt 40 ans)
• Souvent associé à une obésité
• Autres types spécifiques de diabète 1 à 5 des
  diabètes
• Anomalies génétiques impliquant
  l'insulinosécrétion
• Mody (maturity onset diabetes of the young)
• Diabète néonatal
• Diabète d'origine mitochondriale
• Endocrinopathies, infections, autres syndromes
  génétiques ...
• Diabète gestationnel chez 2 à 5 des femmes
  enceintes

4
Le diabète sucré, problème majeur de santé
publique
WHO 2004 - http//www.who.int/entity/diabetes/acti
onnow/en/mapdiabprev.pdf
5
Le diabète sucré, problème majeur de santé
publique
Nombre estimé de personnes diabétiques
WHO 2004 - http//www.who.int/entity/diabetes/acti
onnow/en/diabprev.pdf
6
Le diabète sucré, problème majeur de santé
publique
Diabète
7
Plan

• Diabètes monogéniques x Diabète
  polygénique(mutation causale x allèles de
  susceptibilité)
• Déterminants génétiques des diabètes voies
  physiopathologiques
• Quelques donnés cliniques
• Un peu de méthodologie

8
Diabète de Type 2

• Syndrome multifactoriel
• Susceptibilité génétique
• 100 de concordance chez des jumeaux identiques
• prévalence variable dans différents groupes
  ethniques
• Des facteurs d'environnement (choix alimentaire,
  obésité, sédentarité) modulent lexpression de la
  susceptibilité génétique

9
Interaction of genes and environment in T2DM
Diet
Physical Activity
GENES
Stress
Obesity
10
Obésité problème majeur de santé publique
11
(No Transcript)
12
Le DT2 et les autres facteurs de risque
cardiovasculaires sont intimement liées
PRESSION ARTÉRIELLE
LIPIDES
MICROALBUMINURIE
Lien épidémiologique (physiopathologie en
grande partie méconnue)
GLYCÉMIE
HÉMOSTASE
OBÉSITÉ
13
Hyperglycémie du DT2 physiopathologie complexe

• Diminution de la sensibilité à linsuline
• - muscles, foie, adipocytes
• Défaut insulino-sécrétoire (absolu ou relatif)
• Défauts primaires inconnus
• Hyperglycémie chronique 60 syndromes

DT2
Insulino-sécrétion
Insulino-résistance
GÉNÉTIQUE ENVIRONNEMENT
14
Hétérogénéité génétique du Diabète de Type 2

• Maladie polygénique combinaison de plusieurs
  défauts génétiques ou de laction simultanée de
  plusieurs allèles défavorables
• Différentes combinaisons de défauts génétiques
  d'un sujet diabétique à l'autre
• Le nombre de loci de susceptibilité nest pas
  connu
• Formes monogéniques 5 des diabètes ?
• MODYs
• Diabète Mitochondrial
• Diabète Néonatal
• Diabètes associés à certains syndromes
  rares(Lipodystrophies, Wolfram,
  Wollcott-Rallison)

15
Diabète de type 2 maladie multifactorielle
polygénique
16
WFS1 gene and type 2 diabetes
Frequency of rs10010131 genotypes ()
GG 37.1 41.4
GA 47.5 46.0
AA 15.4 12.6
Controls (n3065) T2D subjects (n4472)
Odds Ratio (95 C.I.) 1.48 (1.24 - 1.76)
plt0.0001 for G in a codominant model
Cheurfa et al. Diabetologia 2011
17
Formes monogéniques de diabète
Mutations rares à effet majeur
A
C
un seul gène
Diabète
C T
A
G
18
Diabète monogéniqueà hérédité autosomique
dominante
diabète
ND
/-
M / WT
-/-
WT / WT
/-
/-
/-
-/-
/-
/-
/-
/-
/-
/-
-/-
-/-
-/-
/-
/-
/-
/-
-/-
-/-
-/-
19
Plan

• Diabètes monogéniques x Diabète
  polygénique(mutation causale x allèles de
  susceptibilité)
• Déterminants génétiques des diabètes voies
  physiopathologiques
• Quelques donnés cliniques
• Un peu de méthodologie

20
Déterminants génétiques de la sécrétion
d'insuline voies impliquées dans les diabètes
Sécrétion d'insuline en réponse au glucose
1 - Phosphorylation du glucose - GCK 2 - chaîne
respiratoire mitochondrial - mtDNA, UCP2 3 -
Canaux potassiques dépendants de l'ATP - Kir6.2,
SUR1 4 - Facteurs de transcription - HNF1A,
HNF1B, HNF4A, TCF7L2 5 - Stress du réticulum
endoplasmique - Pancreatic EIF2-a kinase (PERK),
Wolframine, Insuline
21
Glucokinase activity and regulation of insulin
secretion
 glucose
glucose
Km glucose
GLUCOKINASE
enzymatic activity
G-6-P
glycolysis
metabolic flux
K
ATP production
ATP
insulin release
Insulin release
22
Phénotypes cliniques associés aux mutations de la
glucokinase
 glucose 7 mM
Km glucose
activité enzymatique

• Hyperglycémie familiale de l'enfance (Mody2)
  mutations hétérozygotes
• Diabéte néonatal mutations homozygotes (ou deux
  mutations hétérozygotes en allèles différents)
• Hypoglycémie avec hyperinsulinisme mutations
  activatrices hétérozygotes

flux métabolique
production d'ATP
sécrétion d'insuline
23
Graded glucose infusion in glucokinase-deficient
(Mody2) subjects
Byrne et al. J Clin Invest 931120-1130, 1994
24
Glucokinase mutations associated with
hyperglycemia
IVS6-2AgtT T228A T228R T228M N231fs M235T M238fs Q2
39R E248X M251V M251I C252R C252Y E256K W257R
G258C A259T G261R G261E S263P G264S E265X E268X L2
71del22 R275C D278E E279Q E279X S281F
IVS3-2AgtG IVS3-1GgtT L122V Y125del Y125_D132dup C12
9Y I130T S131P L134P H137R Q138P L146R T149P T
149I F150del F150S F150L S151fs V154fs H156Y E157K
K161N IVS42del10 IVS42del15
Q26X L30P V33_K39dup R36W Q38P E40K R43H G44S G44D
G44fs H50Y H50R A53S V62M V62A E70K
V203A T206M T206R T209M M210K M210T C213R Y215X E2
16X E220X E221K G223S M224T I225F I225M V226M
V226fs G227C IVS62TgtA
IVS7-1GgtA Q286X G294D G295fs M298K G299R E300Q E30
0K L304P L309P V310fs G318R F334fs S336L E339G
IVS82TgtG
IVS9-7del11 IVS9-1GgtC V427fs S433_I436del C434Y S4
41W S445fs G446R R447fs R447Q S453L S453X A454
V A460fs
G72R D73G D78H D78E G80S G80A G81S V89fs E93del10
Q98X W99X V101M T103N K104fs Y108H Y108C Y108F
Y108X I110T P111L A119D IVS31GgtA IVS31GgtT
G162fs L164P T168P K169fs K169N F171L A173S G175R
G175E G175V G178R N180K V181A V182M R186X A188
T A188E R191W R191Q G193R IVS51del33
T342P R358X S360X V367M R369P R377C A378V H380Q
C382Y S383fs S383L S383X A384T G385V A387T A387V
R392C E395_R403del V401fs I404fs I404S G407S S411
F K414E L415V IVS91GgtC IVS91GgtT
b-cell promoter
Liver promoter
1a 1b 1c 2 3 4
5 6 7 8 9 10
A10fs IVS1A1GgtT
Velho et al. 2004
25
Déterminants génétiques de la sécrétion
d'insuline voies impliquées dans les diabètes
Sécrétion d'insuline en réponse au glucose
1 - Phosphorylation du glucose - GCK 2 - chaîne
respiratoire mitochondrial - mtDNA, UCP2 3 -
Canaux potassiques dépendants de l'ATP - Kir6.2,
SUR1 4 - Facteurs de transcription - HNF1A,
HNF1B, HNF4A, TCF7L2 5 - Stress du réticulum
endoplasmique - Pancreatic EIF2-a kinase (PERK),
Wolframine, Insuline
26
Mitochondries et ADN mitochondrial

• 100 à 1000 mitochondries / cellule
• 2 à 10 chaînes d'ADNmt / mitochondrie
• ADNmt
• Double brin
• 16 569 paires de bases
• 37 gènes
• Complèxes I, III, IV et V de la chaîne
  respiratoire (13 gènes)
• ARN de transfert (22 gènes)
• ARN ribosomiaux (2 gènes)

27
ADN mitochondrial

• Transmission maternelle
• Ségrégation aléatoire dans les tissus foetaux
• Risque élevé de mutations
• Absence de protection par les histones
• Absence de mécanismes nucléaires de réparation
• Chaîne en totalité codante
• Hétéroplasmie
• Présence dans les mitochondries d'une même
  cellule de l'ADNmt natif et muté
• Augmente avec l'âge
• Conditionne la pénétrance, le phénotype et la
  gravité de certaines maladies

28
m.3243 AgtG tRNALeu(UUR)

• Mutation ponctuelle (AgtG) en position 3243 de
  l'ADN mitochondrial, dans le gène de l'ARN de
  transfert de la leucine
• Deux phénotypes
• MELAS (Mitochondrial Encephalomiopathy Lactic
  Acidosis Stroke-like episodes)
• MIDD (Maternally Inherited Diabetes ans
  Deafness) (Van den Ouweland et al. Nature
  Genetics 1992)

29
MIDD Physiopathologie du diabète

• Déficit oxydation/phosphorylation (chaîne
  respiratoire)
• Déficit énergétique (insulaire)
• se manifeste principalement dans les tissus les
  plus métaboliquement actifs pancréas, cochlée,
  muscles, reins, myocarde...
• Insulinopénie d'aggravation progressive(Kadowaki
  et al. NEJM 1994 Velho et al. Diabetes 1996)
• Corrélation positive entre le taux
  d'hétéroplasmie (lymphocytes) et l'HbA1c
  (Laloi-Michelin et al. JCEM 2009)
• Sensibilite à l'insuline normale(Kadowaki et al.
  NEJM 1994 Velho et al. Diabetes 1996)

30
Déterminants génétiques de la sécrétion
d'insuline voies impliquées dans les diabètes
Sécrétion d'insuline en réponse au glucose
1 - Phosphorylation du glucose - GCK 2 - chaîne
respiratoire mitochondrial - mtDNA, UCP2 3 -
Canaux potassiques dépendants de l'ATP - Kir6.2,
SUR1 4 - Facteurs de transcription - HNF1A,
HNF1B, HNF4A, TCF7L2 5 - Stress du réticulum
endoplasmique - Pancreatic EIF2-a kinase (PERK),
Wolframine, Insuline
31
Les canaux potassiques dépendants de l'ATP des
cellules ß-pancréatiques (IKATP)

• La fermeture des canaux potassiques dépendants de
  l'ATP des cellules ß-pancréatiques (IKATP) est
  une étape clé de la régulation de la sécrétion
  d'insuline
• IKATP est composé de deux sous-unités
• Un élément de la famille des canaux ioniques qui
  forme le pore (Kir6.2)
• Un élément régulateur, le récepteur des
  sulfamides de type 1 (SUR1)
• Les gènes codant pour SUR1 (ABCC8) et Kir6.2
  (KCNJ11) sont proches (4.5 kb) sur le chromosome
  11p

32
PANCREATIC b-CELL KATP
S
S
K
K
K
K
S
S
SUR1
Kir6.2
outside
inside
NBD2
NBD1
Ashcroft and Gribble, 1999
33
Phénotypes associés aux variants moléculaires de
Kir6.2 (KCNJ11)

• Mutation C42R (rare)
• Diabète autosomique dominant
• Polymorphismes (fréquents)
• DT2 polygénique
• Mutations (rares)
• Hyperinsulinisme-Hypoglycémie néonatal
  persistent. Transmission autosomique récessive.
  Hyperplasie diffuse des cellules b pancréatiques.
• Diabète néonatal formes transitoires et
  permanentes. Transmission autosomique dominante

34
Kir6.2 mutation and autosomal dominant diabetes
age at diagnosis of diabetes
Yorifuji et al. JCEM 2005
35
Kir6.2 (KCNJ11) gene and type 2 diabetes
Meta-analysis KK vs EE genotype
Glu 23 Lys (E23K)
Glu/Glu Glu/Lys Lys/Lys 35 45 20 44 45 11
0.001
T2DM CONTROLS p
Van Dam et al. Diabetic Medicine 2005
Hani et al. Diabetologia 41 1511-1515,
1998 Inoue et al. Diabetes 46 502-507,
1997 Sakura et al. Diabetologia 39 1223-1236,
1996 Hansen et al. Diabetes 46 508-512, 1997
36
Relationship between phenotype, genotype and
functional severity of Kir6.2 (KCNJ11) mutations
and polymorphisms
Hattersley et al. Diabetes 2005
37
Phénotypes associés aux variants moléculaires de
SUR1 (ABCC8)

• Polymorphismes (fréquents)
• DT2 polygénique
• Mutation E1506K
• Hyperinsulinisme Hypoglycémie et/ou diabète
  autosomique dominant
• Mutations activatrices (rares)
• Hyperinsulinisme-Hypoglycémie néonatal
  persistent. Transmission autosomique récessive.
  Hyperplasie diffuse des cellules b pancréatiques.
• Mutations activatrices dans l'allèle paterne
  perte focale de l'allèle materne
• Hyperinsulinisme-Hypoglycémie néonatal
  persistent. Forme sporadique. Hyperplasie focale
  des cellules b pancréatiques.

38
ABCC8 exon 18 ACCgtACTThr775Thr
Allelic variation of SUR1 and insulin-secretion
Graded glucose infusion in non diabetic subjects
8
6
Glucose (mg/kg/min)
4
2
0
300
0
60
100
140
180
220
260
TEMPS (min)
Reis et al. 2002
39
Déterminants génétiques de la sécrétion
d'insuline voies impliquées dans les diabètes
Sécrétion d'insuline en réponse au glucose
1 - Phosphorylation du glucose - GCK 2 - chaîne
respiratoire mitochondrial - mtDNA, UCP2 3 -
Canaux potassiques dépendants de l'ATP - Kir6.2,
SUR1 4 - Facteurs de transcription - HNF1A,
HNF1B, HNF4A, TCF7L2 5 - Stress du réticulum
endoplasmique - Pancreatic EIF2-a kinase (PERK),
Wolframine, Insuline
40
Transcription factors and beta-cell function
CIS elements
3'
5'
Expression of Target Genes
Glucose transport Glucose metabolism Insulin
secretion Islet development
Nuclear Factors
Glucose
insulin release
41
Hepatocyte nuclear factor-1a
proline rich activation domain II (281-318)
serine rich activation domain I (547-628)
DNA-binding domain (184-280)
dimerisation domain (1-31)
POU motif
Homeodomain
21 aa loop

• Homeodomain-containing transcription factor
• Encoded by TCF1 gene (chromosome 12q)
• Structurally related to HNF-1b (MODY5)
• Function as a homodimer or as a heterodimer with
  HNF-1b
• Expressed in liver, pancreatic b-cells, kidney

42
Mutations and polymorphisms in HNF1A (Mody3) gene
7
8
9
10
Exon
1
2
3
4
5
6
Promoter
-267GgtA HNF-4a site HNF-3 site C/EBP site
S594I I618M E619K T620I M626K
C241G C241R S247fsinC L254M V259D T260M R263C W267
X R271W R272H R272C R272fsdelGC P291fsinsC P291fsd
elC G292fsdelG A301T A301fsinsA
IVS7nt-6GgtA H514R P519L R537T
IVS5nt2TgtA
W113X K117E S121fsdelC Y122C DN127 I128N P129T R13
1Q R131W G132K V133M S142F H143Y K158N R159Q R159W
A161T R171X V173fsdelTG
IVS2nt-1 GgtA G191D R200W R200Q R203H R203C
K205Q R229Q R229X
A443fsdelCA P447L S/N487 T492I S498R
Q7X L12H G20R I/L27 G31D G42P43fsCCgtA R55G56fsdel
GAGGG A/V98 L107R
IVS5nt-2AgtG P379fsdelCT P379fsdelT P379fsinsC T392
fsdelA Q401fsdelC I414G415fsTCGgtCC G415R S432C T43
3I

T547E548fsdelTG A559fsinsA G/S574 R583Q R583G L584
S585fsinsTC IVS9nt1GgtA
43
Graded glucose infusion in Mody subjects
Insulin secretion rate (pmol/min)
Plasma glucose (mM)
Byrne et al. 1994, 1996
44
Insulin secretion in response to glucose and
arginine in HNF1A deficient mice
In situ perfused pancreas
20 mM arginine
15000
glucose perfusion
/ -
/
/
10000
/ -
INSULIN (pM)
INSULIN (pM)
5000
-/-
- / -
0
PERFUSATE GLUCOSE CONCENTRATION (mM)
26
26
PERFUSATE GLUCOSE CONCENTRATION (mM)
Pontoglio et al. J Clin Invest 101 2215-2222,
1998
45
mRNA level of target genes in islets of HNF-1a
deficient mice
newborn pancreas
adult pancreas
wt / mut
wt / mut
/
/-
-/-
/
/-
-/-
Hprt RT
0.7
0.9
Hprt -RT
HNF-1a
HNF-1b
1.0
1.0
3.9
11.5
HNF-4a
1.9
SHP-1
1.3
1.6
1.7
DCOH
2.4
2.9
PDX-1
2.5
2.1
Neuro-D1
1.8
GCK
0.7
3.9
17.6
GLUT2
1.4
3.9
NBAT
3.4
31.6
L-PK
M2-PK
0.9
1.1
1.8
Glucagon
0.7
1.7
2.5
INS-1
Shih et al. Diabetes 2001
INS-2
1.3
1.5
46
Transcription factors associated with MODY and
their target genes
HNF-3b
HNF-1b
GCK
HNF-4a
IPF-1
HNF-1a
NEURO-D1
47
TCF7L2 GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1)

• TCF7L2 (ou TCF-4) regulates the transcription of
  proglucagon gene that encodes GLP-1
• GLP-1 peptide released from enteroendocrine
  cells of the small intestine in response to food
  intake.

• Actions of GLP-1
• It acts on a specific receptor on pancreatic beta
  cells, stimulating insulin formation and release
• This action is glucose-dependent, occurring when
  blood glucose levels are high and decreasing as
  they drop
• It inhibits the release of glucagon from alpha
  cells, reducing glucose output from the liver
• It improves insulin sensitivity
• It slows the emptying of the stomach and produces
  a feeling of fullness, reducing the desire to eat.

48
TCF7L2 T2DM
Zhang et al. Diabetes 2006
49
TCF7L2 variants and insulin secretion (OGTT)
Florez et al. NEJM 2006
50
Déterminants génétiques de la sécrétion
d'insuline voies impliquées dans les diabètes
Sécrétion d'insuline en réponse au glucose
1 - Phosphorylation du glucose - GCK 2 - chaîne
respiratoire mitochondrial - mtDNA, UCP2 3 -
Canaux potassiques dépendants de l'ATP - Kir6.2,
SUR1 4 - Facteurs de transcription - HNF1A,
HNF4A, HNF4A TCF7L2 5 - Stress du réticulum
endoplasmique - Pancreatic EIF2-a kinase (PERK),
Wolframine, Insuline
51
Stress du Réticulum Endoplasmique

• Situation où la surcharge sécrétoire épuise dans
  le temps la machinerie de maturation des
  protéines de sécrétion
• Une réponse dite UPR, permet à la cellule de
  retrouver un état physiologique
• Répression de la synthèse protéique par
  atténuation de la traduction
• Induction de la transcription des gènes codant
  pour les protéines de la machinerie de maturation
  au niveau du RE et pour des enzymes de
  dégradation.
• SRE non compensé conduit à l'apoptose
• Base biochimique de maladies monogéniques
  associées à un diabète
• Syndrome de Wolfram
• Syndrome de Wolcott-Rallison

F.Foufelle P.Ferré, MEDECINE/SCIENCES 2007
52
Wolframine et Diabète

• Syndrome de Wolfram atteinte neuro-dégénérative
  autosomique récessive
• diabète insipide diabète sucré atrophie
  optique surdité (DIDMOAD) anomalies du
  tractus urinaire ataxie neuropathie
  périphérique troubles psychiatriques.
• Mutations du gène WFS1 codant pour la Wolframine,
  glycoprotéine de la membrane du réticulum
  endoplasmique
• Augmentation de la prévalence du diabète sucré
  chez les apparentés de premier degré des patients
  possible effet hétérozygote des mutations.
• Gène candidad du diabète de type 2
• Délétion conditionnelle de WFS1 au niveau des
  cellules bêta-pancréatiques chez la souris
• RE dilaté avec augmentation des marqueurs du
  stress du RE
• Apoptose avec perte des cellules
  bêta-pancréatiques
• Diabète sucré

53
Wolframin and T2DM
Association of the major G-allele of R228R
(rs7672995) with the incidence of DM in the DESIR
cohort during follow-up
Kaplan-Meier (disease-free) curve according to
genotype
Cox Proportional Hazards Survival Regression
Analyses Hazard Ratio 1.43 95 C.I.
1.09-1.48 p0.008 Recessive model (GX vs CC),
adjusted for sex, age and BMI
Absence of DM ()
Cheurfa et al. Diabetologia 2011
54

• Des variants dans des gènes modulateurs de
  l'action de l'insuline contribuent à la
  susceptibilité au diabète de type 2

55
Adiponectine, dépense énergétique et sensibilité
à l'insuline
Regulation of Adiponectin in adipocytes
Fasshauer et al. Biochimie 2004
56
Adiponectin and type 2 diabetes

• Prospectif study of 5200 French Caucasian
  subjects 3 year follow-up
• Allelic associations (odds ratio 1.5 - 4.8)
• Increased BMI
• Increased abdominal fat
• Hyperglycemia
• Low adiponectin levels predictive of IFG/T2DM

Fumeron et al. Diabetes 2004
57
PPARg Pro12Ala polymorphism and risk of T2DM
Meta-analyses

• PPARg
• Nuclear hormone receptor
• Regulator of adipogenesis
• Target for thiazoladinediones
• The rare 12Ala allele (2-10)
• Decreased receptor activity
• Lower BMI
• Improved insulin sensitivity(Deeb et al. Nature
  Genetics, 1998)
• Decreased risk of type 2 diabetes(Altshuler et
  al. Nature Genetics, 2000)

58
Plan

• Diabètes monogéniques x Diabète
  polygénique(mutation causale x allèles de
  susceptibilité)
• Déterminants génétiques des diabètes voies
  physiopathologiques
• Quelques donnés cliniques
• Un peu de méthodologie

59
Hétérogénéité clinique des diabètes monogéniques

• Sévérité et évolutivité du défaut
  d'insulinosécrétion
• Degré d'hyperglycémie
• Présentation clinique et complications du diabète
• Anomalies associées au diabète
• Pénétrance de la maladie
• Traitement et prise en charge

60
Classification clinique des diabètes
monogéniques(défauts primaires
d'insulinosécrétion)

• Hyperglycémie / Diabète familial précoce(enfance
  / puberté / adulte jeune)
• Diabètes avec manifestations extra-pancréatiques
• Diabète néonatal ou très précoce (avant 6 mois)

61
Classification clinique des diabètes
monogéniques(défauts primaires
d'insulinosécrétion)

• Hyperglycémie / Diabète familiale précoce
• Hyperglycémie familiale de l'enfance ou Mody2
  (GCK)
• Diabète familial précoce (enfance/puberté/adulte
  jeune) Mody3 (HNF1A)
• Autres facteurs de transcription HNF4A
  (Mody1)
• Diabètes avec manifestations extra-pancréatiques
• Diabète néonatal ou très précoce (avant 6 mois)

62
Classification clinique des diabètes
monogéniques(défauts primaires
d'insulinosécrétion)

• Hyperglycémie / Diabète familial précoce
• Hyperglycémie familiale de l'enfance ou Mody2
  (GCK)
• Diabète familial précoce (enfance/puberté/adulte
  jeune) Mody3 (HNF1A)
• Autres facteurs de transcription HNF4A
  (Mody1)
• Diabètes avec manifestations extra-pancréatiques
• Mody5 / RCAD (Renal Cysts and Diabetes) HNF4A
• Diabète Mitochondrial (MIDD) m.3243AgtG
• Syndromes rares Wolfram ou DIDMOAD (WFS1),
  Wolcott-Rallison (EIF2AK3), TRMA
  "thiamine-responsive megaloblastic anemia"
  (SLC19A2)
• Diabète néonatal ou très précoce (avant 6 mois)

63
Classification clinique des diabètes
monogéniques(défauts primaires
d'insulinosécrétion)

• Hyperglycémie / Diabète familial précoce
• Hyperglycémie familiale de l'enfance ou Mody2
  (GCK)
• Diabète familial précoce (enfance/puberté/adulte
  jeune) Mody3 (HNF1A)
• Autres facteurs de transcription HNF4A
  (Mody1)
• Diabètes avec manifestations extra-pancréatiques
• Mody5 / RCAD (Renal Cysts and Diabetes) HNF4A
• Diabète Mitochondrial (MIDD) m.3243AgtG
• Syndromes rares Wolfram ou DIDMOAD (WFS1),
  Wolcott-Rallison (EIF2AK3), TRMA
  "thiamine-responsive megaloblastic anemia"
  (SLC19A2)
• Diabète néonatal ou très précoce (avant 6 mois)
• Transitoire chr 6q24, KCNJ11, ABCC8, (INS, GCK)
• Permanent KCNJ11, ABCC8, (INS, GCK)

64
Plan

• Diabètes monogéniques x Diabète
  polygénique(mutation causale x allèles de
  susceptibilité)
• Déterminants génétiques des diabètes voies
  physiopathologiques
• Quelques donnés cliniques
• Un peu de méthodologie

65
Etapes d'une étude génétique

• Colecte et phénotypage des cohortes
• Choix (ou non) des gènes à étudier
• Génotypage
• Analyses statistiques

66
Types d'études génétiques
Etudes familiales
Linkage
Transmission Disequilibrium Test
Sib-pair
67
Deux approches d'étude génétique

• Gène candidat
• Fonction biologique connue p/ex. sécrétion ou
  action de l'insuline
• Locus associé à un syndrome qui inclus une
  hyperglycémie
• Locus impliqué dans une pathologie associée au
  diabète
• Locus associé au diabète dans un modèle l'animal
• Aucun des précédents intuition mon petit doigt
  me dit, .
• Exploration systématique du génome

68
Séquençage d'un gène candidat
1a
2
3
5
7
9
10
b
c
4
6
8
69
Etudes d'Association

• Basées sur la comparaison des fréquences
  alléliques chez des individus non-apparentés,
  atteints ou non-atteints d'une maladie donnée, au
  sein d'une population.
• Méthode appropriée pour détecter des
  contributions mineures ou faibles d'un allèle à
  la susceptibilité génétique dans un contexte
  polygénique
• Leur fiabilité dépend, néanmoins, du respect d'un
  certain nombre de conditions  homogénéité
  génétique entre patients et témoins et analyse
  statistique rigoureuse.

70
Etudes d'Association

• Une association positive entre un allèle et une
  maladie (ou un phénotype) peut intervenir pour
  trois raisons
• 1. L'allèle A cause directement la susceptibilité
  à la maladie M.
• 2. L'allèle A est en déséquilibre de liaison avec
  la cause réelle de la maladie M. Le gène impliqué
  devrait être découvert près du locus A.
• 3. Un artefact de mélange de populations
  (stratification de population).

71
Association studiessample size according to
allele frequency and effect size
Hattersley et al. Lancet, 2005
72
Association studiessample size according to
statistical significance
Hattersley et al. Lancet, 2005
73
Limites de l'approche gènes candidats

• Etude d'une région restreinte
• Gènes inconnus
• Gènes à priori non candidats
• Grand nombre de genes candidats

Etude systématique du génome
74
Etude systématique du génome
SNPs ngt500.000

• Analyses génétiques
• Linkage
• Sib-pairs
• Association (GWAS)

75
Genome wide association studies for type 2
diabetes
76
Genome wide association studies for type 2
diabetes
Frayling TM Nature Genetics 2007
77
Genome wide association studies for type 2
diabetes
Hakonarson et al. Diab Metab Res Rev, 2011
78
Intérêts de l'étude génétique du DMT2