Bloedglucose regulerende medicatie bij diabetes

1
Bloedglucose regulerende medicatie bij diabetes

• Een kort overzicht van geneesmiddelen,
  interacties aandachtspunten.

Peer de Graaf, ziekenhuisapotheker. Afdeling
Klinische Farmacologie Apotheek, VU medisch
centrum Amsterdam.
2
Inhoudsopgave

• Pathofysiologie van diabetes
• Behandeling van diabetes
• Beschikbare middelen bij diabetes
• sulfonylureumderivaten
• thiazolidinedionen
• dipeptidylpeptidase-4-remmers
• glucagonachtig peptide-1-agonisten
• overige bloedglucoseverlagende middelen
• insulines
• Bijwerkingen
• Interacties

3
Pathofysiologie van diabetes

• Verschillende vormen.
• Diabetes mellitus type 1 (DM1)
• Latent auto-immune diabetes in adults (LADA)
• Diabetes mellitus type 2 (DM2)
• Maturity-onset diabetes of the young (MODY)
• Maternal-inherited diabetes and deafness (MIDD)
• Zwangerschapsdiabetes
• Algemeen kenmerk te hoge bloedglucosewaarden.

4
Pathofysiologie van diabetes

• Globale indeling diabetes kenmerken
• Type 1 voorheen insuline-afhankelijk
• Absoluut insuline gebrek (geen functionerende
  ß-cellen)
• Jonge patiënten (vaak lt 18 jaar) zonder
  overgewicht
• Acute complicaties van diabetes (keto-acidose)
• Type 2 voorheen insuline onafhankelijk
• Relatief insuline gebrek (wel functionerende
  ß-cellen)
• Oudere patienten met overgewicht
• Chronische complicaties (mn. vasculair)
• Verminderde respons op insuline
• Insuline-resistentie (centrale adipositas,
  hypertensie, gestoorde glucosetolerantie en
  stoornissen in het vetspectrum metabool syndroom)

5
Pathofysiologie van diabetes

• Complicaties ten gevolge van diabetes
• Korte termijn acute situaties
• polydipsie/-urie vaak dorst, veel plassen
• vermoeidheid
• schimmelinfecties
• keto-acidose
• Acute complicaties komen relatief minder vaak
  voor
• Betere genees- en hulpmiddelen
• Betere instelling op bloedglucosewaarden (o.a.
  nuchter, HbA1c)
• Intensievere begeleiding in 1e en 2e lijn
  (ketenzorg)

6
Pathofysiologie van diabetes

• Complicaties ten gevolge van diabetes
• Lange termijn chronische gevolgen
• Microvasculaire complicaties
• nefropathie nierschade (nierfunctiestoornissen)
• neuropathie (tast)zenuwschade (ulcera,
  impotentie, gastroparese)
• retinopathie oogzenuwschade (visusstoornissen)
• Macrovasculaire complicaties
• hypertensie
• hypercholesterolemie
• Veel co-morbiditeiten bron voor problemen.
• Poly-farmacie meer kans op farmacologische
  problemen (interacties!)
• Therapietrouw patiënt wordt snel slechter. (o.a.
  bijwerkingen)

7
Behandeling van diabetes

• Algemene doelstellingen therapie1,2
• Preventie van complicaties op korte EN lange
  termijn!
• Normalisering glucose- / HbA1c-waarden
• Glucose nuchter 4 7 mmol/l 2 uur
  postprandiaal lt 9 mmol/l
• HbA1c lt 7
• Behandeling hypertensie (systolisch lt 140mm)
• Regulatie van lipiden/cholesterol (o.a. statines)

1 NHG-standaard Diabetes Mellitus 2 (2006) 2
NHG-standaard Cardiovasculair Risico Management
(2006)
8
Farmacotherapeutische opties

• Diabetes type 1
• Insulines
• Kortwerkend
• Middellangwerkend
• Langwerkend
• Bi-fasische mengsels
• Diabetes type 2
• Metformine
• Sulfonylureum-derivaten
• Thiazolidinedionen
• Dipeptidylpeptidase-4-remmers
• Glucagonachtig peptide-1-agonisten
• Insulines

9
Metformine

• Plaats in de therapie
• 1e keus bij onvoldoende effect leefstijl
  adviezen
• Dosering 500-850 2-3dd max. 3dd 1000mg
  (tijdens/na eten).
• Farmacologisch werkingsmechanisme
• Remming gluconeogenese glycogenolyse
  (lever/spieren)
• Toename perifere gevoeligheid insuline
• Verhoging intracellulaire opname verbruik
  glucose
• Remming opname glucose

10
Metformine

• Meest voorkomende bijwerkingen
• gt 10 maagdarmklachten (braken, diarree vaak
  reversibel!)
• 1-10 smaakstoornissen
• lt 1 huidreacties (jeuk, roodheid), Vit B12
  tekort
• Contra-indicaties
• Lactaat-acidose!
• Verminderde nierfunctie (invloed op klaring)
• Hypoxie door verstoorde circulatie of
  longlijden (zie boven)
• Leverfunctiestoornis, vasten, slecht ingestelde
  diabetes

11
Metformine

• Interacties
• Ritonavir remt de afbraak van metformine
• Contrast/NSAIDs kan nierfunctiestoornis
  veroorzaken!
• Bijzonderheden
• Zeer oud middel, terug van weggeweest.
• Zeer veel bewijs voor effectiviteit op klinisch
  relevante eindpunten
• Niet ongevaarlijk kans op lactaat acidose,
  nierfunctie belangrijk
• Goed inzetbaar indien risicofactoren goed
  ingeschat worden

12
Sulfonylureum-derivaten

• Plaats in de therapie
• 2e keus bij onvoldoende effect leefstijl
  adviezen metformine
• Dosering afhankelijk van het preparaat
  (voor/tijdens maaltijd)
• Tolbutamide 500mg 1dd max. 2.000mg 1dd
• Gliclazide retard 80mg 1dd max. 80mg 3dd
  (middellang werkend!)
• 30mg 1dd max. 120mg 1dd (lang werkend!)
• Glimepiride 1mg 1dd max. 6mg 1dd (sterk
  werkend!)
• Farmacologisch werkingsmechanisme
• Stimulatie insuline-secretie ß-cellen meer
  insuline afgifte.
• Milde remming gluconeogenese en glucogenolyse
  (lever/spier)
• Door invloed op insulineproductie grotere kans
  op hypoglykemieen!

13
Sulfonylureum-derivaten

• Meest voorkomende bijwerkingen
• Hypoglykemie vooral bij sterk en lang werkende
  middelen!
• Maagdarmklachten (braken, diarree reversibel!)
• Gewichtstoename (2-5 kg)
• Zelden bloedbeeldafwijkingen, leverstoornissen,
  fotosensibilisatie
• Contra-indicaties
• Overgevoeligheid kruisreacties op
  sulfonamiden/thiazide is gemeld
• Ernstige ziekte glucosehuishouding instellen
  met insuline!
• Leverfunctiestoornis gestoorde gluconeogenese
  (hypoglykemie)

14
Sulfonylureum-derivaten

• Interacties
• Ritonavir remt de afbraak van
  Sulfonylureum-derivaten
• ß-blokkers maskeren symptomen vertragen
  herstel hypoglykemie
• Bijzonderheden
• Veel invloed op insuline-secretie grotere kans
  op hypoglykemie!
• Relatieve toename van gewicht (2-5 kg)
• Vrijwel altijd gecombineerd metformine en/of
  DPP-4/thiozinolinedion
• Gelijktijdig gebruik van alcohol kan flushing
  geven

15
Thiazolidinedionen

• Plaats in de therapie
• 3e keus bij onvoldoende effect leefstijl
  metformine/SU-derivaat
• Vaak gecombineerd met metformine en/of
  SU-derivaat
• Soms ook monotherapie (uitz., niet bewezen
  effectief)
• Dosering Pioglitazon 15mg 1dd max. 45mg 1dd
• Farmacologisch werkingsmechanisme
• Beinvloeding intracellulair glucose- en
  vetmetabolisme.
• Weefselgevoeligheid voor insuline stijgt.
• Hogere glucoseopname in vet-, spier- en
  levercellen

16
Thiazolidinedionen

• Meest voorkomende bijwerkingen
• gt 10 botfracturen ?, oedeem, gewichtstoename,
  visusstoornissen, bovenste luchtweginfectie,
  lichaamszwakte
• lt 1 sinusitis, insomnia
• Combinaties (1-10)
• Metformine anemie, hoofdpijn, artralgie,
  hematurie, impotentie
• SU-derivaat duizeligheid, flatulentie
• Metformine/SU hypoglykemie, stijging CK
  (spieren)
• Insuline oedeem, hartfalen, dyspneu,
  hypoglykemie
• Contra-indicaties
• Hartfalen
• Leverfunctiestoornis (matig/ernstig)

17
Thiazolidinedionen

• Interacties
• Insuline vergrote kans op hartfalen.!
• NSAIDs kunnen nierfunctiestoornis
  oedeemvorming!
• Bijzonderheden
• Vergrote kans mycardinfarct registratie
  rosiglitazon geschorst
• Meer ernstige bijwerkingen dan eerst gedacht
  (vgl. rofecoxib!)
• Relatief beperkte plaats in geneesmiddelen
  therapie

18
DPP4-remmers

• Plaats in de therapie
• 3e keus bij onvoldoende effect leefstijl
  metformine/SU-derivaat/TZD
• Vaak gecombineerd met metformine en/of
  SU-derivaat en/of TZD
• Dosering afhankelijk van het preparaat
  (voor/tijdens maaltijd)
• Saxagliptine 5mg 1dd
• Sitagliptine 100mg 1dd
• Vildagliptine 50mg 2dd (TZD/Metf) 50mg 1dd
  (SU) max. 100mg/dag
• Farmacologisch werkingsmechanisme
• Inhibitie DPP4 verlengde werking van
  incretines GLP-1/GIP
• Verhoogde gevoeligheid ß-cellen voor glucose
  hogere insuline afgifte
• Verlaagde glucagon-afgifte lever verminderde
  glucoseproductie

19
DPP4-remmers

• Meest voorkomende bijwerkingen sitagliptine
• gt 5 luchtweginfectie, nasofaryngitis,
  hoofdpijn, obstipatie, duizeligheid, artrose,
  pijn in de extremiteiten, pancreatitis.
• Combinaties (1-10)
• Metformine misselijkheid
• SU-derivaat hypoglykemie
• Thiazolinedion hypoglykemie, winderigheid,
  perifeer oedeem
• Metformine/SU hypoglykemie, obstipatie
• Metformine/TZD hypoglykemie, diarree, braken,
  hoofdpijn, perifeer oedeem
• Insuline hypoglykemie, hoofdpijn, influenza
• Contra-indicaties
• Overgevoeligheid voor DDP-4 remmers

20
DPP4-remmers

• Interacties
• Saxa-/Sitagliptine weinig klinisch relevante
  interacties
• Toename spiegel clari-/erytromycine, diltiazem,
  itra-/keto-/voriconazol
• Afname spiegel rifampicine (inductie)
• Digoxine spiegel kan stijgen door remming van
  excretie via PgP
• Bijzonderheden
• Relatief nieuwe klasse middelen nog veel bewijs
  nodig!
• Aandacht voor bijwerkingen (hartfalen,
  leverfunctiestoornissen)
• Specialistisch geneesmiddel (instelling door
  diabetoloog)
• Mogelijk alternatief voor de thiazinolinedionen?

21
GLP-1 analoga

• Plaats in de therapie
• 4e keus bij onvoldoende effect leefstijl
  metformine/SU-derivaat/TZD
• Vaak gecombineerd met metformine en/of
  SU-derivaat en/of TZD
• Dosering afhankelijk van het preparaat
  (subcutaan!)
• Exenatide 5mcg 2dd max. 10mcg 2dd
• Liraglutide 0,6mcg 1dd zn. 1,2 mcg 1dd max.
  1,8mcg 1dd
• Farmacologisch werkingsmechanisme
• Nabootsing werking van incretines GLP-1/GIP
• Verhoogde gevoeligheid ß-cellen voor glucose
  hogere insuline afgifte
• Verlaagde glucagon-afgifte lever verminderde
  glucoseproductie
• Vertragende invloed op maagdarm-peristaltiek

22
GLP-1 analoga

• Meest voorkomende bijwerkingen
• Exenatide
• gt 10 hypoglykemie (icm. SU), misselijkheid
  (voorbijgaand), braken, diarree.
• 1-10 injectiereacties, hoofdpijn, duizeligheid,
  dyspepsie, buikpijn, reflux
• Liraglutide
• gt 10 misselijkheid, diarree
• 1-10 injectiereacties, braken, dyspepsie,
  buikpijn, obstipatie
• Combinaties (1-10) verergering van individuele
  symptomen
• Contra-indicaties vaak niet onderzocht in
  studies
• Overgevoeligheid (hulp)stoffen (mannitol,
  M-cresol)
• Exenatide verminderde nierfunctie (klaring!),
  ouderen
• Liraglutide leverstoornis, gastroparese, ouderen

23
GLP-1 analoga

• Interacties nog erg weinig bekend!
• Exenatide warfarine (INR?), insuline
  (onbekend), antibiotica (absorptie)
• Liraglutide warfarine (INR?), insuline
  (onbekend)
• Bijzonderheden
• Nieuwste klasse middelen nog veel meer bewijs
  nodig!
• Farmacologisch interessant nabootsing
  fysiologisch mechanisme
• Nadeel injectie! Ook zeer duur. (rol
  verzekeraars?)
• Specialistisch geneesmiddel (instelling door
  diabetoloog)
• Mogelijk tijdelijk alternatief voor de insuline?

24
Insulines

• Plaats in de therapie
• 1e keus bij DM1 eindbehandeling DM2 (falen
  orale therapie)
• DM2 vaak gecombineerd met orale therapie
• Dosering afhankelijk van de behoefte
  (individueel instellen)
• Start middellang werkend voor de nacht
• Vervolg 2 dd (mix) of 4dd (kortw) schema (zn.
  geheel insuline regime)
• Farmacologisch werkingsmechanisme
• Nabootsing werking van lichaamseigen insuline
  (recombinant!)
• Bevorderen opname van glucose in lever-, spier-
  en vetweefsel
• Rem gluconeogenese (lever)
• Stimulans glycogeen-, vet- en eiwitsynthese
  (glucoseverbruik)
• Manipulatie van insuline/toedienvorm aanpassen
  afgifteprofiel

25
Insulines.
Preparaatnaam Intrede effect in uren na toedienen Werkingsduur in uren Insulinevorm Insulinevorm
Kort werkende insulinen Kort werkende insulinen Kort werkende insulinen Kort werkende insulinen Kort werkende insulinen
Actrapid ½1 (s.c.) 78 78 insuline, gewoon
Apidra 1020 min.(s.c.) 25 25 insuline glulisine
Humaject Regular ½1 (s.c.) 78 78 insuline, gewoon
Humalog ¼ (s.c.) 25 25 insuline lispro
Humuline Regular ½1 (s.c.) 78 78 insuline, gewoon
Insuman Infusat ½1 (s.c.) 78 78 insuline, gewoon
Insuman Rapid ½1 (s.c.) 78 78 insuline, gewoon
Novorapid ¼ (s.c.) 25 25 insuline 'aspart'
Middellang werkende insulinen Middellang werkende insulinen Middellang werkende insulinen Middellang werkende insulinen Middellang werkende insulinen
Humuline NPH 12 (s.c.) 1424 1424 insuline, isofaan
Insulatard 12 (s.c.) 1424 1424 insuline, isofaan
Insuman Basal 12 (s.c.) 1424 1424 insuline, isofaan
Langwerkende insulinen Langwerkende insulinen Langwerkende insulinen Langwerkende insulinen Langwerkende insulinen
Insuline Levemir max. 24 uur max. 24 uur insuline detemir
Lantus 1 (s.c.) 24 24 insuline glargine
Bifasische of mengsels van kort en middellang werkende insulinen Bifasische of mengsels van kort en middellang werkende insulinen Bifasische of mengsels van kort en middellang werkende insulinen Bifasische of mengsels van kort en middellang werkende insulinen Bifasische of mengsels van kort en middellang werkende insulinen
Humalog Mix ¼ (s.c.) 1224 1224 insuline lispro / insuline lispro protamine
Humuline ½1 (s.c.) 1224 1224 insuline, gewoon isofaan
Insuman Comb ½1 (s.c.) 1224 1224 insuline, gewoon isofaan
Mixtard ½1 (s.c.) 1224 1224 insuline, gewoon isofaan
Novomix ¼ (s.c.) tot 24 tot 24 insuline 'aspart'/insuline 'aspart' protamine
26
Insulines

• Meest voorkomende bijwerkingen
• Hypoglykemie (erger bij scherper instellen)
• Hyperglykemie (indien te laag ingesteld)
• Injectiereacties (overgevoeligheden, atrofie)
• Insulineresistentie
• Sommige patiënten hebben baat bij een continue
  infusie van insuline.
• Contra-indicaties
• Overgevoeligheid (hulp)stoffen (zink, protamine,
  M-cresol)
• Hypoglykemie

27
Insulines

• Interacties
• ß-blokkers maskeren symptomen vertragen
  herstel hypoglykemie
• Hypoglykemie ? ACE, alcohol, anabolen,
  anti-diabetica, thyreomimetica, octreotide en
  hoge doses salicylaten
• Hypoglykemie ? anticonceptiva, epinefrine,
  glucosteroiden, thiazide- en lisdiuretica,
  somatropine en sympathicomimetica
• Bijzonderheden
• Oude middelen, nieuwe toedienvormen
  therapie-optimalisatie!
• Nieuwe opties continue glucosemonitoring,
  stamcellen?
• Nog geen definitieve oplossing voor een ziekte
  met grote impact

28
Samenvatting referaat

• Schoolvoorbeeld van multidisciplinaire aanpak
• Therapietrouw is heel erg belangrijk (rol
  patient!)
• Complex ziektebeeld, grote kostenpost
• Incidentie neemt toe druk op zorgstelsel
• Veel nieuwe middelen, meer behandel-opties!
• Nog veel onderzoek nodig voor optimalisatie.
• Rol ketenzorg / verzekeraars in de toekomst?

29
Informatiebronnen

• NHG-Standaard DM2 (nhg.artsennet.nl)
• NHG-Standaard Cardiovasculair Risico Management
• Uw eigen huisarts, apotheker of
  internist/diabetoloog!
• Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl)
• College Beoordeling Geneesmiddelen
  (www.cbg-meb.nl)
• European Medicine Agency (www.emea.europa.edu)
• Apothekerskoepel KNMP www.apotheek.nl

30
(No Transcript)