La Investigaci

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La Investigación Clínica Conceptos y Ética
Erwin A. Aguilar, PharmD, MSc, MPH
erwinaguilar_at_bellsouth.net

• Director de Investigación Clínica
• Departamento de Medicina Interna / Nefrología
• Louisiana State University Health Sciences Center
• Profesor Clínico Asociado de Salud Pública
• Tulane University Health Sciences Center
• Nueva Orleáns, Louisiana 70112

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Qué es la investigación?

• La que se sustenta en la experimentación, la
  observación y la concepción de modelos y teorías
  para generar nuevos conocimientos sobre el
  hombre, la naturaleza y la sociedad.
• Consiste en la simple búsqueda del conocimiento
  nuevo, requiere modelos y métodos que varían de
  una persona a otra.

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Qué es la investigación?

• Claudio Bernard, el gran fisiólogo francés, dijo
  que los métodos nos pueden enseñar a desarrollar
  y a mejorar las facultades que la madre
  naturaleza nos prestó.
• Francis Bacon dijo que somos nosotros los que
  tenemos que determinar el valor relativo de los
  conocimientos.
• Louis Pasteur el conocimiento es patrmonio de
  la humanidad

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Qué es la investigación?

• Santiago Ramón y Cajal
• No aceptaba completamente que todo conocimiento
  fuera útil, dijo, más bien,
• Aprender algo que no nos enriqueciera intelectual
  y espiritualmente sería ocupar tiempo y espacio
  valiosos de nuestro intelecto.
• Hay que saber escoger lo que se va a leer.

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Qué es la investigación?

• Los resultados de los experimentos sirven dos
  propósitos
• 1) permiten la observación de nuevos hechos y
• 2) determinan una hipótesis de trabajo.
• Los resultados de la investigación pueden abrir
  nuevos caminos que permitan llegar a
  consecuencias positivas en el fin que se
  persigue, o vislumbrar nuevas perspectivas
  prometedoras.

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Qué es la investigación?

• Las bases del experimento deben ser adecuadas al
  fin que se pretende.
• Cuando se experimenta se tiene que poner atención
  al detalle y tener una actitud mental que vaya a
  lo minucioso a lo exacto.
• Hay que tener en cuenta que los experimentos, sea
  cual sea el método usado en la investigación,
  pueden no ser finales podrán exigir más estudios
  e investigación.

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Qué es la investigación?

• El fracaso de un experimento no quiere decir que
  el método experimental sea incorrecto.
• Muy a menudo los nuevos conocimientos tienen su
  origen bajo condiciones fortuitas.
• Esto tiene que ser tomado en cuenta y estudiado a
  cabalidad por el investigador.
• El factor azar es real y puede presentase cuanto
  menos se piensa. Esto abre el camino para
  conjeturas e hipótesis.

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Qué es la investigación?

• Cuando la investigación produce un resultado
  inesperado hay que acudir a la hipótesis para
  buscar la razón del resultado.
• Las hipótesis pueden ser tantas las que dan una
  explicación plausible.
• Estudiando las explicaciones y comparándolas
  lógicamente, puede llegarse a la selección de la
  que mejor aduzca mejores razones para explicar el
  resultado.

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Qué es la Investigación Clínica?

• La Investigación Clínica trata de los estudios en
  los cuales las intervenciones médicas se hacen de
  tal manera que los efectos que se obtienen están
  libres de parcialismo.
• La estructuración de los estudios clínicos exige
  explicaciones y aclaraciones absolutas de los
  factores que intervienen y la evaluación de los
  resultados.

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La Investigación Clínica

• Desde un punto de vista histórico
• solía ser una labor muy honrosa administrada
  primordialmente por investigadores académicos,
  motivados únicamente por el deseo de aumentar la
  capacidad clínica de la comunidad médica para
  enfrentarse a las enfermedades y tratarlas.

11
La Investigación Clínica

• Sin embargo, se ha transformado en una industria
  gigante, con cientos de pruebas y compañías
  farmacéuticas, que trabajan con miles de médicos
  en la práctica privada y las instituciones
  académicas a nivel mundial.
• No obstante, dejando a un lado quien hace la
  investigación clínica, el enfoque epidemiológico
  y los conceptos bioestadísticos son los que
  determinan la forma como el estudio debe ser
  conducida.

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La investigación clínica

• La epidemiología define la arquitectura de la
  investigación.
• La experimentación científica, sin un patrón
  específico, nos asegura que los grupos escogidos
  al azar son iguales
• Los análisis estadísticos dependen del grado de
  experimentación científica al azar para su
  validez.

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La epidemiología y los modelos para la
investigación clínica

• El modelo ecléctico (o sea el mejor o escogido)
• No usa un esquema preciso para clasificar la
  investigación.
• El modelo orientado a los objetivos
• Ordena la investigación de acuerdo con los
  objetivos que se quieren resolver en los
  diversos aspectos de las ciencias de la salud.

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La epidemiología y los modelos para la
investigación clínica

• El modelo que se orienta al grupo
• Divide la investigación de acuerdo con las
  características del grupo de sujetos en el
  estudio.
• El modelo arquitectónico
• Procura el desarrollo, formación y aplicación de
  los principios del método científico y usa normas
  que no son obvias en el modelo ecléctico, o en el
  modelo orientado a los fines o a los grupos.

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La bioestadística y la investigación clínica

• Con el advenimiento de las pruebas de la
  hipótesis resultaron los conceptos
• Hipótesis nula
• Hipótesis alterna
• Regiones de rechazo
• El palor de p que es la probabilidad antes de
  que se inicie el experimento y asumiento que la
  hipótesis nula es verdadera.
• El nivele mínimo del valor de p es 0.05

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Principios general en la investigación clínica

• Mandamiento único
• La evolución y protección de los sujetos humanos
  en la investigación

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La FDA

• Las primera leyes que regulaban la pureza de la
  comida.
• 1906
• Promulgada por la Administración de Medicinas y
  Alimentos (FDA) de los EEUU que requería higiene
  alimenticia. Caso de las compañías empacadoras de
  carne en Chicago.
• 1938
• La FDA promulga otra ley sobre la inocuidad de
  las medicinas. Caso de la Massengill Drug Company
  que vendía un elíxir de sulfanilamida que causó
  197 muertes

18
La FDA

• 1962
• Las enmiendas a las leyes de los cosméticos en
  1962 (Kefauver-Harris) requería a los
  manufactureros
• Establecer la eficacia de sus productos y
  adherirse a los nuevos requisitos en cuando a la
  pureza y seguridad.
• Presentar los resultados de dos buenos estudios a
  doble ciego como parte de la solicitud para
  aprobar una droga nueva.
• Obtener un consentimiento informado de los
  sujetos que participaron en la investigación.
• Anunciar correctamente y bajo todo punto de vista
  ético como se incluyen sujetos en la investigación

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La razón de las enmiendas Kefauver-Harris en 1962
a los cosméticos

• El fantasma da la Talidomida que inducía defectos
  de nacimiento en los niños que nacieron de madres
  que la habían tomado. Más de 300 niños nacieron
  con defectos entre 1960 y 1961

20
La ética en la investigación clínica
21
La Comisión Nacional (USA)

• 1974
• Identifica los principios básicos que subrayan el
  comportamiento de la investigación con seres
  humanos
• Desarrolla guías para asegurarse que la
  investigación con seres humanos es conducida de
  acuerdo a estos principios.
• The Belmont Report (1979)

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Los principios del Belmont Report

• Respeto a las personas
• Beneficencia o caridad
• Justicia

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Respeto a las personas

• Tratar a los individuos como entes autónomos
• No hay que usar a los sujetos como un medio para
  justificar el fin.
• Permitir a los sujetos escoger con entera
  libertad
• Darles mayor protección a aquellos que tienen una
  autonomía limitada (niños, ancianos)

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Beneficencia o caridad

• Actuar con benevolencia o caridad por encima de
  cualquier cosa.
• Obligaciones que se derivan de la beneficencia
• No hacerle daño al sujeto
• Prevenir el daño
• Evitar la malicia
• Promover la bondad

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Justicia

• Tratar a los sujetos imparcialmente
• Compartir con imparcialidad la carga y los
  beneficios de la investigación
• Distinguir la justicia de los procedimientos de
  la justicia distributiva

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Reglamentos

• Beneficencia
• Diseñar el proyecto de investigación de la mejor
  manera posible.
• Incluir solo investigadores competentes
• Resultado favorable del análisis de los riesgos
  versos loe beneficios.
• Respeto por las personas
• El consentimiento informado
• El respeto a la privacidad y la confianza
• Justicia
• Selección equitativa de los sujetos para la
  investigación

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Conflictos de los Principios del Belmont Report
Incoherence Equal moral force

• Respeto a la Persona
• Proteger a los que tienen autonomía limitada
• Limita la investigación en los niños

• Justicia
• Justa distribución de los beneficios de la
  investigación
• Promueve la investigación en los niños

Conflict Expected
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El reporte Belmont (1979)

• Basado en una revisión exhaustiva llevada a cabo
  por el gobierno federal (USA) sobre los
  experimentos con seres humanos, revisando todas
  las consideraciones éticas y de derechos humanos.
• Es la forma más enérgica de protección para los
  seres humanos participando en investigación.
• Le da mayor respeto a la autonomía individual,
  atiende la beneficencia o caridad y la justicia.

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Historia de la ética en la investigación clínica

• El juicio de los médicos Nazis
• Se escribió como parte de la sentencia
• Los médicos fueron condenados por asesinato y no
  por ser investigadores sin ética

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El código de Nuremberg

• El consentimiento informado voluntario es
  fundamental sine qua non.
• La investigación debe dar resultados útiles
• Hacer la investigación basada en experiencias
  previas.
• Evitar el sufrimiento físico y mental.
• Que no haya probabilidades de muerte o lesiones
  que pueden dejar a un sujeto incapacitado

31
El código de Nuremberg

• La importancia del estudio para el individuo y la
  sociedad debe ser superior al riesgo.
• Los sujetos deben ser protegidos contra todo
  daño.
• Solamente científicos calificados deben conducir
  la investigación.
• Los sujetos deben tener el derecho de retirarse
  del estudio.
• El investigador debe estar preparado para retirar
  a un sujeto.

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La declaración de Helsinki en 1964

• Es una declaración de la asociación médica
  mundial.
• Esta declaración es una norma mundial para el
  personal médico que hace investigación con seres
  humanos.
• Es una reinterpretación del código de Nuremberg
• Esta declaración provocó reacciones por parte de
  la profesión médica.
• Los casas editoriales exigen que la investigación
  haya sido conducida bajo esta declaración de lo
  contrario no se publica.

33
Las Políticas del Servicio de Salud Pública (PHS)

• 1966. Todos los proyectos de investigación
  patrocinados por el Servicio de salud Pública
  (USA) deben ser sometidas a una revisión para
• Proteger los derechos y el bienestar del sujeto
• Asegurarse que el consentimiento informado haya
  sido firmado correctamente.
• Determinar un balance entre los riesgos
  aceptables y los beneficios.

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Tuskegee, Alabama, USA

• A principios de los 1930, 399 hombres firmaron
  con el Servicio de Salud Pública de los US para
  recibir tratamiento médico gratis.
• El Servicio de Salud Pública estaba haciendo un
  estudio sobre los efectos de la sífilis en el ser
  humano.
• Nunca se les comunicó a los firmantes que
  padecían de sífilis.
• (Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study
  Website)

35
Tuskegee, Alabama, USA

• En cambio, se les dijo que tenían la sangre
  mala y se les negó el acceso a tratamiento, aún
  por años después que la penicilina se empezó a
  usar en 1947.
• Cuando se descubrió lo que había ocurrido en
  1972, 28 hombres habían muerto de sífilis, 100 se
  habían muerto de complicaciones colaterales, al
  menos 40 viudas habían sido infectadas y 19 niños
  habían contraído la enfermedad al nacer.
• (Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study
  Website)

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Historia del estudio de la Sífilis

• 1932 300 hombres de la raza negra sifilíticos
• 1933 300 controles
• 1943 La Penicilina era de uso exclusivo militar
• 1949 El Código de Nuremberg
• 1951 La Penicilina al alcance de todos
• 1966 Revisión del caso por los comités de ética
  locales.

37
Historia del estudio de la Sífilis

• 28 muertos
• 100 casos de incapacidad
• 19 casos de sífilis congénita

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Problemas del estudio de la Sífilis

• Respeto a las personas
• No hubo consentimiento informado
• Hubo engaño
• Hubo coerción
• Beneficencia
• No darle el tratamiento adecuado
• Falta de una revisión continua efectiva del
  estudio
• Justicia
• Se uso una población vulnerable

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El comité ad hoc sobre el estudio de la Sífilis

• Decidió parar el estudio inmediatamente
• Concluyó que había habido una vigilancia
  inadecuada durante el estudio.
• Recomendó que se aplicaran los Reglamentos
  Federales para la investigación con seres humanos

40
La disculpa presidencial Bill Clinton 1997

• El 16 de Mayo de 1997, los sobrevivientes de los
  participantes en el estudio de la sífilis de
  Tuskegee y los miembros del Tuskegee Syphilis
  Study Legacy Comittee se reunieron en la Casa
  Blanca y fueron testigos de la disculpa
  Presidencial, por el Presidente Bill Clinton, a
  nombre del Gobierno de las Estados Unidos.

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Poniendo la Ética de la Investigación Clínica en
marcha
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Protección por medio de las Legislaciones
Federales (USA)

• Revisión del estudio por parte del Comité Ético
  Científico o el Consejo de Revisión Institucional
  (IRB)
• El consentimiento Informado
• La Declaración Institucional (Institutional
  Assurance)

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Qué es lo que hace ética a la Investigación
JUSTICIA Justa selección de sujetos Criterios de
Inclusión/Exclusión Ingreso de sujetos al estudio
BENEFICENCIA Valor Social o Científico Validez
Científica Relación favorable del riesgo/beneficio
Análisis independiente
RESPECTO POR LAS PERSONAS Consentimiento
informado al inicio y durante la continuación del
estudio Retiro de la investigación o
estudio Cuidar el bienestar del sujeto
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Diseño del Protocolo Beneficencia

• Se puede mejorar el diseño del proyecto de
  investigación?
• Cuáles son los riesgos?
• Cómo pueden minimizarse?
• Cuáles son los beneficios?
• Cómo pueden ser llevados al máximo?

45
Diseño del Protocolo Respeto por las personas

• Cómo es que el proceso del consentimiento
  informado puede llevar al máximo la autonomía de
  los sujetos?
• Cómo es que el protocolo maximiza la autonomía?
• Qué elementos adicionales de protección pueden
  incluirse para las poblaciones vulnerables?
• Cómo es que el estudio puede llevar al máximo la
  protección de la privacidad del sujeto?

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Diseño del Protocolo Justicia

• Cómo podemos asegurarnos que para ingresar
  sujetos al estudio, la población escogida se
  beneficiará de la investigación?
• Cómo podemos asegurarnos que para ingresar
  sujetos al estudio, no vamos a escoger,
  injustamente, a una población particular?
• Cómo se pueden hacer mas justos los criterios de
  inclusión y de exclusión?

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Puntos claves en la ética de la Investigación

• Entender claramente el término riesgo
• Entender claramente el término beneficio
• Entender claramente la ética del placebo en las
• pruebas clínicas controladas.
• Las relaciones del investigador con su personal.
• Las relaciones del investigador con el sujeto.

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La definición del Riesgo

• Es la probabilidad de sufrir daño como resultado
  de la participación en una investigación.

49
Evaluación del Riesgo

• Cuantificación por
• Tipos
• Puede aplicarse a

• Probabilidad
• Magnitud
• Social - Fisico
• Legal - Económico
• Psicológico
• Individuo
• Sociedad

50
La definición de Beneficio

• Un valor o un resultado esperado
• Una ventaja
• Estudiar bien si la probabilidad de que el
  beneficio ocurra es como resultado de la
  participación del sujeto en el estudio de
  investigación
• El pago o compensación al sujeto no es un
  beneficio.

51
Evaluación del Beneficio

• Cuantificación por
• Tipos
• Puede aplicarse a

• Probabilidad
• Magnitud
• Médico
• Psicológico
• Parentesco
• Individuo
• Sociedad

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Cuándo es ético usar un placebo?

• Los resultados de usar un placebo no incluyen la
  muerte o la incapacidad.
• El sistema de auto protección funciona y rescata
  al sujeto de los malos resultados del placebo.
• Cuando hay un equilibrio (equipoise) clínico
  entre el brazo activo del experimento y el
  placebo y, el experimento esta diseñado para
  romper el estado actual del equilibrio clínico

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Equilibrio Clínico (Equipoise)

• Se refiere a la obligación implícita de dispensar
  a un paciente el mejor cuidado posible, aunque a
  veces está presionado por la sociedad comercial.

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Definición de Equilibrio Clínico (equipoise)

• Es la incertidumbre que tiene los expertos en
  cuanto a los méritos de un tratamiento en una
  investigación cuando hay un brazo placebo y el
  otro con medicina.
• Los clínicos no se ponen de acuerdo pero hay que
  respetar las diferencias.

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Placebos y el Respeto a las Personas

• Cuando se usa un placebo en un prueba clínica
  controlada, se justifica en base al equilibrio
  clínico.
• Si hay una alternativa al tratamiento, no se
  puede permitir el uso de placebos, sin la debida
  justificación.

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Bibliografía

• Research Practitioner. Thompson Center for
  Clinical Research Practice www.researchprctice.com
  )
• Protecting Study Volunteers in Research, C.
  McGuire Dunn, MD G. Chawick, PharmD, MPH
• The Investigator's Guide to Clinical Research,
  Dr. David Ginsberg, CenterWatch, Inc
  (www.centerwatch.com)
• A guide to patient recruitment. Diana Anderson,
  PhD. CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com
• Code of Federal Regulations. ICH Guidelines.
  Clinical Research Resources. (www.clinicalresearch
  resources.com)
• Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams
  Wilkins
• Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press,
  Washington, DC
• Investigator 101 Public Responsibility in
  Medicine Research (www.primr.org)

57
Gracias