Toxicologia de contaminantes qu

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• Toxicologia de contaminantes químicos
• Claudia Regina dos Santos
• crs_at_usp.br
• O que você entende por Toxicologia?
• Quais são possíveis causas de intoxicação no
  ambiente de trabalho?

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• INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA
• Objeto de Estudo
• Toxicologia
• Substância química - Organismo vivo
• Conceitos
• Agente tóxico, toxicante, xenobiótico
• Produz efeito nocivo
• Toxicidade
• Potencial de produzir efeito
• Intoxicação
• Sinais e sintomas

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TOXICOLOGIA
AGENTE TÓXICO
ORGANISMO
EFEITO
4
TOXICOLOGIACIÊNCIA MULTIDISCIPLINAR
Toxicologia
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História da Toxicologia

• Idade Antiga
• Egito - Idéia divina de veneno
• Ebers papirus (1500aC)
• Grécia - Idéia Médica Legal
• Sócrates (470-399)
• Hipócrates (400aC)
• Theophrastus (Pai da Farmácia)
• Roma - Idéia Criminal, Política
• Midrídates - Combate individual
• Lex Cornelia (82aC) - Lei

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História da Toxicologia

• Idade Média
• Homicídios
• Maimonídes (1135-1204)
• Venenos e seus antídotos (1198)
• Itália - Apogeu dos envenenamentos
• Cosméticos a base de arsênio
• França
• Teste em crianças
• Punição envenenadores profissionais (Luis XIV)

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História da Toxicologia

• Idade Média
• Renascença
• Paracelsus (1493-1541)
• Idade médica científica
• Experimentação
• Propriedades terapêuticas e tóxicas
• Relação com a dose
• Revolução industrial (1775)
• Sinais iniciais de Doenças Ocupacionais

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História da Toxicologia

• Idade Moderna / Contemporânea
• Fase Científica
• Orfila (1787-1853)
• Pai da Toxicologia (Traite de toxicologie)
• Toxicologia forense
• Análises Toxicológicas
• Estudos de mecanismos de ação
• Novos tóxicos e antídotos
• Após a Segunda Guerra Mundial
• Desenvolvimento extraordinário

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• Finalidades
• Avaliação de risco
• Medidas de segurança
• Prevenção
• Áreas
• Alimentos - aditivos e contaminantes
• Ambiental - macroambiente
• Medicamentos
• Social - drogas de abuso
• Ocupacional - ambiente de trabalho

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• Agentes causadores de doenças ocupacionais
• Físicos
• Biológicos
• Ergonômicos
• QUÍMICOS

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Agentes Químicos

• Portaria 25 (alterou NR-9)
• Substâncias, compostos ou produtos que possam
  penetrar no organismo pela via respiratória, nas
  formas de poeiras, fumos, névoas, neblinas, gases
  ou vapores, ou que pela natureza da atividade da
  exposição, possam ter contato ou serem absorvidos
  pelo organismo através da pele ou por ingestão

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NÃO EXISTE SUBSTÂNCIA QUÍMICA INÓCUA.EXISTEM
MANEIRAS SEGURAS DE UTILIZÁ-LAS, DENTRO DE
CERTAS CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO.
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Contaminantes atmosféricos

• Estado físico
• Gases e vapores
• Poeiras, fumos, fumaças e névoas
• Aerosóis
• Dispersão no estado gasoso, fase dispersa de
  partículas líquidas ou sólidas
• Atenção para TEMPO DE PERMANÊNCIA
• ORIGEM
• Dispersão - desintegração mecânica
• Condensação

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Classificação dos aerosóis

• Poeiras
• diâmetro maior que 1m (até 100m)
• desintegração mecânica
• manuseio nos processos industriais.
• Fumos
• diâmetro menor que 1m
• a partir de reações de condensação,
  combustão, sublimação ou reações químicas
• partícula formada é diferente do material de
  origem.

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• Fumaças
• diâmetro menor que 1m
• combustão incompleta.
• Névoas
• diâmetro entre 0,1 e 100m
• condensação de partículas líquidas.

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Fases da intoxicação

• I. Exposição
• Dose
• Via de administração
• Tempo e freqüência
• Características físico-químicas
• Susceptibilidade individual
• II. Toxicocinética
• III. Toxicodinâmica
• IV. Clínica

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CARACTERÍSTICAS DA EXPOSIÇÃO

• Aparecimento e intensidade da intoxicação
• Dose - relação direta
• Via de administração - diferenças na absorção
• Tempo e freqüência das exposição
• Benzeno - curto prazo - neurotóxico
• longo prazo - mielotóxico
• Características físico-químicas
• Lipossolubilidade,
• Volatilidade,
• Tamanho das partículas

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• Susceptibilidade individual
• Idade - idosos e crianças
• Sexo - hormônios
• Estado nutricional obesos, deficientes em
  proteínas
• Características genéticas
• Patologias - nefropatias e hepatopatias
• Hábitos - fumar e ingerir bebidas alcoólicas
• Uso de medicamentos
• Cronicamente
• Esporadicamente

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• Medicamentos

Uso esporádico
Complexos vitamínicos
Analgésicos a base de fenil salicilatos
Uso crônico
Indução e inibição de biotransformação
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Vias de introdução

• Via digestiva (oral ou gastrointestinal)
• Via cutânea
• Via pulmonar (ou respiratória)
• Via parenteral
• Via Ocular

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Via Digestiva
22
Instestino / microvilosidades
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Via Cutânea Contato com o agente tóxico Ação
local (irritação queimadura) Penetrar (ação
sistêmica)
24
(No Transcript)
25
(No Transcript)
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Fatores que condicionam a penetração do agente na
pele

• Ligados ao agente
• Solubilidade, grau de ionização, peso molecular,
  volatilidade e viscosidade
• Ligados ao indivíduo
• Região e integridade da pele, vascularização e
  pilosidade local
• Ligados às condições de trabalho
• Duração e tipo de exposição, umidade e
  temperatura local
• Exemplos
• n-hexano - neuropatia periférica
• tetracloreto de carbono - dano hepático

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Via pulmonar

• Contato com o agente tóxico
• Retenção no aparelho respiratório
• (ação local)
• Absorção (ação em diferentes sítios de ação)
• Fatores que facilitam a absorção
• Estado físico das substâncias (gases e vapores)
• Volume considerável de ar inalado (5-6L/min)
• Elevada vascularização
• ELKINS comparou pulmões - bombas captadoras

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(No Transcript)
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Vias áereas superiores

• Vias de passagem
• Partículas
• diâmetro, forma, número, densidade, composição e
  carga elétrica
• partículas de aproximadamente 1m
• partículas grandes
• Gases e vapores
• Retenção (total e parcial) - solubilidade
• Umidade - dissolvendo ou hidrolisando-o
• RETENÇÃO E ABSORÇÃO NÃO SÃO
• SINÔNIMOS DE PROTEÇÃO

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Alvéolos pulmonares

• Comportamento da substância - características
  físico-químicas
• Partículas
• Tamanho e superfície - pneumoconioses
• Densidade (ex amianto e metais)
• Outros fatores Velocidade e intensidade de
  respiração
• Atividade física
  
• Temperatura

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• Destino das partículas
• Passagem do alvéolo para o sangue (1-3m)
• Remoção até os brônquios
• Fagocitose
• Passagem para o sistema linfático
• Retenção nos alvéolos - pneumoconioses

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Gases e vapores nos alvéolos

• Alvéolo há o equilíbrio entre duas fases
• Fase gasosa - ar alveolar
• Fase líquida - sangue
• Absorção e eliminação a favor do gradiente
• Sangue composto por 3/4 de água
• Excelente solvente para compostos hidrossolúveis
• Pouco solúveis - FLUXO LIMITADO
• Muito solúveis - VENTILAÇÃO LIMITADA

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TOXICOCINÉTICA
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ABSORÇÃO

• Passagem da substância para a circulação
  sanguínea
• Barreiras biológicas - membranas celulares
• Fatores interferentes no transporte das membranas
• Solubilidade da substância
• Coeficiente de partição óleo/água
• Grau de ionização
• Tamanho
• Carga elétrica
• Estrutura da membrana
• Mecanismos de transporte

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Transporte passivo Difusão passiva e filtração

• Não requer energia
• Mais frequentemente substâncias lipossolúveis
• Compostos hidrossolúveis passam pelos poros
• Difusão depende
• Solubilidade em lipídeos
• Da forma não ionizada das substâncias

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Fatores que interferem na lipossolubilidade

• Ácidos e bases forma ionizada e não ionizada
• Constante de dissociação (pKa)
• Constante de ionização é o pH do meio
• Se pH da solução pKa da substância, então
• 50 está na forma ionizada e 50 na não ionizada
• O pKa não indica se uma substância é ácida ou
  básica
• Grau de ionização depende
• pKa da substância
• pH do meio

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EQUAÇÃO HENDERSON-HASSELBACH

• Para ácidos pKa - pH log NI
• 
  I
• Para bases pKa - pH log I
• NI

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Exemplo da aplicação do cálculo

• Verificar onde o Ácido Salicílico, cujo pKa é 3,
  é melhor absorvido, no estômago pH 2, ou no
  intestino pH 6.
• No estômago pH 2
• pKa - pH log (NI / I)
• 3 - 2 log (NI / I)
• 1 log (NI / I)
• 10 (NI / I)
• No intestino pH 6
• pKa - pH log (NI / I)
• 3 - 6 log (NI / I)
• -3 log (NI / I)
• 1000 (I / NI)

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• EXERCÍCIO
• Uma substância X de pKa 2,0 (ácida) e outra
  substância Y de pKa 5,0 (básica), estão presentes
  no ambiente e serão hipoteticamente veiculadas
  aos trabalhadores. Aplicando a equação de
  Henderson-Hasselbach, para cada substância,
  explique onde haverá preferencialmente absorção
  considerando os seguintes compartimentos
  orgânicos
• Estômago pH1,0
• Intestino pH6,0

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Resolução do exercício

• X pKa pH log (NI/I) Y pKa pH
  log (I/NI)
• Estômago pH1
• 2,0 1,0 log (NI/I) 5,0
  1,0 log (I/NI)
• 1,0 log (NI/I)
  4,0 log (I/NI)
• 10 NI/I
  10000 I/NI
• Intestino pH6
• 2,0 6,0 log (NI/I) 5,0
  6,0 log (I/NI)
• - 4,0 log (NI/I)
  -1,0 log (I/NI)
• 10000 I/NI
  10 NI/I

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Transporte especializado(substâncias insolúveis
nos lipídeos ou grandes)Transporte ativo

• Contra o gradiente de concentração
• Depende de carreadores
• Há consumo de energia
• Características do Transporte Ativo
• Seletividade
• Natureza química do transportador
• Natureza das enzimas
• Saturabilidade do transportador

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(No Transcript)
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Difusão Facilitada

• Requer proteína carreadora
• Podem ser inibidas
• Ocorre a favor do gradiente de concentração
• Não há gasto de energia

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Pinocitose e fagocitose

• Remoção de material particulado dos alvéolos
• Remoção de substâncias tóxicas do sangue

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Distribuição

• Fluxo sanguíneo
• Facilidade da substância atravessar a rede
  capilar
• Molécula pequenas, hidrossolúveis e íons - canais
  aquosos e poros
• Moléculas lipossolúveis membranas
• Moléculas hidrossolúveis e íons maiores -
  mecanismos especiais de transporte

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Distribuição cont.

• Distribuição restrita ou total
• Acúmulo de substâncias
• Sítio de ação
• Outros tecidos
• Fração livre - Efeito Tóxico

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Volume de distribuição

• Conceito
• Volume hipotético de fluido necessário para
  dissolver a quantidade total do agente na mesma
  concentração daquela encontrada no sangue

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Volume de distribuição

• Extensão da distribuição
• Relação dependente
• Concentração sanguínea - volume de distribuição
• Proteínas plasmáticas
• Grande Volume de distribuição
• Várias partes do organismo
• Pequeno Volume de distribuição
• Substância no plasma

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• Armazenamento
• Órgãos ou tecidos a fins
• Órgãos alvo
• Locais de armazenamento - proteção
• Há o equilíbrio
• Substância armazenada - fração livre no
  plasma
• Armazenamento pode aumentar t1/2

50
t1/2 ou meia vida

• Conceito
• Tempo necessário para reduzir a concentração
  plasmática do agente à metade

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• Locais de armazenamento
• Proteínas plasmáticas
• Albumina
• b1 Globulina
• Ceruloplasmina
• a, b lipoproteínas
• Fígado e rins
• Eliminação de agentes do organismo
• Tecido Adiposo
• Glândulas endócrinas, nervos (bainha de
  mielina)

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Locais de armazenamento cont.

• Ossos
• Afinidade com minerais
• Cabelos e unhas
• Afinidade em se conjugar com grupos -SH da
  queratina

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Outras formas de proteção

• Barreira hemato-encefálica
• Menos permeável
• Passagem do agente livre
• Não está completamente desenvolvida em
  recém-nascidos
• Ex organoclorados, sulfeto de carbono,
  tetracloreto de carbono
• Barreira placentária
• Transporte de xenobióticos por difusão passiva
• Não ionizadas e com elevada solubilidade, atigem
  mais rapidamente o equilíbrio
• Redistribuição de agentes tóxicos
• Passagem do sítio de ação para o local de
  armazenamento
• Ex. Redistribuição do chumbo

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Biotransformação

• Reações que facilitam a excreção renal
• Principais locais
• Fígado
• Pulmões, intestino, sistema nervoso central e
  plasma
• Fases da biotransformação
• Pré-sintética
• Reações de oxidação, redução ou hidrólise
• Aumentam hidrossolubilidade
• Adicionam grupos funcionais (-OH, -SH, NH2,-COOH)

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• Sintética
• Formação de novas substâncias
• Ex.

Tolueno
Ácido benzóico (62)
glicina
Ácido Hipúrico
Benzoilglicuronídeo
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• É possível destoxificar ou biotoxificar
• Principais reações

Ativação
Inativação
Com intermediários
Sem intermediários
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Excreção

• Via de excreção depende de propriedades
  físico-químicas
• Principais vias
• Via Renal
• Filtração glomerular passiva
• Difusão tubular passiva
• Secreção tubular ativa
• Reabsorção tubular (hidrossolubilidade e
  forma não ionizada)

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Excreção Benzeno e Tolueno
Alta lipossolubilidade Absorção
Benzeno
Tolueno
Alta hidrossolubilidade Eliminação (urina)
pKa 3,4 (NI) 0,1 (I) 99,9
pKa 3,8 (NI) 0,25 (I) 99,75
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• Via pulmonar
• Gases, vapores e partículas
• Difusão simples
• Intensidade da ventilação
  pulmonar
• Solubilidade plasmática
• Tensão de vapor

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Diferença na eliminação de gases e vapores sob
forma inalterada

• Anilina 1
• Sulfeto de Carbono 10
• Tolueno 18
• Benzeno 40
• Clorofórmio 90
• Tetracloreto de Carbono 98

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• Suor e Saliva
• Difusão passiva
• Saliva - eliminação incompleta
• Ex. Estricnina, álcool etílico, atropina
• Leite
• Mãe - recém nascido
• Leite de animais

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• Fezes
• Substâncias pouco absorvidas pelo TGI
• Substâncias hidrosolúveis
• Substâncias lipossolúveis - ciclo entero-hepático
• Substâncias excretadas pelo TGI