Rales and other recent trials in heart failure

1
Cardioprotección y Renoprotección Dos caminos,
un destino
Dr. José R. de Berrazueta Universidad de
Cantabria. Hospital M Valdecilla
Sevilla 25 de Junio de 2005
2
Qué se entiende por cardioprotección?
1.- Prevenir las complicaciones CV iniciales,
actuando sobre los FRCV en la población en
riesgo. 2.- Medidas que limitan el daño y
mejoran la sobrevida durante un SCA 3.- Medidas
que previenen la recurrencia y el daño a largo
plazo tras una complicación CV mayor.
3
Y qué se entiende por renoprotección?
1.- Prevenir las manifestaciones iniciales de la
nefropatía, actuando sobre los FRCV en la
población en riesgo. 2.- Detectar la
microalbuminuria y limitar la progresión del daño
sobre la función renal 3.- Mejorar la función
renal dañada y prevenir las complicaciones
acompañantes a la IR.
4
Cardioprotección y Renoprotección
La presencia de afectación de uno de los cuatro
territorios más afectados por la enf.
Arteriosclerosa (corazón cerebro, riñones y
EEII),anuncia su presencia en otros territorios.
Primer IAM tiene antecedente de 1.- Angina
(25 de los casos), 2.- Arteriosclerosis
periférica (10). 3.- Ictus (5-8). 4.-
Insuficiencia cardíaca (3-10) 5.- Enf. Renal
crónica en el 50 (J Am Soc Nephrol. 2004 15
1912-9). 6.- 25 de pacientes que van a ACTP
tienen Enf. Renal.
5
Cardioprotección y Renoprotección
Los pacientes con IR tienen un mayor riesgo de
muerte CV y por todas las causas. Pacientes
en diálisis tienen 10-20 veces más mortalidad CV
que la población general. Prevalencia de EC
del 40 HVI en el 75 Mortalidad CV del 9 por
año. La CI es la mayor causa de muerte en pts
en dialisis, con 22 de CV por IAM
Foley RN, et al. Epidemiology of cardiovascular
disease in chronic renal disease.J Am Soc
Nephrol. 1998 9 (12 Suppl)S16-23.
Muntner P, et al Renal Insufficiency and
Subsequent Death Resulting from Cardiovascular
Disease in the United States J Am Soc Nephrol
13745-753, 2002
6
Mortalidad Cardiovascular en pacientes en
diálisis, es 10 20 veces superior a la de la
población general (GP)
7
Cardiopatía - Nefropatía
8
Cardioprotección y Renoprotección
El paralelismo entre la ECV y la progresión de la
ERC, llevó a proponer el paradigma de que la
ECV y la ERC son consecuencias de los mismos
trastornos subyacentes. Se propuso que las
estrategias empleadas para prevenir la ECV
podrían también aplicarse en pacientes con ERC,
para prevenir la progresión de la ERC y para
prevenir las complicaciones CV.
Sarnak MJ, Levey AS. Cardiovascular disease and
chronic renal disease a new paradigm. Am J
Kidney Dis. 200035(4 Suppl 1)S117-31.
9
Evidencia de anormal dilatación dependiende del
endotelio, en ausencia de alteración anatómica
subyacente. Anomalía de cualquier función
dependiente del endoltelio.
10
Funciones del Endotelio
Tono Vascular Inflamación Trombosis
NO, PGI, AT-II ET PDGF
LDL-ox, MQP-1 M-CSF PDGF, IL-8
Adhesión endotelial
Selectina-E Selectina-L ICAM-1, VCAM
Adhesión Migración leucocitaria
Selectina-P Integrinas PECAM-1
Adhesión Plaquetaria
Tomado de Ross. NEJM 1999340115-126
11
Radicales libres de O2 (ROS) en la pared vascular
12
FORMAS DE EVOLUCION TRAS UN INFARTO AGUDO
DE MIOCARDIO Daño CV por isquemia y reperfusión

Estructura y función normal. Isquemia /
reperfusión Precondicionamiento Aturdimiento. Hibe
rnación. Infarto Remodelado
13
Isq /Reperf. Renal y nivel de NO
14
Mejoría de la VDED por L-Arginina tras el daño
por isquemia / reperfusión
J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, and A. Gonon.
L-Arginine protects from ischemia-reperfusion-indu
ced endothelial dysfunction in humans in vivo. J
Appl Physiol,  2003 95 2218 - 2222.
15
Mejoría de la VDED por L-Arginina y NO tras el
daño por isquemia / reperfusión
La reperfusión induce DE que mejora con la
administración de L-Arginina y de Donadores de
NO. Esto puede representar una estrategia para
mejorar el daño endotelial por isquemia -
reperfusión mejorando la biodisponibilidad de NO.

J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, and A. Gonon.
L-Arginine protects from ischemia-reperfusion-indu
ced endothelial dysfunction in humans in vivo. J
Appl Physiol,  2003 95 2218 - 2222.
MR Siegfried, J Erhardt, T Rider, XL Ma and AM
Lefer. Cardioprotection and attenuation of
endothelial dysfunction by organic nitric oxide
donors in myocardial ischemia-reperfusion .J
Pharmacol Exp The 1992 260 668-675.
16
ENFERMEDAD VASCULAR HIPERTENSIVA CAMBIOS EN
ESTRUCTURA Y FUNCION
AUMENTO DE LA SUPERFICIE EXTERNA Ø LUZ IGUAL


AUMENTO DE LA SUPERFICIE INTERNA Ø LUZ REDUCIDA


NORMAL

CAMBIO PERMANENTE SUPERFICIE INTERNA Ø LUZ
REDUCIDA

REMODELADO VASCULAR
17
Remodelado Cardíaco en Infarto y en Fallo C.
Diastolico y sistólico. .
18
Relación entre Estructura y Función Miocárdica
en el Remodelado Cardíaco.
Estructura
Función
Masa Miocitos
Concentración colágeno
Activación Sist. RAA
Contractilidad
Rigidez
normal
normal
normal
Hipertrofia
Fibrosis reactiva
normal
Compensada
Necrosis Hipertrofia
Fibrosis Reactiva Y reparativa
Corazón insuficiente
Compensada
Necrosis apoptosis Hipertrofia
Fibrosis Reactiva Y reparativa

Compensada
Weber KT. Extracellular matrix remodeling in
heart failure a role for de novo angiotensin II
generation. Circulation 1997 96 4065-82
19
Desarrollo de la Nefropatía
Jamison, Wilkinson. Nephrology, 1997.
20
Estadíos de la Nefropatía

• 1er Estadío hiperfiltración
• 2o Estadío microalbuminuria
• 3er Estadío nefropatía inicial
• 4o Estadío nefropatía clínica avanzada
• 5o Estadío estadío final de Enf. Renal (ESRD).

21
Screening de la Microalbuminuria

• Excreción normal de albúmina lt 20 mg/día
• Microalbuminuria 30-300 mg/día
• Proteinuria no aparece en las tiras reactivas
  hasta que la excreción de proteína es 300-500
  mg/día
• El gold standard para la detección de
  microalbuminuria es en orina de 24-horas.
• Microalbuminuria se puede detectar en análisis
  normal, si se especifica al laboratorio.
• Es más seguro realizar la relación Proteína
  /creatinina

22
Aspirina y Renoprotección

• La aspirina no ofrece ventajas en nefropatías,
  pero su empleo junto con otros tratamientos CV,
  se debe considerar en las nefropatías para
  reducir la morbi - mortalidad cardiovascular.

23
Cardioprotección por tratamiento hipolipemiante
sobre los episodios coronarios adversos en los
ensayos clínicos con estatinas
Modificado de Kastelein JJP. Atherosclerosis.
1999143(Suppl 1) S17-S21.
24
Tratamiento de Dislipidemia y Renoprotección.
Lescol in Renal Transplantation (ALERT) trial
Fluvastatina es cardioprotector a los 6-8 años
de trat en pts con trasplante
renal. Fluvastatina reduce el riesgo de MACE en
21 y Muerte CV e IAM 29. (Holdaas H,
Fellstrom B, Jardine A, et al. Long term
efficacy, safety and tolerability of fluvastatin
in renal transplant recipients The ALERT trial
follow-up. The XLII ERA/EDTA Congress June 4-7,
2005 Istanbul, Turkey. Abstract S001. Holdaas
H, Fellstrom B, Jardine AG, et al. Effect of
fluvastatin on cardiac outcomes in renal
transplant recipients A multicenter, randomised,
placebo-controlled trial. Lancet 2003 361
2024-2031) El tratamiento con estatina debe ser
standard para los pacientes con trasplante renal.
El Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D)
Atorvastatin no modifica el riesgo CV en
pacientes con DM 2 en diálisis por ESRD (enf.
Renal terminal). End point Placebo
Atorvastatin Relative risk (95 CI) p Muerte
CV, 243 226 0.92(0.77-1.1) 0.37
IAM Ictus Wanner C. The 4D Study. Presented
during the Last minute session Recent results
from clinical trials. The XLII ERA/EDTA Congress
June 4-7, 2005 Istanbul, Turkey En pts con DM y
enf renal, el tratamiento con estarinas no añade
nada.
25
Tratamiento de Dislipidemia Cardioprotección y
Renoprotección.

• El tratamiento hipolipemiante está indicado en
  todas las fases de prevención como tratamiento
  cardioprotector.
• No hay estudios que permitan recomendar el
  tratamiento hipolipemiante como renoprotección.
• Pero las estatinas están indicadas para reducir
  los niveles elevados de LDL y CT y prevenir otras
  complicaciones, en pacientes con enf. Renal.

26
Mecanismos de control del Remodelado Arterial y
Ventricular.
CALCIO INTRACELULAR.
27
ENTRADA Y LIBERACION DEL CALCIO EN LA CELULA
MUSCULAR

K

Ca - extracelular 10
4
AMPc
AMPc
Ca 2
I3P
I3P
Ca 2
Na
ATP
ATP
Recept. Alfa
Recept. Alfa
Ca 2
Ca 2
ADP
ADP
GMPc
GMPc
Ca 2
Recept. Beta
Recept. Beta
Ca 2
AMPc
Calmodulina
AMPc
K CML
K CML
GMPc
GMPc
28
Control calcio dependiente del remodelado
vascular y miocárdico
29
Cardioprotección y BCCa

• Lo BCCa no tienen efecto cardioprotector y hasta
  el Action se dudaba que no aumentaran la
  mortalidad.
• El estudio ACTION mostró el beneficio potencial
  a largo plazo de la Nifedipina en pacientes con
  angina estable, más eficaz en hipertensos.

30
Renoprotección y BCCa

• Ejercen acciones favorables en la hemodinámica
  renal. Pero el efecto Renoprotector es dudoso
• Los BCCa no dihidropiridínicos pueden tener
  efecto beneficioso sobre la proteinuria, similar
  a los IECAS en ERC no diabéticos.
• Los BCCa dihidropiridínicos tienen un efecto
  renoprotector similar a IECAs en pts con DM 2 -
  microalbuminuria sin HTA.(Jerums G et al .
  Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group.
  Long-term renoprotection by perindopril or
  nifedipine in non-hypertensive patients with Type
  2 diabetes and microalbuminuria. Diabet Med. 2004
  211192-9).
• Los BCCa dihidropiridínicos no muestran
  beneficio en ER hipertensiva, con proteinuria. (
  Lawrence, Y. Agoda, et.al. Effects of Ramipril
  vs Amlodipine on Renal Outcomes in Hypertensive
  Nephrosclerosis JAMA, 2001. 285 2719-28).

31
Efectos del Bloqueo simpático.
Alteraciones metabólicas
??? HTA
??? FC
??? Agregación plaquetaria
B-Bloq
??? Vasoconstricción
??? SRAA
Remodelado vascular
ICC
Remodelado ventricular HVI
32
Bloqueo simpático con celiprolol
R.Hipert. x DOCACelip.
Rata Hipert. x DOCA
Grupo control
Kobayashi N, Mori Y, Nakano S, Tsubokou Y,
Shirataki H, Matsuoka H. Celiprolol stimulates
endothelial nitric oxide synthase expression and
improves myocardial remodeling in
deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive
rats. J Hypertens 200119 795-801
33
Bloqueo simpático con carvedilol tras IAM
Espesor de la pared VI.
Masa VI.
Left ventricular wall thickness in noninfarcted
myocardium and left ventricular mass are shown
for placebo and carvedilol before discharge (7 to
10 days) and 3 months after acute myocardial
infarction. Box represents first and third
quartiles horizontal line represents median
(median value in placebo group corresponds to
third quartile). Whisker plots represent point
halfway through second quartile. Open dots
represent extremes of data. Analysis of variance
showed significant increases in wall thickness (P
.01) and left ventricular mass (P .02) in
placebo group compared with carvedilol.
Senior R, Basu S, Kinsey C, Schaeffer S, Lahiri
A. Carvedilol prevents remodeling in patients
with left ventricular dysfunction after acute
myocardial infarction. Am Heart J 1999 137
646-52
34
B bloqueantes en ICC Mortalidad por cualquier
causa
Packer et al (1996)

• Los Betabloqueantes son cardioprotectores en
  todos los niveles de prevención CV, salvo en
  prevención primaria sin ECV.

35
Betabloqueantes y Renoprotección
Los Betabloqueantes no ofrecen ventajas
específicas en las nefropatías, pero en pacientes
con ERC pueden ser beneficiosos si presentan
diabetes y enfermedad coronaria.
36
Mecanismos de control del Remodelado Ventricular.
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA SRAA
37
Doble mecanismo de acción de los IECA sobre CMLV
38
Efecto de un inhibidor de BK sobre la respuesta
de un IECA
Pacientes normotensos
Pacientes hipertensos
Gainer JV, Morrow, J D. Loveland A, King DJ,
Brown NJ. Effect of Bradykinin-Receptor
Blockade on the Response to Angiotensin-Converting
Enzyme Inhibitor in Normotensive and
Hypertensive Subjects NEJM 1998 3391285-1292
39
Mecanismo de producción de ROS
O2- producido por infusión de AII


Laursen JB, Rajagopalan S, Galis Z, Tarpey M,
Freeman BA, Harrison DG. Role of superoxide in
angiotensin II- induced but not
catecholamine-induced hypertension. Circulation
199795 588-593.

40
DISMINUCION DE LA FIBROSIS MIOCARDICA CON IECA
(LISINOPRIL)
Collagen volume fraction (CVF)
Descenso de la fibrosis miocárdica en pacientes
tratados con IECA (Lisinopril), frente a
tiazida. Reducción de la fracción de colágeno
y la concentración de Hidroxi prolina. Pacientes
Varones () y mujeres ().
Hydroxyproline concentration (Hpro)
Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-mediated
regression of myocardial fibrosis in patients
with hypertensive heart disease. Circulation.
200010213881393
41
Reducción de Fibrosis con Ara II. Losartan
reduce la excrección urinaria de Factor de
crecimiento de Tejido conectivo (CTGF), lo
que se asocia a una menor deterioro en el
Filtrado glomerular.
Urinary connective tissue growth factor (CTGF)
excreción en pacientes hipertensos con
diabetes tipo 1 con nefropatía diabética
durante tratamiento con Losartán. lt 0.05 vs.
basal.
ANDERSEN, S. ET AL. Reduction of urinary
connective tissue growth factor by Losartan in
type 1 patients with diabetic nephropathy. Kidney
International. 2005 672325-2329.
42
Inhibición ECA y Cardioprotección

• CONSENSUS
• Enalapril vs. standard 253 pts. 12 meses
• Reducción mortalidad anual 30 (36 vs 52)
• SOLVD (Prevention)
• Enalapril vs. standard 4228 pts. 38 meses
• Reducción mortalidad anual 6 (4.8 vs 5.1)
• SAVE
• Captopril vs standard 2231 IAM pts, 42 meses
• Reducción mortalidad anual 20 (5.7 vs 7.1)
• AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy)
• Ramipril vs. standard 1986 IAM pts . 15 meses
• Reducción mortalidad anual 26 (13.6 vs 18.4)
• SMILE (Survival of Myocardial Infarction
  Long-Term Evaluation)
• Zofenopril vs placebo
• Reducción mortalidad en 1 año 29.
• ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril
  and Survival)
• Lisinopril 5mg vs 35 mg
• Sin diferencia en la mortalidad. Reducc. 25
  Hospitalizaciones

43
IECAS Reducción de TA y Riesgo CV
Estudio HOPE Ramipril vs placebo. Pts con
elevado RCV Reducción RCV 22 Reducción IAM
23. Reducción ictus 32 Reducción Riesg.
Diabetes 34 Beneficio superior al esperado por
control de TA. Evidente en el primer año.
1000 pacientes con Ramipril, como en Hope, en
4-5 años, previenen 18 muertes, 16 IAM, 26
revascularizaciones, 16 nuevas DM, y 9 ictus (59
per 1000) Se necesitan tratar 111 pts/año para
prevenir una complicación, y 221/ año para
prevenir una muerte.
44
Reducción de TA y Riesgo CV
3 estudios con IECAS comparados con placebo HOPE,
EUROPA, y PEACE Tres estudios ALLHAT, VALUE, y
CAMELOT, comparan 2 o más agentes
antihipertensivos, uno de ellos fue o IECA o
ARAII. En pacientes con RCV elevado, la
reducción de TA reduce el RCV
45
IECAS y Renoprotección.

• Múltiples estudios randomizados de IECAS en Enf.
  Renal.
• Estudio Benazepril Reduce la progresión en la
  IR crónica en no diabéticos con 1-3 g/24h de
  proteinuria
• Maschio. Effect of the angiotensin-converting-en
  zyme inhibitor benazepril on the progression of
  chronic renal insufficiency. NEJM 1996 334
  939-45.
• AIPRI Trial. Ace Inhibition in Progressive Renal
  Insufficiency Trial.
• Pts Cr lt 2.0 , reducción de riesgo de progresión
  ER del 38
• Pts Cr gt 2.0 reducción de riesgo de progresión
  ER del 66
• "Bakris GL. Short and long-term effects of ACE
  inhibitors on progression of renal disease
  Nephrology 1997 3(suppl 1)S40".
• REIN Trial Ramipril Efficacy in Nephropathy
  Trial.
• Pts Cr gt 2.0 y gt3.0 g/24h reducción de riesgo
  de progresión ER del 62
• The GISEN Group Randomised placebo-controlled
  trial of effect of ramipril on decline of
  glomerular filtration rate and risk of terminal
  renal failure in proteinuric, non-diabetic
  nephropathy. Lancet 19973491857-63.

46
Cardioprotección - renoprotección e IECAS
Los IECAS son cardioprotectores - reducen la
mortalidad CV - en todo tipo de prevención CV,
con o sin daño de la función cardíaca. Los
IECAS ejercen también efecto renoprotector en
pacientes con HTA, DM y ERC
47
ARA II ? y cardioprotección. CHARM Candersartan -
Mortalidad y morbilidad
(Valsartán) Val-HeFT y CHARM-Added studies
tienen resultados similares. Elite II Losartán
no superior a Captopril.
48
ARA II y renoprotección en Diabetes

• 3 ensayos de ARA II en diabetes y capacidad de
  prevenir la nefropatía
• Efecto renoprotector de Irbesartan - irbesartan
  (2 dosis diferentes) vs. placebo (IRMA II)
• Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)-
  irbesartan vs. amlodipine vs. placebo
• Angiotensin II Antagonist Losartan Study
  (RENAAL)- losartan vs. placebo

49
IRbesartan Micro Albuminuria Type 2 Diabetes In
Hypertensive Patients Study

• IRMA II Objetivos
• Multicéntrico, randomizado, doble ciego
  controlado con placebo. Evalua Irbesartán (ARA
  II) en ptes con DM tipo 2 y microalbuminuria
• Población
• 590 pacientes (30- 70 a)
• iabetes tipo 2.
• HTA ( gt135 / gt85 mmHg)
• Microalbuminuria
• Excrección albumina de 20a 200 ?g/min en 2 o 3
  muestras
• Creatinina de menos de 1.5 mg/dL en hombres y
  1.1 mg/dL en mujeres.

Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001345870-878.
50
Efecto Renoprotector de Irbesartan
Curva Kaplan-Meier Curve mostrando
incidencia y progresión de nefropatia Diabética.
Placebo Irbesartan 150 Irbesartan 300
Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001345870-878.
51
Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)
Irbesartan vs. Amlodipino
Irbesartan vs. Placebo
Irbesartan vs. Amlodipino Irbesartan vs. Amlodipino Irbesartan vs. Amlodipino Irbesartan vs. Placebo Irbesartan vs. Placebo Irbesartan vs. Placebo
Endpoint ARR NNT P ARR NNT P
Objetivo Primario 8.5 12 0.006 6.4 16 0.02
Doble Creatinina 8.5 12 0.003 6.8 15 lt0.001
ESRD 4.1 24 0.07 3.6 28 0.07
Muerte N/A N/A N/S N/A N/A N/S
Objetivo Secundario N/A N/A N/S N/A N/A N/S

• Lewis EJ, et al. Renoprotective Effect of the
  Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in
  Patients with Nephropathy due to Type II
  Diabetes. NEJM. 2001

52
Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)

• Los Pts con Irbesartan presentan
• 23 menos ICC que placebo.
• 23 menos aumento de Cr que Pcb y 21 más lento
  que amlodipino
• Reducen un 33 la proteinuria comparado con 6
  en grupo amlodipino y 10 en placebo

53
RENALL (Losartan vs Pcb) Resultados
Pts en grupo losartan presentan una reducción
en proteinuria del 35, mientras que aumenta en
los pts del grupo placebo. (Plt0.001)
Brenner et al. NEJM. 2001.
54
Renoproteccion en pacientes con ERC
no-diabeticos (REIN-2)
Mejor control de TA menores complicaciones
Ruggenenti P, et al. Blood-pressure control for
renoprotection in patients with non-diabetic
chronic renal disease (REIN-2) multicentre,
randomised controlled trial The Lancet 2005
365,  939-946
55
Renoproteccion en pacientes con ERC
no-diabeticos
Proporción de pacientes con Enf. Renal estadío
final (ESRD) en cada brazo del estudio.
Ruggenenti P, et al. Blood-pressure control for
renoprotection in patients with non-diabetic
chronic renal disease (REIN-2) multicentre,
randomised controlled trial The Lancet 2005
365,  939-946
56
IECA versus ARAIIy renoprotección (reducción
microalbuminuria)
Valsartan vs Captopril (DM 2)
1º Endpoint Nefropatía P ARR NNT
Valsartan 80 mg vs Placebo 0.018 7.0 14
Valsartan 160 mg vs Placebo 0.043 10.7 9
Valsartan 80 mg vs Captopril 0.831 N/A N/A
Valsartan 160 mg vs Captopril 0.503 N/A N/A
Captopril vs Placebo 0.009 7.3 14
Muirhead N, et al. The Effects of Valsartan and
Captopril on Reducing Microalbuminuria in
Patients with Type II Diabetes A Placebo
Controlled Trial. Current Therapeutic Research.
1999.
57
IECA vs BCCa vs Tiazidas
En ALLHAT pts con Ins. Renal. Ni Lisinopril ni
amlodipino fueron superiores a clortalidona para
reducir la incidencia de ESRD o el objetivo
compuesto de ESRD y un 50 de reducción de
GFR.
Rahman, M. et al. for the ALLHAT Collaborative
Research Group Renal Outcomes in High-Risk
Hypertensive Patients Treated With an
Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or a
Calcium Channel Blocker vs a Diuretic A Report
From the Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT).
Archives of Internal Medicine. 2005 165936-946.
58
Trombosis coronaria
Isquemia miocardica
Infarto de Miocardio
EAC
Activación neurohumoral
Pérdida de miocitos
Arritmia
Macro proteinuria
Aterosclerosis HVI
Microalbuminuria
Remodelación.
Nefropatía

• Factores de Riesgo
• Hipertensión
• Hiper colesterolemia
• Tabaquismo
• Diabetes
• Resistencia a la insulina

Dilatación ventricular
Fracaso Renal
Muerte Súbita
Fallo Cardíaco
AII
Disf.Endotelial
Muerte
Muerte
Predisposición genética.
59
Mecanismos de control del Remodelado Ventricular
ALDOSTERONA
60
(No Transcript)