Estudo randomizado e controlado de transfus

1
Estudo randomizado e controlado de transfusão
restritiva versus liberal nos recém-nascidos de
extremo baixo peso

• INTERNATO PEDIATRIA - HRAS
• Escola Superior de Ciências da Saúde -
  ESCS/FEPECS/SES/DF
• Giselle Maria Araujo Felix
• Paulo César Montalvão de Albuquerque
• Coordenação Paulo R. Margotto
• www.paulomargotto.com.br

JULHO/2007
2
THE PREMATURE INFANTS IN NEED OF TRANSFUSION
(PINT) STUDY A RANDOMIZED, CONTROLLED TRIAL OF A
RESTRICTIVE (LOW) VERSUS LIBERAL (HIGH)
TRANSFUSION THRESHOLD FOR EXTREMELY LOW BIRTH
WEIGHT INFANTS

• HARESH KIRPALANI, MSC, FRCP(UK),1 ROBIN K. WHYTE,
  MB, FRCP(C),1 CHAD ANDERSEN, MBBS, FRACP,
  ELIZABETH V. ASZTALOS, MSC, FRCP(C), NANCY
  HEDDLE, MSC, MORRIS A. BLAJCHMAN, MD, FRCP(C),
  ABRAHAM PELIOWSKI, MD, FRCP(C), ANGEL RIOS, MD,
  MEENA LACORTE, MD, ROBERT CONNELLY, MD, FRCP(C),
  KEITH BARRINGTON, MB, FRCP(C), ROBIN S. ROBERTS,
  M.TECH, FOR THE PINT INVESTIGATORS

Pediatrics and Clinical Epidemiology and
Biostatistics, McMaster University, Hamilton,
Ontario, Canada Department of Pediatrics,
Dalhousie University and IWK Health Centre,
Halifax, Nova Scotia, Canada Mercy Hospital for
Women, Melbourne, Victoria, Australia Sunnybrook
and Womens Health Science Center, University of
Toronto, Toronto, Ontario, Canada Canadian Blood
Services and Transfusion Medicine, Mc- Master
University, Hamilton, Ontario, Canada Royal
Alexandra Hospital, Edmonton, Alberta, Canada
Albany Medical Center, Albany, New York Brooklyn
Hospital Center, Brooklyn, New York Kingston
General Hospital, Kingston, Ontario, Canada
McGill University, Montreal, Quebec, Canada and
Clinical Trials Methodology Group, Clinical
Epidemiology and Biostatistics, McMaster
University, Hamilton, Ontario, Canada. The
Journal of Pediatrics September 2006
3
Introdução

• Recém-nascidos (RN) de extremo baixo peso
  rapidamente tornam-se anêmicos devido a um
  sistema hematopoietico imaturo levando a
  transfusão sanguínea em 94 dos casos.
• Os riscos e os benefícios de uma transfusão em RN
  de extremo baixo peso ainda não estão claros
• limitando-se transfusões pode-se reduzir sua
  associação com infecções ou sobrecarga de ferro.
  
• níveis baixos de hemoglobina podem resultar em
  morbidades associadas a hipoxemia anêmica
  crônica.

4
Objetivo

• Determinar se recém-nascidos de extremo baixo
  peso transfundidos com níveis altos de
  hemoglobina versus níveis mais baixos apresentam
  diferentes taxas de sobrevivência, ou morbidade
  pós alta.

5
Material e métodos
Estudo populacional

• Consentimento informado preenchido pelos pais ou
  responsáveis.
• RN foram randomizados e alocados em um dos dois
  grupos de transfusão sangüínea, com maiores ou
  menores níveis de hemoglobina.
• A seqüência oculta randomizada gerada por
  computador foi estratificada por unidade de peso
  de nascimento (lt750g e 751 a 999g).

6
Material e métodos
Estudo populacional

• Participaram do estudo RN de 10 unidades de
  cuidados intensivos neonatais do Canadá, EUA e
  Austrália.
• Critérios de inclusão
• peso de nascimento lt1000 g
• idade gestacional lt31 semanas
• lt48 horas de vida

7
Material e métodos
Estudo populacional

• Critérios de exclusão
• RN com cardiopatia cianótica
• RN considerados não viáveis
• RN com anemia congênita
• RN em choque
• RN transfundidos após 6 horas de vida
• RN em uso de eritropoetina
• Oposição dos pais a transfusão
• Historia familiar de anemia ou doença hemolítica

8
Material e métodos
Intervenção

• Os RN foram alocados em um algoritmo de baixos e
  altos níveis de hemoglobina para transfusão.
• Este algoritmo foi desenvolvido por consensos
  entre os locais participantes do estudo.
• Os níveis apropriados de hemoglobina foram
  ajustados para amostras de sangue capilar ou
  arterial/venoso.
• Estes níveis foram baseados no fato de o RN estar
  recebendo suporte ventilatório (ventilação
  mecânica, CPAP, O2 suplementar).
  

9
Material e métodos
10
Material e métodos
Intervenção

• O protocolo não especificava como e com que
  freqüência os valores de hemoglobina deveriam ser
  determinados.
• Transfusão foi indicada sempre que a hemoglobina
  manteve-se igual ou abaixo dos limiares previstos
  por ambos os grupos.
• Era permitido aos neonatologistas realizar
  transfusão sangüínea sem seguir o algoritmo em
  casos de choque, sepse severa, distúrbios da
  coagulação, cirurgias ou emergências.
• Todos os centros utilizaram suplementação de
  ferro de acordo com suas diretrizes locais.

11
Material e métodos
Intervenção

• Quando necessária, as transfusões sangüíneas
  foram realizadas até 6 horas após a obtenção dos
  valores de hemoglobina.
• Todas as transfusões consistiram em bolsas com
  taxas determinadas de 15ml/kg de acordo com a
  normal local.
• O algoritmo de transfusão foi distribuído
  amplamente e colocado nos locais de cuidados de
  cada paciente do estudo.
• A coleta de dados limitou-se a transfusões,
  níveis de hemoglobina indutoras de transfusão e
  níveis de hemoglobina na alta médica.

12
Material e métodos
Coleta de dados

• Todos os dados foram coletados desde a entrada no
  estudo até a alta, utilizando-se formatos
  específicos desenvolvidos.
• A rotina de cuidados do RN de todas as unidades
  participantes incluía ultra-sonografia de crânio
  na primeira semana de vida e antes da alta, além
  de exame da retina antes da alta.

13
Material e métodos
Primeira etapa

• Incluiu as principais morbidades clinicas
  relevantes experimentadas antes da alta
• retinopatia da prematuridade (ROP)
• displasia broncopulmonar (BPD)
• injúria cerebral
• A presença de ROP severa foi determinada por
  oftalmologista que não fazia parte do grupo de
  tratamento.
• A necessidade de O2 suplementar na BPD foi
  determinada pelo médico atendente.
• A ultra-sonografia de crânio foi interpretada por
  2 médicos que não conheciam o estudo.

14
Material e métodos
Segunda etapa

• Incluiu avaliação
• níveis de hemoglobina
• número de transfusões
• número de doadores identificados
• pesos semanais e perímetro cefálico
• variação nos valores de ferritina sérica
• RN com enterocolite necrotizante ou apnéia
• uso de xantinas, doxapram ou corticóides
• culturas positivas para infecção
• tempos O2, extubação e alta

15
Material e métodos
Tamanho da amostra e análise estatística

• O tamanho planejado para a amostra foi de 424 RN.
• A análise de cada etapa foi ajustada para cada
  unidade e faixa de peso de nascimento utilizando
  o modelo de regressão logística.
• A sobrevida foi estimada pela curva de
  Kaplan-Meier.
• Uma análise da eficácia do estudo foi conduzida e
  exigia um valor de plt0,001 para parar o
  experimento.

16
Resultados

• 795 RN foram registrados para entrar no estudo de
  Janeiro/2000 a Fevereiro/2003, dos quais 694
  foram selecionados e 451 foram randomizados
• O termo de consentimento não foi obtido em 136 RN
  e os pais de 107 RN não estavam disponíveis para
  participar.
• 223 RN foram alocados no grupo restrito e 228 RN
  no grupo liberal. Os 2 grupos eram semelhantes.
• A curva de Kaplan-Meier não mostrou diferença
  significativa entre os 2 grupos.

17
Resultados
18
Resultados
19
Resultados
20
Resultados
21
Discussão

• O grupo com níveis altos de hemoglobina
  apresentava níveis médios de 10 mg/dl mais
  elevados que o grupo de baixos níveis nas
  primeiras 4 semanas de vida diferença que
  desapareceu ao longo da internação.
• Essa diferença se dissipou ao longo do período de
  internação pelo crescimento dos recém-nascidos e
  menor necessidade de coletas de sangue. Além
  disso, apesar de as transfusões pré-determinadas
  serem menos recorrentes no grupo de baixos níveis
  de hemoglobina, elas são mais freqüentes por
  necessidades clínicas nesse grupo.

22
Discussão

• Não houve diferenças estatísticas ou clínicas
  entre os dois grupos nos principais resultados
  estudados (Primary Outcomes), que avaliaram
  riscos de morte ou de sobrevida com complicações
  importantes.
• O estudo foi de tamanho suficiente para detectar
  uma diferença absoluta de 15 e poder de 90.
  Apesar disso, o intervalo de confiança de 95,
  variou entre -3,7 ( a favor do grupo de
  baixos níveis) e 9,2 (a favor do de altos
  níveis). A diferença corrigida de 2,7,
  (favorecendo o grupo de altos níveis), parece
  ser, no entanto, o valor real do intervalo de
  confiança.

23
Discussão

• Não houve diferença significativa com 2 estudos
  prévios que avaliaram parâmetros semelhantes em
  transfusões precoces. Um deles usando terapia
  adjuvante com eritropoetina. E outro, em que
  restrição de transfusões não teve influência na
  ocorrência de retinopatia da prematuridade.
• Em outro estudo similar, porém menor (n 100) de
  Bell et al., foram encontradas diferenças
  significativas a favor do grupo de alto limiar de
  hemoglobina nos parâmetros de Hemorragia
  Intraventricular e Leucomalácia Periventricular.
  No presente estudo não foram observadas
  diferenças no parâmetro Dano Cerebral, entre os
  dois grupos.

24
Discussão

• Esses achados discrepantes podem ser atribuídos
  ao acaso a diferenças de protocolos de alocação
  ou medidas de resultados.
• Outros estudos com pacientes mais estáveis,
  também não evidenciaram diferenças significativas
  entre os grupos.
• Apesar de alguns estudos menores, não
  randomizados, sugerirem a transfusão precoce
  para prevenir apnéia, acelerar o ganho de peso ou
  aumentar oxigenação em crianças ventiladas, este
  ensaio clínico não evidenciou diferenças
  significativas nos parâmetros avaliados nos
  resultados secundários (Secondary Outcomes),
  entre os dois grupos.

25
Discussão

• Os resultados secundários não evidenciaram
  prejuízo aos recém nascidos tratados com o limiar
  menor de hemoglobina.
• A falta de significância estatística no que diz
  respeito à apnéia, é consistente com resultados
  encontrados em outros estudos objetivos onde não
  foi demonstrada relação entre valores de
  hemoglobina e gravidade do quadro.

26
Discussão

• Tentativas prévias de diminuir o número de
  transfusões baseava-se em três estratégias
  minimizar perdas nas coletas de sangue uso de
  eritropoetina ou se ater a transfusões de acordo
  com Guidelines. Tendo o uso precoce da
  eritropoetina sido considerado uma decepção após
  resultados clínicos desanimadores.
• O presente estudo trabalhou com limites de
  hemoglobina dentro dos Guidelines atuais e da
  prática clínica, já que ainda não há segurança
  para maior variação desses valores.
• Apesar do estudo apresentar um algoritmo para
  transfusões, transfusões por necessidade clínica
  também ocorreram, principalmente no grupo de
  baixos níveis, podendo ter influenciado nos
  resultados.

27
Discussão

• O estudo não avaliou estatisticamente a presença
  de infecções relacionadas a transfusão, porém foi
  presumida uma freqüência diminuída no grupo de
  baixos níveis de hemoglobina.
• Os presentes achados mostram evidências que
  valores de hemoglobina podem ser baixados e
  mantidos para, até 10g/L, sem necessidade de
  transfusões seriadas sem aumentar o risco de
  morte ou morbidades neonatais graves (Primary
  Outcomes).
• Estudos futuros serão necessários para avaliar
  outros parâmetros avaliados nos resultados
  secundários (Secondary Outcomes).

28
Conclusão

• Em recém nascidos com muito baixo peso, a
  manutenção de níveis mais altos de hemoglobina
  acarreta em maior número de transfusões, mas
  confere pequena evidência de benefício.

29
ABSTRACT

• Objective To determine whether extremely low
  birth weight infants (ELBW) transfused at lower
  hemoglobin thresholds versus higher thresholds
  have different rates of survival or morbidity at
  discharge.
• Study design Infants weighing lt1000 g birth
  weight were randomly assigned within 48 hours of
  birth to a transfusion algorithm of either low or
  high hemoglobin transfusion thresholds. The
  composite primary outcome was death before home
  discharge or survival with any of either severe
  retinopathy, bronchopulmonary dysplasia, or brain
  injury on cranial ultrasound. Morbidity outcomes
  were assessed, blinded to allocation.
• Results Four hundred fifty-one infants were
  randomly assigned to low (n 223) or high (n
  228) hemoglobin thresholds. Groups were similar,
  with mean birth weight of 770 g and gestational
  age of 26 weeks. Fewer infants received one or
  more transfusions in the low threshold group (89
  low versus 95 high, P .037). Rates of the
  primary outcome were 74.0 in the low threshold
  group and 69.7 in the high (P .25 risk
  difference, 2.7 95 CI 3.7 to 9.2). There
  were no statistically significant differences
  between groups in any secondary outcome.
• Conclusions In extremely low birth weight
  infants, maintaining a higher hemoglobin level
  results in more infants receiving transfusions
  but confers little evidence of benefit.

30
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  Abstract

36
Consultem também

• Estratégias de transfusão para pacientes em
  Unidades de Cuidados Intensivos Pediátricas
• Autor Lacroix J et al. Apresentação Mila Maia

37
Consultem também

• HEMODERIVADOS
• Autor(es) Samiro Assreuy

38
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