INTERACTIONS VIH/SIDA ?PALUDISME

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INTERACTIONS VIH/SIDA ?PALUDISME

• (avril 2006)
• Marie Gousseff et Oliver Bouchaud
• Hôpital Avicenne, Bobigny

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VIH/SIDA ? PALUDISME Problématiques

• EPIDEMIOLOGIE
• fardeaux de santé publique, analogies
• PHYSIOPATHOLOGIE
• bases physiopathologiques
• évolution des données sur les interactions
• THERAPEUTIQUE
• voies métaboliques proches mais /- connues
• Quid des interactions pharmacologiques?
• RECOMMANDATIONS
• pas de consensus

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Epidémiologie (1) Monde
VIH/SIDA
PALUDISME

• 40 de la population mondiale vit en zone
  dendémie
• Incidence 350-500 millions/an
• Mortalité 1 à 2,5 millions/an
• Afrique sub-Sahara 80
• Enfants lt5ans 75
• (WORLD MALARIA REPORT 2005)

• Prévalence 40,3 millions
• Enfants 2,3 millions
• PVD 95
• Incidence 4,9 millions/an
• Mortalité 3,1 millions
• Afrique sub-Sahara 60
• Enfants lt15 ans 570 000
• (UNAIDS 2005)

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Epidémiologie (2) France

• VIH/SIDA
• Séropositivité
• 120 000
• 55 voie hétérosexuelle
• dont 50 dAfr. sub-S.
• SIDA
• 26 000 vivants
• 60 300 au total
• 30 dAfr. sub-S.
• Régions
• Surtout IdF, PACA, Guyane, Guadeloupe
• (UNAIDS 2004 INVS 2005)

• PALUDISME
• Autochtone
• Guyane, Mayotte
• Importation
• 6000 à 8000 cas/an
• Âge médian 30 ans
• migrants 71
• IdF gt 50
• Destinations
• Afr. Intertropicale 95
• Asie/pacif. 2,2
• Am. Lat./Caraïbes 2,7
• (Danis M et al. Med Trop. 2002 INVS 2005)

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Epidémiologie conséquences

• Zones d'endémie quasi superposables
• Impact réciproque potentiel en zone dendémie
• Pathologie du voyageur séropositif
• Retour au pays des migrants
• destinations touristiques pour les voyageurs

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Physiopathologie (1) VIH

• Lentivirus, famille des rétrovirus
• Variabilité génétique
• Cellules cibles
• LT auxiliaires
• Monocytes/macrophages
• Cellules dendritiques
• Cellules Langerhans
• Cellules microgliales
• Réplication
• Constante et rapide
• Dépendante des cytokines inflammatoires
• Vecteur de résistances

(L. Nilsson G.Hägg, Göteborg Graphico)
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Physiopathologie (2) PALUDISME

• Parasite hétéroxène
• Vecteur Anophèle femelle
• 4 espèces pathogènes
• P. falciparum
• P. vivax
• P. ovale
• P.malariae
• Phase sexuée (sporogonique)
• (dans lanophèle)
• Phase asexuée (schizogonique)
• Infestation GR
• Activation inflammatoire (Th1)
• Rôle des LT
• LT8 cytotoxiques (pré-érythrocytaire)
• LT4 (cytokines, interrelation LB)

(CDC dAtlanta)
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Interactions physiopathologiques bases
théoriques (1)

• Le VIH pourrait-il aggraver le paludisme?
• Premières causes de morbi-mortalité du sujet VIH
  
• TB, infections bactériennes, paludisme
• (Seyler, Antivir Ther 2003 Holmes, CID 2003)
• VIH ? déplétion en LT-CD4
• Réponse au paludisme CD4 dépendante
• Double facteur d'anémie

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Interactions physiopathologiques bases
théoriques (2)

• Le paludisme pourrait-il aggraver le SIDA?
• Charge virale augmentée en cas d'IO (HSV, TB)
• (Goletti, J Immunol 1996)
• Paludisme stimule l'inflammation (Th1, TNFa)
• Réplication virale dépend des cytokines
  inflammatoires
• Pronostic du VIH/SIDA dépend de la charge virale

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Impact du VIH sur les accès palustre (1)

• Premières études (années 80)
• La plupart absence de lien significatif,
  discordances
• Nombreux biais
• (Détails des études en annexe 1)
• Etudes récentes
• Moins de biais
• Tendance à un lien significatif
• Etudes pivots
• Whitworth, Lancet 2000 French, AIDS 2001
• (détails en annexe 2)
• Problème de la définition des accès
• (évènements fébriles croissants avec
  immunodépression)

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Impact du VIH sur les accès palustres(2)

• WHITWORTH 2000 Ouganda (endémique), VIH vs VIH-

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Impact du VIH sur les accès palustres(3)
FRENCH 2001 Ouganda (endémique), cohorte
VIH Densité parasitaire en fonction des CD4 et
des manifestations palustres
Patients asymptomatiques
Patients symptomatiques
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Impact du VIH sur les accès palustres(4)
Grimwade 2004 Afrique du Sud (épidémique), VIH
vs VIH-
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Impact du VIH sur les accès palustres (5)
synthèse

• Parasitémie
• ? Plus fréquente
• (zone de transmission instable/ épidémique)
• ? Plus élevée
• (zone de transmission stable/ endémique)
• Inversement corrélée au taux de CD4
• Accès cliniques
• ? Plus sévères (zone épidémique)
• Plus fréquents (zone endémique)
• (Zone endémique Whitworth 2000 French 2001.
• Zone épidémique Grimwade 2004)

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Impact du VIH sur les accès palustres les
questions ?

• Impact négatif des IP ?
• ? Diminution des récepteurs CD36
• (impliqués dans limmunité antipalustre)
  
• (Nathoo S, Lancet 2003)
• Transmission
• ? Favorise la transmission parasitaire ?
• Thérapie antipaludique
• ? Moins efficace ?? (femmes enceintes)
• (Parise ME, Am J Trop Med Hyg 1998)
• ? Résistance
• Impact de la surconsommation en antipaludiques
• impact possible du Bactrim sur la résistance au
  Fansidar

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Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (1)

• Etudes in vitro
• culture cellulaire VIH-1 stimulée par Antigène
  de P. falciparum
• Élévation de la charge virale
• Médiation TNF a , /- IL 6
• (Xiao, J Infect Dis 1998)

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Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (2)

• Etudes cliniques
• Charge virale augmentée
• jusqu'à 7 fois
• de façon durable mais transitoire
• réversible sous antipaludique
• inversement parallèle au taux de TNFa, IL6
• (rôle des macrophages après clairance du
  parasite)
• (Hoffman, AIDS 1999 Freitag, J Infect Dis 2001
  Kublin, Lancet 2005)

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Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (3)
HOFFMAN 1999 Malawi (endémique) Patients avec
palu (parasitémique) vs donneurs de sang
(aparasitémique)
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Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (4)

• Impact clinique inconnu
• accélère lévolution ??? Impact sur le pronostic
  ???
• favorise la transmission du VIH ???
• Anémie ? transfusions ? ? risque de transmission
• Risque de faux positifs des sérologies VIH
• (Watt, Clin Infect Dis 2000)

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interactions VIH/SIDA?paludisme Grossesse (1)

• Chez la mère
• Parasitémie
• Plus fréquente
• Plus élevée sang / placenta / cordon
• (Bloland, AIDS 1995 Steketee, AJTMH 1996
  Verhoeff TMIH 1999)
• Manifestations cliniques du paludisme
• Moins de formes asymptomatiques
• Plus de formes sévères
• (Van Eijk, AIDS 2003)

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interactions VIH/SIDA?paludisme Grossesse (2)

• Chez la mère
• Le risque de paludisme n'est plus dégressif avec
  la parité si co-infection VIH
• (Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001 Ladner, Am J
  Trop Med Hyg 2002)
• Le traitement présomptif intermittent recommandé
  par l'OMS pourrait être moins efficace
• ? ? nombre de prises ? administration
  mensuelle ?
• ? quelle molécule ? fansidar, méfloquine,
  dérivés artémisinine?
• "ttt efficace à doses curatives" début T2 et
  T3 (OMS 2000)
• (Verhoeff, Trop Med Int Health 1999)

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interactions VIH/SIDA?paludisme Grossesse (3)

• Chez la mère
• ? anémie gravidique ( donc risque transfusionnel)
• (Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001)
• Charge virale
• ? dans le sang jusqu'à 7 mois en post-partum
• ? sur placenta (liée à la parasitémie
  placentaire)
• ( Kapiga, J Acquir Immune Defic Syndr 2002
  Mwapasa, AIDS 2004)

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interactions VIH/SIDA?paludisme Grossesse (4)

• Chez l'enfant
• RCIU
• Petits poids de naissance, prématurités
• Mortalité post néonatale
• (Bloland, AIDS 1995 Ayisi AIDS 2003)
• ? transmission verticale du VIH ?
• Parasitémie faible? activation immunitaire?
  protecteur ?
• Parasitémie élevée? altération barrière HP?
  délétère ?
• (Ayisi, Emerg Infect Dis 2004)

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interactions VIH/SIDA?paludisme thérapeutique
(1)

• Métabolisme
• Surtout CYT P450 dépendant (CYP 3A4 , 2B6,
  2D6)
• Nombreuses interactions
• Mieux connu pour les ARV que pour les
  antipaludiques

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interactions VIH/SIDA?paludisme thérapeutique
(2)

• Effets des médicaments sur les fractions du CYP450

CYTOCHROME
APV amprénavir LPV lopinavir IP
Inhibiteurs de Protéases NVP nelfinavir SQV
saquinavir HF halofantrine SP Sulfadoxine -
Pyriméthamine RTV ritonavir IDV indinavir
MQ méfloquine CQ chloroquine NVP
névirapine EFV efavirenz PG proguanil
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interactions VIH/SIDA?paludisme thérapeutique
(3)

• Conséquences des interactions médicamenteuses
• ? concentrations échecs de ttt, résistance
• ? concentrations toxicité, tératogenèse

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interactions VIH/SIDA?paludisme thérapeutique
(4)

• Littérature très pauvre
• Belle 1996 Zidovudine - Atovaquone
• (14 patients VIH)
• ? ? AUC Zidovudine
• Shippers 2000 Indinavir-Méfloquine
• (2 patients VIH) Nelfinavir-Méfloquine
• ? pas dinteraction
• Khaliq 2001 Ritonavir-Méfloquine
• (14 volontaires sains)
• ? pas dinteraction

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interactions VIH/SIDA?paludisme thérapeutique
(5)

• Gousseff 2004 16 patients VIH, 9 analysables
• (travail de thèse)

• Cmin dARV avant / après chloroquine (CQ)
• Pas d'interaction notable

Cmin dARV avant / après méfloquine (MQ) Pas
d'interaction notable (réserve pour IDV)
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interactions VIH/SIDA?paludisme thérapeutique
(6)

• Cmin CQ sans / avec ARV
• Pas de modification évidente
• quelque soit lARV

Cmin MQ sans / avec ARV Variabilité EFV ?
½ Cmin ? Inducteur in vivo ? NFV ? Cmin, ?
Rapport Métab. ? Inhibiteur in vivo ?
seuil defficacité)
(
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interactions VIH/SIDA?paludisme thérapeutique
(7)

• Interactions non métaboliques
• IP ? récepteurs CD36 cellules immunitaires
• Diminution de la clairance des GR infectés
• Déplacement des parasites vers le cerveau ?
  (récepteurs ICAM1)
• (Nathoo, Lancet 2003)
• Effets antirétroviraux des antipaludiques
  (chloroquine)
• (Sperber, Clin Ther 1997 Boelaert J Clin Virol
  2001Savarino, AIDS 2001)
• Effets antiparasitaires des médicaments utilisés
  en prophylaxie chez le VIH (cotrimoxazole,
  atovaquone)
• (Iyer, Lancet 2001)

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Synthèse

• Recoupements épidémiologiques risque
  co-infection
• Afrique sub-saharienne
• Population à risque
• Adultes avec peu de CD4
• Femmes enceintes
• Enfants
• Preuves d'interactions physiopathologiques
• ? parasitémie manifestations cliniques
  inversement corrélées CD4
• ? charge virale VIH en cas d'accès palustre
• Influence délétère sur la grossesse mère /
  fœtus / nouveau-né
• Impact sur la transmission ???
• Pas de preuve formelle d' interaction
  thérapeutique

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interactions VIH/SIDA?paludisme Conclusion (1)

• En zone dendémie
• intégrer le paludisme à la prise en charge du VIH
  
• Education
• (moustiquaires imprégnées, consultations
  prénatales)
• Femme enceinte
• Traitement présomptif intermittent
• Pour tous
• Traitement antipaludique précoce
• (présomptif ou après dépistage)

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interactions VIH/SIDA?paludisme Conclusion (2)

• Chez les voyageurs séropositifs
• Pas dimpact démontré
• Renforcement des précautions usuelles

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interactions VIH/SIDA?paludisme Conclusion (3)

• Recherche complémentaire urgente !!!
• Impact clinique du paludisme sur le VIH ?
• Traitement Présomptif Intermittent antipaludique
• Femme enceinte (régime, séquences)
• Extension dindications ?
• Interactions thérapeutiques

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Annexe 1 études des années 80
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Annexe 2 études pivots