MUTACIJA FAKTORA V LEIDEN I TRUDNOCA

1
MUTACIJA FAKTORA V LEIDEN I TRUDNOCA

• Vesna Sokol
• Mislav Herman
• Marina Ivaniševic
• KBC Zagreb, Klinika za ženske bolesti i porodaje

2
TROMBOFILIJE

• NASLJEDNE mutacija faktora V Leiden, mutacija
  protrombin G20210A gena, deficijencija proteina
  S, deficijencija proteina C, deficijencija
  antitrombina
• STECENE antifosfolipidni sindrom

3
TRUDNOCAhiperkoagulabilno stanje

• povecana rezsitencija na aktivirani protein C
  (II/III tromjesecje)
• smanjena aktivnost proteina S
• porast razine fibrinogena i faktora
• II, VII, VIII, X
• porast razine i aktivnost inhibitora fibrinolize
  (TAFI, PAI-1, PAI-2)

4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
APC
Faktor V Leiden POLIPEPTID 506 arginin-glutamin (F
VQ506, Arg506Gln)
NUKLEOTID 1691 gvanin-adenin (G1691)

• 1993. god.
• Autosomno dominantno nasljedivanje
• 5-9 europske populacije (Grcka, Švedska,
  Libanon!!)
• 40-50 nasljednih trombofilija

7
DUBOKA VENSKA TROMBOZA PLUCNA EMBOLIJA
KOAGULACIJA
TROMBOFILIJA (nasljedena/stecena)
PLACENTARNA TROMBOZA PREEKLAMPSIJA ABRUPCIJA
PLACENTE IUGR PONAVLJAJUCI POBACAJI MRTVOROÐENOST
8
KOMPLIKACIJE UZROKOVANE TROMBOFILIJOM KOD MAJKE-
DVT I FVL

• prospektivna studija, 4885 žena, I tromjesecje/
  uredna osobna anamneza
• rezultati 134 (2.7) nosioci FVL- bez DVT
• prospektivna studija, 1707 žena, II tromjesecje/
  uredna osobna, obiteljska, opstetricka anamneza
  
• rezlutati 5.39 heterozogot FVL, 2.38
  homozigot PGM- bez DVT
• Zakljucak asimptomatski nosioci
  FVL mutacija imaju niski rizik za razvoj DVT!!

Dizon- Townson D et al. The relationship of the
factor V leiden mutation and pregnancy outcomes
for mother and fetus. Obstet Gynecol 2005
106517. Said JM et al. Inherited trombophilia
polymorphisms and pregnancy outcomes in
nulliparous women. Obstet Gynecol 2010 1155
9
(No Transcript)
10
SPONTANI POBACAJI/MRTVOROÐENOST

• The European Prospective Cohort on Thrombophillia
  (EPCOT)
• 843/571(1524)-541/395(1019)
• Spontani pobacaj/mrtvorodenost-ltgt28 tjedana!!
• Fetalni gubitak cešci u grupi žena s
  trombofilijom (29.4/23.5, OR 1.35, 95 CI
  1.01-1.82
• OR statisticki znacajan samo za mrtvorodenost (OR
  3.6, 95 CI 1.4-9.4 za mrtvorodenost nasuprot OR
  1.27, 95, CI 0.94-1.71 za spontani pobacaj)
• OR za mrtvorodenost kod žena s multiplim
  trombofilijama 14.3 (95, CI 2.4-86.0)- dose
  response effect
• ORs za mrtvorodenost kod individualnih
  poremecaja nedostatak AT III 5.2 (95 CI
  1.5-18.1), nedostatak proteina C 2.3 (95 CI
  0.6-8.3), nedostatak proteina S 3.3 (95 CI
  1.0-11.3), FVL 2.0 (95 CI 0.5-7.7)
• TROMBOFILIJA/SPONTANI POBACAJ-bez statisticki
  znacajne povezanosti (izuzetak nedostatak AT III)

Preston, FE, Rosendaal, FR, Walker, ID, et al.
Increased fetal loss in women with heritable
thrombophilia. Lancet 1996 348913.
11

• 5001 trudnica
• FVL-statisticki znacajna povezanost s
  mrtvorodenošcu (OR 10.9 95 CI 2.07-56.94)
• Bez statisticki znacajne povezanosti s ranim
  fetalnim gubitkom (OR 1.76 95 CI 0.85-3.65)

• Kocher, O, Cirovic, C, Malynn, E, et al.
  Obstetric complications in patients with
  hereditary thrombophilia identified using the LCx
  microparticle enzyme immunoassay a controlled
  study of 5,000 patients. Am J Clin Pathol 2007
  12768.

• 102 trudnice s gubitkom trudnoce, 47
  mrtvorodenosti
• Statisticki znacajna povezanost mrtvorodenosti i
  FVL, PGM
• Bez statisticki znacajne povezanosti
  ponavljajucih ranih spontanih pobacaja i FVL, PGM

• Sottilotta, G, Oriana, V, Latella, C, et al.
  Genetic prothrombotic risk factors in women with
  unexplained pregnancy loss. Thromb Res 2006
  117681.

12
INTRAUTERINI ZASTOJ U RASTU

• Meta-analiza
• IUGR/FVL homozigoti/heterozigoti (12
  case-control, 4 kohortne studije)
• IUGR/PGM homozigoti/heterozigoti (11 case-control
  studija)
• IUGR/MTHFR C677T homozigoti (10 case-control, 2
  kohortne studije)
• SLABA/NIKAKVA POVEZANOST IUGR-TROMBOFILIJA
• Facco, F, You, W, Grobman, W. Genetic
  Thrombophilias and Intrauterine Growth
  Restriction A Meta-analysis. Obstet Gynecol
  2009 1131206.

• moguca povezanost IUGR-protein S?
• Alfirevic Z, Roberts D, Martlew V. How strong is
  the association between maternal thrombophilia
  and adverse pregnancy outcome? A systematic
  review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002
  1016.

13
PREEKLAMPSIJA
Velik broj studija ne nalazi uzrocno/poslijedicnu
svezu

• Kocher, O, Cirovic, C, Malynn, E, et al.
  Obstetric complications in patients with
  hereditary thrombophilia identified using the LCx
  microparticle enzyme immunoassay a controlled
  study of 5,000 patients. Am J Clin Pathol 2007
  12768.
• Kahn, SR, Platt, R, McNamara, H, et al. Inherited
  thrombophilia and preeclampsia within a
  multicenter cohort the Montreal Preeclampsia
  Study. Am J Obstet Gynecol 2009 200151.
• Said, JM, Higgins, JR, Moses, EK, et al.
  Inherited thrombophilia polymorphisms and
  pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet
  Gynecol 2010 1155.
• Silver, RM, Zhao, Y, Spong, CY, et al.
  Prothrombin gene G20210A mutation and obstetric
  complications. Obstet Gynecol 2010 11514.

14
ABRUPCIJA POSTELJICE

• NIZAK PROTOKHIPERKOAGULABILNOSTTROMBOZA
• DOSE-DEPENDENT RIZIK (OR 10.49, 95 CI
  3.99-27.57 za jednu i OR 14.86, 95 CI 5.98-36.95
  za multiple)
• AT III deficijencija!! (OR 60, CI 12-300)

Roque, H, Paidas, MJ, Funai, EF, et al. Maternal
thrombophilias are not associated with early
pregnancy loss. Thromb Haemost 2004
91290. Silver, RM, Zhao, Y, Spong, CY, et al.
Prothrombin gene G20210A mutation and obstetric
complications. Obstet Gynecol 2010 11514.
15
KOGA TESTIRATI?!

• The American College of Obstetricians and
  Gynaecologists (ACGO) Rutinsko testiranje nije
  preporuceno!
• (niska frekvencija simptomatskog oblika
  bolesti, nedostatak sigurne dugotrajne profilakse
  protiv tromboembolije)

16
DA!! skriningu žena reproduktivne dobi s DVT u
osobnoj anamnezi asimptomatske žene koje
planiraju trudnocu a u obiteljskoj anamnezi imaju
blisku rodbinu s DVT prije 50 god života
NE!! skriningu žene opterecenom opstetrickom
anamnezom u obliku habitualnih pobacaja,
abrupcije posteljice, zaostalog rasta fetusa ili
preeklampsije (NEDOSTATAK UZROCNO- POSLJEDICNE
VEZE TE NEDOSTATAK DOKAZA O EFEKTIVNOSTI
ANTIKOAGULANTNIH SREDSTAVA U POBOLJŠAVANJU ISHODA
TRUDNOCE)
17
DA/NE!! skriningu žene s habitualnim pobacajima
povezanima s histološki dokazanom
ishemijom/infarktom posteljice ili trombozom
krvnih žila majke (KONTROVERZE NIZAK RIZIK
PONOVNOG JAVLJANJA, NEDOSTATAK DOKAZA O
PREVENTIVNOJ EFEKTIVNOSTI ANTIKOAGULANTNIH
SREDSTAVA)
18
LIJECENJE
TERAPIJSKA PRIMJENA
UFH12000-35000 d LMWH4000-6500 d
POSTELJICA
PROFILAKTICKA PRIMJENA
19
ZAKLJUCNO

• HOMOZIGOTI ZA FVL I FII, SLOŽENI HETEROZIGOTI,
  DEFICIJENCIJA ATIII ANTIKOAGULANTNA TH.
  (TRUDNOCABABINJE) PROFILAKTICKE DOZE
• ISTO OSOBNA/OBITELJSKA AN. VTE - TERAPIJSKE
  DOZE
• HETEROZIGOTI ZA FVL I FII, DEFICIJENCIJA PROTEINA
  C/S OSOBNA/OBITELJSKA AN. VTE ANTIKOAGULANTNA
  TH. (TRUDNOCABABINJE) PROFILAKTICKE DOZE
• ISTO BEZ OSOBNE/OBITELJSKE AN. VTE POSPPARTALNO
  (SC) ANTIKOAGULANTNA TH. PROFILAKTICKE DOZE