Quimioterapia parasit

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Quimioterapia parasitária

• Princípios,
• mecanismos,
• desenvolvimento de novos fármacos

Revisão baseada em publicações até 1993
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QUIMIOTERAPIA

• A prevenção das doenças parasitárias com
• - adoção de medidas ecológicas,
• - sanitarismo,
• controle de vetores,
• é sem dúvida a melhor maneira de evitar o
  sofrimento da população.
• Contudo, uma vez instalada a doença, o recurso
• que resta para amenizar o sofrimento é o
  tratamento.

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TRATAMENTO

• Consiste na administração de agentes
  quimioterápicos específicos.
• quimio químicos, geralmente moléculas
  orgânicas
• terápicos tratamento.

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O desenvolvimento de quimioterápicos específicos
está condicionado ao entendimento da fisiologia
do parasito. E o modo de ação de um
quimioterápico pode fornecer informações sobre a
fisiologia do parasito.
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O modo de ação de diferentes classes de drogas,
permite, com base no conhecimento da bioquímica
do parasita, uma discussão de ação em diferentes
alvos e assim propicia o substrato para o
desenvolvimento de novas drogas. Novos fármacos
são sempre necessários uma vez que os parasitas
acabam apresentando, através de mecanismos
diversos, resistência ao quimioterápico mais
frequentemente utilizado.
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CARACTERÍSTICAS

• 1. O agente anti-parasitário deve causar dano ao
  parasito sem contudo ser prejudicial ao
  hospedeiro.
• 2. O fármaco deve ser de fácil administração e de
  preferência deve causar nenhum ou poucos efeitos
  colaterais no hospedeiro

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1. O agente anti-parasitário deve causar dano ao
parasito sem contudo ser prejudicial ao
hospedeiro.
O fármaco deve ter alvos de ação específicos, que
de preferência estejam ausentes no hospedeiro, ou
se presentes, o composto deve ter maior afinidade
pelo alvo do parasito do que do hospedeiro.
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2. O fármaco deve ser de fácil administração e de
preferência deve causar nenhum ou poucos efeitos
colaterais no hospedeiro.
Fármacos de administração oral são melhores que
injetáveis. Outros alvos ou reações adversas,
mesmo que inofensivas (por exemplo, alteração da
cor da urina) devem ser evitadas.
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EXEMPLO
A penicilina é um exemplo marcante de fármaco
perfeito. Seu mecanismo de ação baseia-se na
interferência na síntese da parede bacteriana,
uma via biossintética sem correspondência no
hospedeiro vertebrado!
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ALVOS
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ALVOS
1. Material Genético danos em DNA, RNA,
Síntese de Proteínas.
2. Respiração celular.
3. Transporte e movimento.
4. Permeabilidade.
5. Metabolismo em geral.
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MODO DE AÇÃO

• 1. Formação de radicais livres tóxicos.
• 2. Interferência na biossíntese/metabolismo de
  folatos.
• 3. Interferência da biossíntese de pirimidinas.
• 4. Interferência no metabolismo de purinas.
• 5. Interferência em reações de metilação.
• 6. Interferência na síntese de poliaminas.
• 7. Alterações na membrana celular.
• 8. Interferência na via glicolítica.
• 9. Efeito em microtúbulos.
• 10. Efeitos em nervo e músculo.
• 11. Outros alvos.
• 12. Mecanismo ainda desconhecido.

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1- Formação de Radicais Livres Tóxicos

• A demonstração que uma droga afeta uma
  determinada enzima ou uma atividade biológica
  particular não constitui uma prova de que aquele
  é o modo de ação da droga. Além disso um fármaco
  pode agir em diferentes atividades metabólicas ao
  mesmo tempo. Este é o caso para agentes que
  exercem seus efeitos através da formação de
  radicais livres tóxicos, por ex por redução de
  compostos como nitroimidazol/ benznidazol(a).
• Metronidazol
  (derivado de 5-nitroimidazol)

Metronidazol
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METRONIDAZOL

• Não é tóxico, mas a redução do grupamento nitro
  resulta na formação de radicais livres de vida
  curta que são cito-tóxicos.
• Organismos com via metabólicas cujo potencial de
  óxido-redução seja baixo e cujo transporte de
  elétrons esteja ligado a ferrodoxina ou
  riboflavina são eficientes na redução de
  nitroimidazóis. É portanto, contra este tipo de
  organismos que o metronidazol vai ser eficiente.
• Os detalhes da ação da droga não são conhecidos
  uma vez que os produtos intermediários não são
  isoláveis e sua existência foi inferida
  indiretamente.

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METRONIDAZOL

• Organismos que apresentam metabolismo anaeróbico.
• Giardia lamblia, Entamoeba histolytica,
  Trichomonas vaginalis.
• DANO Material genético, proteínas e
  possivelmente outros alvos.
• A enzima que faz a redução do metronidazol é a
  piruvato ferrodoxina oxidoredutase. Essa enzima
  não existe em células de mamíferos.

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NIFURTIMOX

• Derivado de nitrofurano, é uma das poucas drogas
  efetivas contra Trypanosoma cruzi e tem vários
  possíveis mecanismos de ação
• Na presença de NADH ou NADPH leva à produção de
  ânion superóxido e peróxido de hidrogênio que
  provavelmente oxidam lipídeos danificando célula
• Inibe a tripanotiona redutase (enzima de defesa
  anti-oxidante do parasita)
• Gera radical nitro-anion que danifica DNA do
  parasita

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NIFURTIMOX
Uma dose de 15mg/kg propicia uma concentração
sérica de 10 a 20 uM, concentração requerida
para inibir o crescimento de T. cruzi in vitro e
a mesma concentração que produz a formação máxima
de O2- na fração mitocondrial do parasita.
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NIFURTIMOX

• T. cruzi possui superóxido dismutase mas não
  possui catalase e apresenta pouca atividade de
  peroxidase.
• A célula hospedeira, apesar de possuir essas
  enzimas ainda sofre efeitos tóxicos da droga,
  provavelmente causados pelos mesmos radicais
  livres.
• A ação anti-parasitária de algumas células
  fagocíticas dependem em parte de um "burst"
  oxidativo que provavelmente libera radicais
  oxigênio e peróxido de hidrogênio.

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2- Interferência na Biossíntese ou Metabolismo de
Folatos

• Folatos são coenzimas em numerosas reações
  metabólicas essenciais.
• Por ex., a síntese de novo de pirimidinas (C,U,T)
  envolve a ação de folato coenzimas .
• O hospedeiro vertebrado é normalmente capaz de
  sintetizar pirimidinas, mas necessita de uma
  fonte exógena de ácido fólico.
• Parasitas em que ocorre síntese de ácido fólico
  são sensíveis a drogas tais como ácido
  aminobenzóico (sulfa) que inibe a formação do
  ácido fólico.

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(No Transcript)
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• Em Plasmodium e outros coccidia a enzima
  dehidrofolato redutase (DHFR) é diferente da
  forma correspondente no vertebrado.
• A dehidrofolato redutase e a timidilato sintetase
  são, nesses organismos, uma única enzima com as
  duas atividades associadas.
• Assim, inibidores de dehidrofolato redutase
  acabam por atuar na síntese de timidina e
  portanto de DNA.
• Muitos parasitas (mas não o Plasmodium) possuem
  uma "via de salvação" de timidina, na qual
  participa a timidina quinase, e portanto não
  sofrem as conseqüências da inibição na via de
  síntese principal.

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• Plasmodium é sensível a pirimetamina (inibidor
  de DHFR) e também a sulfonamidas.
• (Fansidar pirimetamina sulfonamida)
• Como as duas drogas atuam em diferentes pontos,
  administradas em conjunto elas apresentam uma
  ação sinergística.
• Esse tipo de ação conjunta diminui as chances de
  aparecimento de resistência.
• A droga age sobre a enzima humana, mas tem
  afinidade muito maior pela enzima do parasita.

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3-Interferência na Biossíntese de Pirimidinas
Hidroxinaftoquinonas (quinonas -
cloroquina) Inibem a síntese de pirimidinas .
Provavelmente a dihidroorotato
deshidrodrogenase.

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Derivados sintéticos

• As afinidades são diferentes, o que acaba
  tornando o composto mais efetivo em doses
  terapêuticas.
• BW720C é efetivo em doses terapêuticas de 2,5
  mg/kg quando comparado a parvaquone cuja dose é
  20 mg/kg. (Theileria em gado)

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4- Interferência no metabolismo de purinas

• Todos os protozoários, e também Schistosoma
  mansoni, requerem uma fonte exógena de purinas
  (A,G). Nenhum é capaz de sintetizar purinas de
  novo.
• Assim esses parasitas, ao contrário do seu
  hospedeiro vertebrado, dependem de várias vias de
  salvação de purinas. Isto oferece enzimas únicas
  para alvos quimioterápicos, principalmente se a
  enzima em questão não for encontrada no
  hospedeiro.
• A nucleotidil fosfotransferase, encontrada em
  Leishmania, transfere grupamentos fosfato de uma
  variedade de esters monofosfatos para a posição
  5' de purina nucleosídeos e análogos.
• Esses análogos fosforilados podem então seguir
  por dois caminhos ou inibem enzimas essenciais
  do metabolismo de purinas, ou (caso formem
  nucleotídeos) podem ser incorporados no DNA/RNA
  do organismo, causando a formação de uma molécula
  defeituosa e portanto letal.

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EXEMPLO
Alopurinol efetivo no tratamento de
leishmaniose. Atenção é usado para tratamento
de gota (reduz os níveis de ácido úrico no
sangue), mas deve ser observada a idade do
paciente. Quando o alvo da droga é DNA ou RNA,
mesmo que a droga atue em enzimas do hospedeiro,
deve se levar em consideração que a velocidade de
replicação ou o próprio metabolismo do parasita é
maior que a do hospedeiro, o que faz com que os
danos sejam maiores para o parasita do que para o
hospedeiro.
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5- Interferência em reações de metilação
A droga sinefungin é um análogo de adenosina
conhecido por inibir metil transferases. Em uma
concentração de 0,3 uM ocorre a completa inibição
do crescimento de P. falciparum in vitro. Inibe
outros protozoários parasitas, mas em nenhum caso
foi demonstrado o mecanismo exato de ação e a
relação com a metilação. Tendo em vista a
importância da metilação no controle da expressão
gênica e do tRNA metilado na síntese proteica,
este é um campo aberto para ser explorado.
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6- Interferência na síntese de poliaminas
As poliaminas estão presentes em todos os
organismos vivos e são especialmente importantes
na proliferação celular e diferenciação
(empacotamento de DNA).
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• O primeiro e limitante passo da biossíntese de
  poliaminas é a formação de putrescina a partir da
  ornitina, numa reação catalisada pela ornitina
  descarboxilase.
• As outras poliaminas, espermidina e espermina são
  sucessivamente formadas a partir da putrescina em
  reações envolvendo a descarboxilato S-adenosil
  metionina.
• Um antimetabólito da ornitina, difluorometilorniti
  na (DFMO) inibe especificamente a enzima ornitina
  descarboxilase.

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Esta droga (DFMO) tem sido usada como inibidor de
crescimento de P. falciparum e Trypanosoma
africano, in vivo. Uma vantagem neste último
uso consiste na capacidade desta droga de
atravessar a barreira hemato-encefálica, podendo
atuar no sistema nervoso central, tecido alvo
desses tripanosomas. Novamente, a associação
com Sinefungin produz um efeito sinergístico.
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7- Alterações na membrana celular

• Anfotericina B interage com esteróides da
  membrana dos fungos e Leishmania,
  preferencialmente com ergosterol.
• A droga é tóxica e associada com severos efeitos
  colaterais, mas é muitas vezes a droga de escolha
  por não promover aparecimento rápido de
  resistência.
• Novas formulações lipídicas de anfotericina B
  retém a atividade anti-parasitária mas reduzem
  drasticamente sua toxicidade.

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8 - Interferência na via glicolítica
Via Glicolítica
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Plasmodium, Schistosoma, e Trypanosoma
(sanguíneo) usam a via glicolítica para a
obtenção de energia. Na forma sanguínea do
tripanosoma, a enzima lactato desidrogenase está
ausente. A regeneração do NAD a partir de NADH
depende da conversão entre dehidroacetona
fosfatoglicerol-3-fosfato mediada pela glicerol
3-fosfato oxidase.
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• Em condições anaeróbicas ocorre o acúmulo de
  glicerol como produto final.
• O Ácido salicil-hidroxâmico (SHAM) inibe a
  glicerol 3 fosfato oxidase, simulando
  anaerobiose. Se glicerol for acrescentado,
  inibindo a glicerol quinase o metabolismo para e
  o tripanossoma morre.

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Suramin inibe a glicerol-3-fosfato desidrogenase
(Trypanosoma). Mersalen inibe piruvato quinase
(tripanossoma). Antimoniais afetam a
fosfofrutoquinase (Schistosoma
Leishmania). Todas as drogas são mais ativas
sobre a enzima do parasita do que sobre a do
hospedeiro. Este é um ponto importante quando os
agentes atuam em sistemas tão vitais para o
parasita quanto para o hospedeiro.
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Via das Pentoses
A via das Pentoses é uma das responsáveis pela
produção de NADPH nos seres vivos
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NADPH produzido na Via das Pentoses e na
mitocôndria reduz Glutationa GSSG a GSH
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A glutationa reduzida (GSH) é importante na
detoxificação de H2O2 e peróxidos orgânicos e na
manutenção do ferro na forma Fe2. A hemácia
com baixo GSH fica distorcida e vulnerável a
hemólise e destruição pelo baço. Droga
antimalárica Pamaquina (usada nos anos 30) afeta
G6Pdesidrogenase (via das pentoses), e causa
anemia porque a Via das Pentoses é a única fonte
de NADPH (e portanto de GSH) nas hemácias, que
são desprovidas de mitocôndria.
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9- Efeito em microtúbulos
Nesta categoria vamos encontrar os principais
anti-helmínticos, os benzimidazóis. A ação está
baseada no bloqueio do transporte de grânulos
secretores e movimentação de organelas
subcelulales de nematóides parasitas de
intestino. Estes efeitos coincidem com o
desaparecimento dos microtúbulos citoplasmáticos.
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Mebendazol e fenbendazol inibem a ligação de
colchicina a tubulina de Ascaris com uma
constante de inibição de 1.9 x 10-8 M e 6.5 x10-8
M respectivamente, valores estes de 250-400 vezes
mais altos que aquele observado para inibição de
ligação de colchicina a tubulina de cérebro
bovino (7.3 x 10-6 M e 1.7 x 10-5 M).
Esta afinidade diferencial certamente é favorável
para a alta eficiência dessas drogas como
anti-helmínticos. Além disso, os benzimidazóis
não são absorvidos pela mucosa intestinal.
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10- Efeitos em Nervo e Músculo

• Obviamente drogas cuja ação afeta a motilidade
  muscular só são ativas em parasitas metazoários,
  tais como helmintos e artrópodes.
• A sua eficácia depende de importantes diferenças
  entre o sistema nervoso desses parasitas e dos
  seus hospedeiros vertebrados.
• Vertebrados apresentam prefencialmente receptores
  colinérgicos nicotínicos nas junções
  neuromusculares enquanto que os nervos que usam o
  ácido
  g-aminobutírico (GABA) como transmissor
  encontram-se confinados no sistema nervoso
  central e portanto protegidos da ação de agentes
  presentes na circulação sanguínea pela barreira
  hemato-encefálica.

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• Nos insetos, os músculos apresentam sinapses
  excitatórias que utilizam o ácido L-glutâmico e
  um nervo inibidor que se utiliza de GABA como
  transmissor. O nervo colinérgico é coordenado
  pelo sistema nervoso central.
• Em nematóides sinapses colinérgicas e GABAérgicas
  estão distribuídas ao longo de todo o corpo do
  organismo. Levamisole pode penetrar pela
  cutícula dos nematóides e agir sobre os
  receptores colinérgicos das junções
  neuromusculares, paralisando assim o verme que é
  então excretado pelo hospedeiro (Ascaris -
  eliminado pelas fezes).

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Um importante grupo de quimioterápicos nesse
tópico é constituído pelas avermectinas (ex
Ivermectina), agonistas de GABA que causam
paralisia em nematódios e artrópodes. A droga
não age sobre o hospedeiro pois não tem ação
sobre o sistema nervoso central, uma vez que não
atravessa a barreira hemato-encefálica. É
interessante notar que avermectinas não tem ação
sobre tremátodes e cestóides, o que sugere que
nestes helmintos o sistema nervoso apresenta
diferenças daquele dos nematóides.
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• Praziquantel - uma droga efetiva no tratamento de
  esquistossomose, afeta a contração muscular
  desses vermes aumentando o influxo de cálcio.
• Em Schistosoma, a contração muscular é dependente
  da tomada de Ca2 externo. Novamente vemos uma
  diferença entre nematóides e cestóides, uma vez
  que nestes últimos a contração muscular é
  dependente do Ca2 endógeno.
• A motilidade de Schistosoma pode também ser
  afetada através do metabolismo. A via glicolítica
  é a principal porém a formação de ovos requer
  oxigênio.

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• Ainda é interessante notar que drogas cuja ação
  consiste num bloqueio de motilidade devem ter
  ação prolongada a ponto de dar tempo de se
  eliminar o parasita.
• Por exemplo metrifonato é eficiente para S.
  hematobium e não para S. mansoni.
• O S. hematobium paralisado se solta das veias da
  bexiga e é carregado para os pulmões e daí é
  eliminado ou quando cessa o efeito da droga não
  consegue voltar à bexiga.
• Já S. mansoni solta das veias mesentéricas e é
  carregado para o fígado. Ao se recuperar da
  paralisia retorna para as veias mesentéricas.

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11- Outros alvos gerais

• Tetraciclina - anti malárico, inibindo síntese de
  proteína mitocondrial.
• Glaucorubinoses - droga efetiva contra câncer -
  anti malárico, inibidor de síntese proteica.
• Quelantes - atuam na deprivação de metais
  essenciais como ferro, ou interferem na ação de
  metaloproteases, enzimas importantes no
  metabolismo.
• Ex fenol oxidase é essencial para a formação de
  ovos em Schistosoma - a droga dissulfuram inibe
  específicamente esta oxidase causando produção
  anormal de ovos.

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• Organismos com um ciclo de vida complexo
  possibilitam a intervenção de quimioterápicos em
  diferentes pontos.
• Por exemplo, Schistosoma possui sexos separados e
  a fêmea necessita estar alojada no canal
  ginecóforo para estar madura sexualmente e
  colocar ovos.
• A droga oxamniquine mata diferencialmente machos
  de Schistosoma e a fêmea sem os fatores
  produzidos pelo macho sofre uma regressão no
  sistema reprodutivo e para de por ovos.
• Eliminação dos principais efeitos patogênicos,
  mantendo o verme imunidade concomitante,
  impedindo novas infecções.

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12- Drogas cujo mecanismo de ação era ou ainda
é desconhecido

• Arsênicos - efeito em DNA de cinetoplasto.
• Intercalantes de DNA ou promovem uma
  desestruturação do giro da molécula de DNA
  através de "binding".
• Descinetoplastização drogas como acriflavina,
  etídio, antricide promovem a eliminação de DNA de
  cinetoplasto e consequente perda da organela.
• Como a organela é importante para a respiração
  aeróbica, elimina-se o tripanosoma no inseto.

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RESISTÊNCIA A DROGAS
A exposição a doses sub-letais de um agente
citocida ou citoestático leva ao aparecimento de
parasitas resistentes ao agente. IMPORTANTE
Leva à necessidade de desenvolvimento de novos
fármacos.
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MECANISMOS

• Cinco mecanismos bioquímicos básicos podem estar
  envolvidos no aparecimento de resistência
• 1- metabolizar a droga para uma forma inativa.
• 2- alterar a permeabilidade da droga, diminuindo
  a tomada ou aumentando a excreção.
• 3- desenvolvimento ou ativação de vias
  metabólicas alternativas que promovem um "by
  pass" do passo lesionado.
• 4- alteração do alvo de modo a baixar a afinidade
  da droga.
• 5- aumento da quantidade do alvo de modo a
  diminuir as consequências metabólicas.

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EXEMPLO
Resistência à cloroquina. Um zoólogo americano,
Dr. Van Gelder, trabalhava na seção de mamíferos
do Museu de História Natural de Nova York e
freqüentemente visitava o leste da África.
Sempre, duas semanas antes dele iniciar a viagem,
ele tomava uma dose semanal de 500 mg de
cloroquina. Nunca ele tinha tido problemas, nem
contraído malária até sua viagem em 1977.
52
EXEMPLO
Dessa viagem ele retornou com febre e foi então
diagnosticado malária. Ele foi tratado com
cloroquina, mas após poucas semanas ele teve
recaídas sucessivas. Após a terceira recaída ele
sugeriu aos médicos a possibilidade de estar com
uma cepa resistente a cloroquina. Os médicos
não aceitaram a hipótese de imediato alegando que
não havia cepas resistentes na África. Mas ele
mostrou um artigo da Science relatando o
aparecimento de resistência em cepas de P.
falciparum derivadas da Gambia, que se tornaram
resistentes com uma incrível rapidez.
53
EXEMPLO
Van Elder foi então tratado com Fansidar (uma
combinação de pirimetamina-sulfadoxina) e
finalmente se curou. Uma amostra do seu sangue
foi retirada antes do tratamento e foi
estabelecida uma cultura de P. falciparum, que
era resistente a 0,1 uM de cloroquina (as
concentrações em plasma são da ordem de 0,03 a
0,1 uM). O mecanismo de resistência a
cloroquina não é conhecido. Resistência ao
Fansidar também já foi constatada.
54
EXEMPLO
Resistência ao metotrexato. Metotrexato é um
análogo de ácido fólico que inibe a dehidrofolato
redutase na via de síntese de timidina. Em
Leishmania, tratamento com metotrexato provoca o
aparecimento de resistência devido a um aumento
do número de genes que codificam a enzima. Este
aumento, denominado amplificação gênica, pode
ocorrer de forma a integrar o DNA amplificado no
genoma, ou mante-lo na forma episomal. No
primeiro caso a resistência é irreversível, isto
é, não desaparece na ausência da droga. No
segundo caso é reversível.
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DESENVOLVIMENTO DE NOVAS DROGAS

• O aparecimento de parasitas resistentes a drogas
  já existentes, a falta de efetividade absoluta, a
  existência de efeitos colaterais não desejados,
  são motivos suficientes para que a busca de novos
  fármacos seja motivada.
• Deve-se buscar as seguintes caracteríticas
• 1. melhor eficácia,
• 2. baixa toxicidade,
• 3. ação sobre uma via preferencial,
• 4. atividade sobre cepas resistentes a outras
  drogas,
• 5. meia-vida ambiental curta (especialmente para
  veterinária).

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DESENVOLVIMENTO

• Normalmente quando se pensa num alvo para um
  quimioterápico, se pensa numa enzima. Outras
  proteínas no entanto podem ser consideradas, tais
  como as que atuam no transporte de macromoléculas
  ou nas bombas de íons. Outras macromoléculas
  devem ser consideradas tais como DNA e
  colesterol.
• A identificação de alvos como estes deve ser
  obtida através de estudos da biologia molecular,
  bioquímica e fisiologia do parasita e do
  hospedeiro. Outra maneira é através da
  investigação de mecanismos de ação de drogas já
  existentes.

Não esta claro qual é o melhor caminho. No
primeiro caso não se sabe do sucesso até o estudo
estar completo, no segundo, uma droga já
utilizada pode ter ocasionado o aparecimento de
resistência.
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Um passo crítico na caracterização do alvo
potencial ou na validação do mecanismo de ação da
droga é o estabelecimento de um ensaio in vitro
que seja de fácil execução, reprodutível e
rápido, necessitando quantidade viáveis de
parasitas. Esse teste pode então ser usado para
identificar drogas potenciais. Por último,
depois de ter sido estabelecido um mecanismo de
ação através de bioquímica comparativa, é
necesário demonstrar que 1 - a ação in vivo
leva a morte ou paralisação do patógeno 2 - não
existe contrapartida de ação no hospedeiro, ou se
existir que a diferença seja altamente
significante levando a uma seletividade e baixa
toxicidade da droga.
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IDENTIFICAÇÃO

• A identificação de um quimioterápico pode seguir
  um dos seguintes caminhos
• 1- Identificação casual de compostos já
  existentes.
• 2- Seleção racional das drogas já existentes para
  um determinado alvo.
• 3- Análise de literatura, procurando químicos
  cuja ação já é conhecida em outros patógenos.
• 4- Síntese de análogos de substratos bem
  definidos. Requer muitos testes posteriores.
• 5- Desenho de novos fármacos baseados em
  estrutura de raio-X, NMR e computação gráfica.

59
Resumo mecanismos de ação de drogas
anti-parasitárias
Cox, F.E.G. 1993
60
Resumo mecanismos de ação seletiva de drogas
Cox, F.E.G. 1993
61
Leituras Complementares
Living together - The biology of animal
parasitism -Trager, W. 1986 capítulo 25 Modern
Parasitology - Ed Cox, F.E.G. 1993 Capítulo 9
Chemotherapy Gutteridge,W.E.