Presentaci

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• Estímulo Externo
• Hormonas
• Factores de crecimiento
• Citoquinas

Ras GTP
Encendido
Apagado
Ras GDP
Miembros H-Ras, N-Ras y K-Ras (4A 4B) Bajo
peso molecular 21kDa (188-189 aa)
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GEF Guanine nucleotide Exchange Factor
GAP GTPase Activating Protein
7
Receptor EGF
Sos
homología CDC25
PPPVPPRR
Grb2
SH2
Receptor EGF activo
Ras activo
GTP
Cascada de kinasas
EYINQ
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Inhibidores de Farnesil Transferasa
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Posibles modos de atacar trasformación por Ras
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Cascada activada por Ras
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Señal p.ej. EGF ? Tirosin kinasa p.ej. Receptor
de EGF ? Proteína adaptadora p.ej.
Grb/Sos ? GTPasa pequeña p.ej. Ras ? MAPKKK p.ej.
Raf ? MAPKK p.ej. MEK-1 ? MAPK p.ej. ERK
P.ej. PDE4D3
MAPK
MAPK
P.ej. Elk-1
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Módulos de reconocimiento para MAPK presentes en
diversas proteínas
MEF2A myocyte-specific-enhancer-binding factor
2A Rsk1 ribosomal S6 kinase
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Estructura de Dominios de Activación
Transcripcional (TAD) regulados por MAPK
DBD DNA binding domain D/d kinase docking
domain MEF2A myocyte specific enhancer-binding
factor 2A
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Fenotipos de ratones K.O. para MAPKK y MAPK
MAPKK/MAPK Fenotipo Semejante
a MEK1 Vascularización de placenta ERK2? defec
tuosa MKK4 Desarrollo de hígado defectuoso K.O.
de c-Jun MKK7 Letalidad embrionaria causa
? MKK3 Producción defectuosa de
IL-12 ERK1 Desarrollo de células T defectuoso
MEK1 dn (selección positiva) JNK1 Difer
enciación a Th2 defectuosa JNK2 Diferenciación a
Th1 defectuosa JNK1 ó JNK2 Proliferación de
células T y JNK1 dn transgénicos producción de
IL-2 defectuosa JNK1 ó JNK2 Muerte inducida
por activación JNK1 dn
transgénicos defectuosa JNK1
JNK2 Sobreproducción de IL-2
K.O. MKK7 JNK1 JNK2 Cierre de tubo
neural JNK3 Resistencia a muerte celular
de K.I. c-JunA63/73 neuronal
excitotóxicas p38a Defecto de placenta (células
trofoblásticas) p38a Producción insuficiente de
eritropoyetina
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Regiones para la localización nuclear de MAPKs
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Secuencias de Dominios de Docking de MAPK
en Factores de
Transcripción c-Jun 33I L K Q S MT - L N L
A D P V G S L JunB 34L L K P S L A - V N
L A D P Y R S L JNK NFAT4 141L E R P S R D
H L Y L P L E P S Y R ATFa 26 V H K H K H
E - MT L K F G P A R T

Elk-1 312K G R K P R D - L E L P L S P S
L L ERK/JNK
LIN-1
281G M K P N P - - L N L T A TS N F S
ERK TFII-I279S K R P K A - - N E L P Q P P
V P E
SAP-1 318R S K K
P K G - L G L A P T - - L V I
ERK/p38 SAP-2 290K A K K P K G - L E I S A
P P L L V L
MEF2C 250N -
R K P D - - - - L R - - - - V L I
p38 MEF2A 267N S R K P D - - - - L R - - - - V
V I
ATF-2 44VH K H K H
E - M T L K F G P A R N p38/JNK Característ
ica Básico (L x L) (j j j)
22
RAS - GAP