Diabetes mellitus v detsk

1
Diabetes mellitus v detském veku

• Dr.Štepánka Pruhová
• Klinika detí a dorostu 3.LF UK

2
Diabetes mellitus

• Metabolické onemocnení ruzné etiologie
• charakterizované chronickou hyperglykémií
• v dusledku poruchy tvorby nebo úcinku
• inzulínu nebo kombinací obou

3
Klasifikace diabetu mellitu dle etiologie (ADA
1997, WHO 1998)

• Diabetes mellitus 1. typu ( destrukce beta bunek,
  vedoucí obvykle k absolutnímu nedostatku
  inzulínu)
• Puvodní jména juvenilní diabetes, diabetes se
  sklonem ke ketoacidóze, IDDM
• 1A Imunologicky zprostredkovaný
• 1B Idiopatický
• Diabetes mellitus 2. typu (zpusobený obvykle
  inzulínovou
• rezistencí - relativní inzulínovou deficiencí)
• Puvodní jméno NIDDM
• Gestacní diabetes mellitus (pocátek nebo
  rozpoznání glukózové
• intolerance v gravidite)
• Jiné specifické typy diabetu

4
Jiné specifické typy diabetu mellitu

• Geneticky podmínený defekt funkce beta bunek
• Maturity onset diabetes of the young (MODY
  1-6), genový defekt
• Genetický defekt v pusobení inzulínu
• Choroby postihující bunky pankreatu s endokrinní
  funkcí
• pancreatitis, trauma, cystická fibróza,
  hemochromatóza, nádory..
• Infekce
• kong. rubeola, CMV
• Endokrinopatie
• Cushinguv syndrom, feochromocytom,
  akromegalie,
• Léky nebo chemikálie
• glukokortikoidy, diazoxide, alfa interferon,
• Genetické syndromy casto spojené s diabetem
• Downuv, Turneruv, Klinefelteruv, Prader-Willy,
  Wolframuv syndrom,

5
DM 1. typu Epidemiologie I

• Incidence kolísá mezi státy a etniky
• V zemích s vyšší incidencí je zrejmé, že
• Diabetes je velmi vzácný u detí mladších 1 rok
• Incidence vzrustá s vekem
• Jistý malý peak u detí ve veku 2- 4 let
• Zrejmý velký peak u detí ve veku 10-14 let
• Ve vetšine zemí stoupá incidence diabetu
  (prumerný vzestup 3)
• V nekterých zemích vyšší incidence u detí do
  5 let
• Nejsou jasné známky dedicnosti, ackoli muže
  být nekolik postižených v rodine

6
DM 1. typu (1A) Epidemiologie II

• Riziko vzniku diabetu pro príbuzné, pokud je
  diabetik v rodine je následující
• Riziko pro díte jestliže otec má T1DM
  7
• Riziko pro díte jestliže matka má T1DM
  2
• Riziko pro identické dvojce dítete s T1DM
  35
• Riziko pro sourozence dítete s T1DM
  5
• Riziko pro bežnou populaci
  1-2
• 90 prípadu sporadicky
• prumerná incidence u detí 0-14 let
• 15
  na 100 000 na rok
• sezónní výskyt - podzim, zima

7
Typ IA DM - Etiologie

• Imunologicky zprostredkovaná choroba
• Primární - bunecná imunita
• Primární - bunecná autoimunita - T-bb
  zprostredkovaný proces
• Primární autoantigen není znám - specifický
  epitop insulínu?
• Sekundárne se vyvíjejí specifické protilátky
• ICA (islet cell antibodies)
• IAA (insulin autoantibodies)
• GAD (nebo anti-GAD65-glutamic acid decarboxylase
  antibodies)
• ICA512/IA-2 (against islet protein tyrosine
  phosphatase)
• Phogrin/IA-2ß
• Anti-carboxypeptidase H
• Predikce rizika vzniku 1A DM behem 5 let
• GAD 50, GAD plus IAA 65, GAD plus
  ICA 85

8
Typ IA DM - Etiologie

• Genetické vlivy - specifický gen nenalezen
• Riziko 1A DM u prvostupnových príbuzných
  pacienta- 15 krát vyšší
• než je riziko u bežné populace
• Konkordance u monozygotních dvojcat 35
• Úloha HLA pri familiárním výskytu
• Predisponující a ochranné lokusy DRB1, DQA1 a
  DQB1 napr.
• genetické markery pro zvýšené riziko HLA
  DR3-DQA10501-DQB10201
• genetické markery pro snížené riziko HLA
  DR4-DQA10102-DQB10602
• Genom - intenzivní výzkum vazeb ke specifickým
  genum více než 13 lokusu potenciálne spojených
  se zvýšeným rizikem vzniku DM (výzkum u
  sourozencu)
• Soucasný výskyt jiných autoimunit
• celiakie 10 (vetšinou asymptomatická),
  autoimunitní thyreoiditis 20-30 (10 hypo),
  Addisonova nemoc - 1,6, APS

9
Typ IA DM - Etiologie

• Zevní vlivy
• Bílkovina kravského mléka
• Skandinávské studie korelace mezi sníženým
  poctem kojených detí a zvýšenou incidencí DM
  (není jednoznacné!)
• Viry
• DM 1. typu a thyroiditis - spojené s kongenitální
  rubeolou
• P2-C protein Coxsackie B viru a GAD65
  autoantigen mají homologní sekvence - indukce
  autoimunitní reakce (molekularní mimikry?)
• Vyšší prevalence PCR-detekované enterovirové
  infekce nebo anti-enterovirových Ab byly
  prokázány u pocínajícího DM 1
• Prukaz endogenního retroviru - tesná asociace s
  pocátkem DM 1. typu

10
Dif. dg. hyperglykémie

• normální glykémie (plná krev - kapilární) (WHO
  1998)
• nalacno
• 3,3 - 6,0 mmol/l
• 2 hodiny po záteži
• ? 7,1 mmol/l
• náhodná glykémie ? 6,0 mmol/l
• vhodné vyšetrit znovu nalacno

11
T1DM diagnóza

• jsou indikací k vyšetrení
• glykosurie (gt 55 mmol/l)
• ketonurie ( gt 4 mmol/l)
• zachycená hyperglykémie ( gt 11.1 mmol/l, 200
  mg/dl)
• Jestliže není diagnóza jasná - indikujeme pomocná
  vyšetrení
• Opakované vyšetrení glykémie, glukosurie, HbA1C
• Vyšetrení autoprotilátek vztahujících se k
  diabetu (ICA,GAD,IAA,IA-2)
• Hodnocení rizikových faktoru (obesita, rodinná
  anamnéza T1DM nebo T2DM, autosomálne dominantní
  dedicnost diabetu ve vztahu k možnému genetickému
  defektu MODY)
• Dynamické testy

12
T1DM klinické projevy

• Obvykle náhlý a akutní zacátek s polyurií,
  polydipsií a známkami ketoacidózy
• minimum má pomalý zacátek se symptomy postupne
  nastupujícími
• Další klinické známky
• Persistentní enuréza
• Abdominální bolest s nebo bez zvracení
• Vaginální nebo orální kandidóza
• hubnutí nebo neprospívání
• únava, irritabilita, snížení školní výkonnosti
• opakované kožní infekce

13
DM 1. typu diagnóza II

• Orální glukózový tolerancní test (oGTT)
  hodnocení glukózové tolerance
• Nalacno, po predcházející normální záteži
  sacharidy
• glukóza p.o. 1.75 g/kg (maximum 75g)
• Diagnostická kriteria jsou stejná pro deti i
  dospelé (ADA 1997 a WHO 1998)
• 
  Impaired Fasting Glycemia Diabetes
• 
  IFG
• Fasting plasma glucose gt 5,6 to
  lt7.0 mmol/l gt 7.0 mmol/l
• 2 hour plasma glucose gt 7.0 to
  lt11.0 mmol/l gt 11.1 mmol/l
• U asymptomatických pacientu je diagnostický nález
  minimálne 2 merení hyperglykémie

14
Lécba DM 1. typu

• Inzulín
• Edukace
• Dieta
  Cvicení
• Compliance

15
Lécba inzulínem

• Lécba hned po stanovení dg.
• Používáme lidský rekombinantní inzulín - snížení
  immunogenicity
• Princip lécby inzulínem
• dodat dostatek inzulínu behem 24 h k zajištení
  bazální dodávky
• dodat bolusy inzulínu k ovlivnení glykémie po
  jídle
• Místa aplikace
• stehno
• bricho
• paže
• hýžde
• Ruzné aplikátory - pera, stríkacky, inzulínová
  pumpa

16
Ruzné typy inzulínu
Typ inzulínu Zacátek úcinku (h) Vrchol úcinku (h) Trvání úcinku (h)
Krátce pusobící analoga (Humalog, Novorapid) 0.15 1.0-1.5 3.0-5.0
Rychle pusobící (Humulin R, Actrapid) 0.5-1.0 2.0-4.0 5.0-8.0
Intermediální (Humulin N, Insulatard) 1.0-2.0 4.0-10.0 8.0-16.0
Dlouho pusobící (Lantus, Levemir) 2.0 12.0-16.0 24.0
17
Používaná inzulínová schémata

• Systém bolusu a bazálu
• Dve injekce denne (batolata)
• smes rychle a intermediálne pusobícího inzulínu
  (pred snídaní a hlavním vecerním jídlem)
• Tri injekce denne (do 6 let)
• smes rychle a intermediálne pusobícího inzulínu
  pred snídaní a vecerním jídlem, rychle pusobící
  inzulín pred obedem nebo svacinou
• 3x denne intermediálne pusobící inzulín po 8 hod.
  (kojenci, novorozenci)
• Ctyri injekce denne (nad 6 let)
• 3xdenne rychle pusobící inzulín pred hlavními
  jídly a na noc 1 dávka intermediálne pusobícího
  inzulínu
• Inzulínová pumpa

18
Jídelní režim

• Jeden ze základních kamenu lécby a edukace
• nutná rovnováha mezi príjmem potravy, hladinou
  inzulínu a spotrebou energie
• Celkové denní rozložení dle zdroju energie má být
  následující
• sacharidy gt50 (vázané cukry)
• tuky 30-35
• proteiny 10-15 (klesá s vekem)
• Kvantifikace sacharidu
• výmenné jednotky ( 1 v.j. 12 g sacharidu)

19
Monitoring diabetika

• Self-monitoring glykémie je základním bodem
  režimu
• pomáhá monitorovat denne hladiny glykémie
• Nezbytné pro každodenní úpravy dávek inzulínu v
  domácím prostredí
• Detekce hypoglykémie
• Nutné k efektivnímu zvládnutí hyperglykémie pri
  mimorádných stavech (nemoc..)
• Casování self-monitoringu
• glykemický profil (4/den, 9/den)
• Monitoring glukosurie
• Velmi hrubé hodnocení hladiny glykémie za nekolik
  predcházejících hodin lze orientacne využít pri
  ranním stanovení
• Monitoring ketonurie
• behem nekontrolované hyperglykémie, infektu, po
  hypoglykémii každý den ráno

20
Stanovení optimální kompenzace diabetika

• Glykosilovaný hemoglobin (HbA1C)
• Reflektuje hladiny glykémie za 6-12 týdnu
• Normální hladina lt 3,5 (nediabetik)
• Optimální kompenzace diabetika lt 6,0
• Suboptimální kompenzace 6,0-7,0
• Špatná kompenzace gt 7.0

21
Diabetes mellitus 2.typu (T2DM)

• V dospelosti hlavní forma diabetu
• u detí dríve neznámá, ale zacíná se vyskytovat
  ve vyspelých zemích spolu s nárustem detské
  obezity
• casteji než T1DM se vyskytuje napr. v Japonsku
  nebo u nekterých etnických skupin (Native
  Americans, Canadians, African Americans, South
  Asian Indians, Pacific Islanders a Australian
  Aborigines)
• 80-90 jsou v dobe diagnózy obézní
• Vetšina detí nebo dospívajících je v dobe dg.
  asymptomatická
• Mohou vyvinout DKA pri nekterých mimorádných
  stavech - stres, nemoc... ! Jsou popisována i
  úmrtí na DKA a maligní hyperpyrexii pri
  manifestaci T2DM
• Vysoké riziko chronických komplikací, které jsou
  akcelerovány

22
DM 2. typu - Etiologie

• neznámá
• Genetické (polygenní) factory jsou duležité
• Identická dvojcata mají 100 konkordanci T2DM
• Faktory životního stylu prejídání, nedostatek
  fyzické aktivity, nadmerný príjem sacharidových a
  energetických nápoju
• Vztah intrauterinní rustové retardace - excesivní
  postnatální výživa-obesita-hyperinsulinémie a
  insulinová resistence-diabetes, hypertenze,
  kardiovaskulární nemoci (metabolický syndrom)

23
Akantozis nigricans - hyperkeratotická ložiska
nejcasteji v axile, na krku, v ohybech
24
DM 2. typu - Princip lécby

• Redukce hmotnosti
• Cvicení a zdravý životní styl
• kontrolovaný príjem kalorií a sacharidu
• perorální antidiabetika jako deriváty
  sulfonylurey a Metformin (event.
  alpha-glucosidase inhibitory a thiazolindiony)
• ev. inzulínová lécba

25
Charakteristické príznaky DM 1. a 2. typu u detí
a mladistvých
Typ 1 Typ 2
Vek Behem detství Puberta
Pocátek Akutní, rychlý, težký Variabilní (pomalý, prudký)
Závislost na inzulínu Stálá Variabilní
Inzulínová sekrece Chybí nebo nízká Variabilní
Citlivost k inzulínu Normální Snížená
Genetika Polygenní Polygenní
Rasová/etnická distribuce Není, ale incidence je velmi variabilní Jisté etnické skupiny jsou zvlášte rizikové
Frekvence ( všech diabetiku mladého veku) Obvykle gt 90 Vetšina státu lt 10 (Japonsko 80 )
Associace Autoimunita Ketóza Obezita Ano Castá Ne Ne Rídká Závažná
26
Genetický defekt beta bunekMODY - definice

• Maturity Onset Diabetes of the Young
• trvalá hyperglykémie diagnostikovaná pred 25.
  rokem života, která muže být lécena bez inzulínu
  déle než 2 roky. (R Tattersall, 1998)
• NIDDM s AD dedicností a casným zacátkem
• NIDDM
• 5 let po stanovení dg. lécen bez inzulínu
• lécen nízkými dávkami inzulínu zachovalá
  sekrece C- peptidu
• AD dedicnost
• ve 2 - 3 generacích nalezena podobná porucha
  metabolismu glukózy

27
MODY - typy

• 6 typu MODY dle genových defektu
• MODY1 - gen pro hepatální nukleární faktor-4a
• MODY2 - gen pro glukokinasu
• MODY3 - gen pro hepatální nukleární faktor-1a
• MODY4 - gen pro inzulínový promotorový faktor
• MODY5 - gen pro hepatální nukleární faktor-1ß
• MODY6 - gen pro NeuroD
• 2 základní skupiny dle klinického projevu
• A) MODY 1,3,4,5 a 6
• diabetes
  transkripcních faktoru
• B) MODY 2
• porucha funkce
  glukokinasy

28
A) diabetes transkripcních faktoru

• HNF-1a, HNF-4a, HNF-1ß, IPF-1, NeuroD
• regulace transkripce genu v ß bunkách - v prípade
  nositele mutace je tato regulace porušena
• mutace vede k tvorbe proteinu s omezenou
  schopností vazby na DNA
• zásah do embryonálního vývoje ß bunek
• postupné selhávání schopnosti ß bunek kontrolovat
  glykémii vede k závislosti nositele na inzulínu

29
diabetes transkripcních faktoru MODY 1 a MODY 3

• postupná porucha kontroly glykémie
• manifestace diabetu mezi 10. - 30. rokem
• hyperglykémie (obvykle nad 12 mmol/l) bez
  ketoacidózy
• casto polyurie, polydipsie pri záchytu
• vetšinou - puberta, tehotenství
• vysoké riziko mikro- i makrovaskulárních
  komplikací
• lécba inzulín (lt 0.5 IU/kg/den), PAD
• prevalence MODY3 20-70, MODY1 5
• MODY4 a 5 0-0,5, MODY6 1.5

30
MODY 1 a 3 - závery

• Molekulárne-genetické vyšetrení prispeje ke
  stanovení presné diagnózy u rodiny s podezrením
  na MODY diabetes
• u jedincu bez diabetu lze stanovit riziko vzniku
  diabetu a v prípade nosicství mutace doporucit
  vcasné vyšetrení
• casnejší zahájení lécby prispívá ke zlepšení
  prognózy pacientu
• dobrá kompenzace muže významne snížit rozvoj
  komplikací
• Nespolupracující pacient s MODY1 a MODY3 nemá
  DKA, ale má vysoké riziko diabetických komplikací
  !

31
B) glukokinasový diabetes

• Gen pro glukokinasu na 7p
• glukokinasa enzym umožnující fosforylaci
  glukosy
• je to senzor ß bunek pro glukosu
• nižší aktivita omezí vnímavost ß bunek ke glukose

32
Regulace genu v ß-bunce
Cílové geny PFK-2, GCK
HNF-6
IPF-1
NeuroD
HNF-4a
HNF-3ß
Cílové geny insulin, GLUT2, GCK, PEPCK, PFK-2,
L-PK
HNF-1a
HNF-1ß
33
Komplikace DM

• Akutní komplikace
• Hypoglykémie
• Diabetická ketoacidóza
• Chronické komplikace
• Vasculární ( diabetická retinopatie, nefropatie,
  neuropatie)
• porucha rustu a pubertálního vývoje
• Skin conditions

34
Vaskulární komplikace

• Microvaskulární komplikace
• Retinopatie
• Nefropatie
• Neuropatie
• Rizikové faktory
• nižší vek pri manifestaci DM
• délka trvání DM
• špatná kompenzace
• vysoký krevní tlak
• kourení
• abnormální hladiny lipidu
• Macrovaskulární komplikace

35
Diabetická retinopatie I

• Typy retinopatie
• casná nebo základní retinopatie (není zraková
  porucha)
• Microaneurysmata
• Hemorhagie
• tvrdá a mekká ložiska (exudáty)
• Intra-retinal microvascular abnormalities (IRMA)
• retinopatie ohrožující zrak
• Maculární edém
• Pre-proliferativní retinopatie (progresivní IRMA,
  infarzace vláken retinálního nervu zpusobí
  bavlnené tecky)
• Proliferativní retinopatie (tvorba nových cévních
  formací v retine a/nebo na povrchu vitreous
  posterior, retinální a sklivcové krvácení,
  fibrozní reakce a subsequentní poškození retiny)

36
Diabetická retinopatie II

• Screening
• Pri zacátku DM pred pubertou 5 let po stanovení
  diagnózy v 11 letech nebo se zacátkem puberty a
  následne pravidelne
• Pri manifestaci DM v a post pubertálne 2 roky
  po stanovení diagnózy a následne pravidelne
• Oftalmoskopické vyšetrení provedené oftalmologem
• Fotografování fundu bezpecné, neinvazivní a
  senzitivní vyšetrení s možností jasné dokumentace
• Prevence
• zlepšení compliance, nekourit
• sledování microalbuminurie a krevního tlaku
• Intervence
• Laserová fotokoagulace (prevence amoce sítnice)
• ACE inhibitory dobrá kompenzace

37
Diabetická nefropatie I

• Diabetická nefropatie a end-stage renal failure
  (poslední fáze chronického selhání ledvin) jsou
  hlavní prícinou mortality mladých dospelých s
  T1DM
• (v poslední dekáde výskyt nefropatií klesá se
  zlepšením lécby pacientu a lepší kontrolou
  glykémie)
• Symptomy
• zvýšení a persistence albuminurie
• Zvýšení krevního tlaku je asociováno s nefropatií
• Microalbuminurie
• Albumin excretion rate (AER) 30-300 mg za 24-h
  sberu moce
• Pri potvrzené persistentní microalbuminurii je
  vhodné pátrat po retinopatii, neuropatii a
  dyslipidemii

38
Diabetická nefropatie II

• Screening
• Pri zacátku DM pred pubertou 5 let po stanovení
  diagnózy v 11 letech nebo se zacátkem puberty a
  následne pravidelne
• Pri manifestaci DM v a post pubertálne 2 roky
  po stanovení diagnózy a následne pravidelne
• Prevence
• dobrá kompenzace, nekourit
• pravidelná kontrola krevního tlaku
• Intervence
• zlepšit compliance
• omezit excesivní príjem proteinu
• ACE inhibitory

39
Diabetická neuropatie

• Klinicky vyjádrená neuropatie je vzácná u detí a
  dospívajících s uspokojivou kompenzací
• Symptomy
• Necitlivost, bolest, krece a parestézie
• porucha vibracního cití
• mizení šlachových reflexu
• Abnormality v autonomním nervovém systému
  (palpitace, mocová inkontinence , zmeny
  papilárního reflexu )
• Electromyografie
• Sensitivní test pro detekci subklinické
  neurologické poruchy
• Prevence
• dobrá kompenzace,
• nekourit
• Intervence
• zlepšit kompliance - kompenzaci pacienta

40
Porucha rustu a pubertálního vývoje

• Muže nastat v následujících prípadech
• trvale špatná kompenzace
• zhoršení nutricního stavu
• sdružené onemocnení (hypotyreoza, celiakie,..)
• Pravidelné sledování a stanovení rustového tempa
  a vývoje je základním kamenem dobré péce o
  detského diabetika

41
Kožní problémy

• Lipoatrofie
• V soucasnosti vzácne díky humánní vysoce cišteným
  inzulínum
• Lipohypertrofie
• castý problém - díky opakovaným injekcím do
  stejného místa
• absorpce inzulínu z techto míst je více erratic
• zlepšuje se pri peclivém strídání míst aplikace
• Necrobiosis lipoidica diabeticorum
• lividní lehce vyvýšené nebo atrofické kožní léze
  s príležitostne bledým nebo ulcerujícím centrem
  (bérce)
• prícina neznámá, kontoverzní lécba a nejistá
  prognóza
• castejší výskyt u špatne kompenzovaných diabetiku

42
Necrobiosis lipoidica diabeticorum