R

1
Référentiel antifongiquesCHRU Lille lexemple
de laspergillose
Dr S. Alfandari Maladies Infectieuses CH
Tourcoing CHRU Lille www.infectio-lille.com
2
Contexte local

• CHRU Lille
• 2500 Lits
• Service dhématologie
• 63 lits dont 20 protégés
• Pas de service de Maladies Infectieuses sur le
  site du CHRU
• Collaboration avec infectiologues/réanimateurs de
  Tourcoing
• Eté 2000
• 3 ½ journées/sem avis téléphoniques

3
The story so far

• Aspergillose invasive
• Complique 10 des
• Allogreffes de moelle
• Cures dinduction de LA
• Mortalité 50-90
• Stable depuis 20 ans !
• Candidoses invasives
• 4ème micro-organisme isolé dans HC aux USA
• Autres mycoses invasives immunodéprimé
• Hémopathies Fusarium/Scedosporium
• VIH Cryptococcose/Penicillium
• DID Mucor

4
Contexte et méthode

• Saisine du DG et du Président de CME (début 2002)
• Réflexion multidisciplinaire, et groupe de
  relecture
• Bases de données consultées
• Medline pubmed de 1966 à 2002 et Base inist
  de 1990 à 2002
• Mise à jour en 2003 puis 2004
• Gradation des informations
• Score dévaluation des références A, B, C, et D 
• Score de recommandations niveaux 1, 2, et 3
• Document finalisé début 2003 4ème révision Nov
  04
• un argumentaire,
• un recueil des référentiels (texte et
  logigrammes) et les ordonnances renseignées
  correspondantes
• un recueil de fiches dinformations
•  Prise en charge diagnostique et thérapeutique
  des infections à Aspergillus sp. et Candida sp.
  chez le patient immunodéprimé, le patient
  immunocompétent, le patient de pneumologie. 

5
Rédacteurs et relecteurs

• CHRU de Lille
• Alfandari S, infectiologie, rédacteur chapitre
  immunodéprimé
• Leroy O, réanimation et maladies infectieuses,
  rédacteur chapitre immunocompétent
• Tillie I, pneumologie, rédactrice chapitre
  pneumologie 
• Ajana F, infectiologie, expert bibliographe
  Arbon G, anesthésie réanimation, chirurgie
  viscérale de Botton S, hématologie Camus D,
  mycologie Castaner M, anesthésie réanimation,
  urologie Debroucker V, réanimation, brûlés
  Declerck N, anesthesie réanimation, greffe
  dorgane Dei-Cas E, mycologie Dhaveloose A,
  pharmacie, Durocher A, réanimation, expert
  méthodologiste Fourrier F, réanimation Girardie
  P, réanimation Grandbastien B, épidémiologie
  Hebbar M, cancérologie Leroy B, réanimation
  chirurgicale Matthieu D, réanimation Mazingue
  F, oncologie pédiatrique Poulain D, mycologie
  Puisieux F, gérontologie Yakoub-Agha I,
  hématologie
• Expertise extérieure au CHRU de Lille 
• Caillot D, hématologie, CHU de Dijon Cordonnier
  C, hématologie, Hôpital Henri Mondor Dupont B,
  infectiologie, Hôpital Necker Faller JP,
  réanimation, Centre Hospitalier de Belfort
  Guerin JC, réanimation, Croix Rousse, Lyon
  Herbrecht R, hématologie, CHU de Strasbourg
  Lortholary O, infectiologie, Hôpital Avicenne
  Stahl JP, infectiologie, CHU de Grenoble Timsit
  JF, réanimation et maladies infectieuses, Hôpital
  Bichat Claude Bernard Wolff M, réanimation et
  maladies infectieuses, Hôpital Bichat Claude
  Bernard

6
Définitions

• Mycoses invasives probables et possibles chez le
  patient immunodéprimé EORTC/MSG 2002
• Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Defining
  Opportunistic Invasive Fungal Infections in
  Immunocompromised Patients with Cancer and
  Hematopoietic Stem Cell Transplants An
  International Consensus. Clin Infect Dis
  2002347-14.
• Simplification des définitions des types de
  traitement
• Prophylaxie traitement dans le but de prévenir
  la survenue dune infection
• Probabiliste suspicion clinique dune mycose
  invasive sans confirmation microbiologique,
  histologique ou sérologique
• Documenté mycose invasive prouvée ou probable

7
AMM des antifongiques
AMM indications AMBISOME? ABELCET? CANCIDAS? VFEND? TRIFLUCAN? FUNGIZONE?
Prophylaxie Candidose - - - - chez le neutropénique chez le sujet à haut risque
Empirique - - - -
Curatif Aspergillose -
Curatif Candidose (neutropénique flucoR)
AMM adultes
AMM enfants - - gt 2ans - -
IR OU IR sous Amphotéricine B réfractaire ou
intolérant à AmB-D, AmB-L, AmB-LC, itraconazole
8
API Incidence
Risque aspergillaire 1 / jour entre 7ème et
21ème jour daplasie profonde
4 / jour au delà du 21ème
jour
9
API en hématologie
Incidence
Pathologie
8 6.3 12.8
LAM LAL Allogreffe
Cornet M et al. J Hosp Infect 200251288-296
10
1988 - 2004 Hémato - CHU Dijon
2592 épisodes daplasies (1766 pts)
- 301 infections fongiques systémiques (17 des
pts) - 33 pneumocystoses
Allo BMT
Auto BMT
Chimio
1758 155 (9) 109 (6) 21 (1)
808 9 (1) 15 (2) 9 (1)
37 4 (11) 9 (25) 2 (5)
Aspergilloses Candidémies P. carinii
Diaposive D Caillot
11
Aspergilloses invasives moment de survenue
Pathologie Moment de survenue Foyers
Leucémie aiguë Myélome Leucémie chronique avec crises blastique Anémie réfractaire Greffe autologue ou de cellules périphériques Chimiothérapie  75 TT de consolidation  25 Poumon 80 à 90 Sinus 5 à 10
Greffe allogénique ou de cellules périphériques de fichiers Neutropénie  20 à 30 Tardive surtout si GVH  75 Poumon 80 à 90 Sinus 5 à 10
12
Aspergilloses invasives diagnostic

• EORTC/MSG
• Aspergillose prouvée
• Aspergillose probable
• Aspergillose possible

Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin
Infect Dis 2002347-14.
13
Aspergillose prouvée

• Présence de filaments à lexamen
  histo-cytologique dune biopsie ou aspiration à
  laiguille ET signe dune atteinte tissulaire
  (soit au microscope, soit par imagerie)
• OU
• Culture positive dun prélèvement obtenu de
  manière aseptique dun site stérile ET anomalies
  cliniques ou radiologiques évoquant une infection
  (excepté les urines et les muqueuses)

Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin
Infect Dis 2002347-14.
14
Aspergilloses probable ou possible

• Infection probable
• Présence dau moins
• 1critère lié à lhôte
• ET
• 1critère microbiologique
• ET
• 1critère clinique majeur (ou 2 mineurs)

• Infection possible Présence dau moins
• 1critère lié à lhôte
• ET
• 1critère microbiologique
• OU
• 1critère clinique majeur (ou 2 mineurs)

Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin
Infect Dis 2002347-14.
15
Critères liés à lhôte

• Neutropénie (lt 500 PNN/mm3, gt 10 j)
• Fièvre gt 96h malgré une ATB à large spectre
  appropriée chez un patient à risque élevé
• Température gt38C ou lt 36C ET 1 élément suivant
• Neutropénie gt 10 j dans les 60 j précédents
• Agents immunosuppresseurs dans les 30 j
  précédents
• Mycose invasive prouvée ou probable lors dune
  neutropénie antérieure
• GVH (gt grade 2) ou GVH chronique extensive
• Corticothérapie gt 3 semaines dans les 60 j
  précédents

Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin
Infect Dis 2002347-14.
16
Critères microbiologiques

• Culture dAspergillus sp. à partir dun ECBC ou
  dun LBA
• Examen direct positif dans ECBC ou LBA
• Antigène aspergillaire positif dans le LBA ou au
  moins 2 prélèvements sanguins

Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin
Infect Dis 2002347-14.
17
Critères cliniques

• Doivent être en rapport avec le site du
  prélèvement positif et lépisode en cours
• Signes Majeurs Scanner thoracique
• Halo (flou en verre dépoli à la périphérie dun
  nodule)
• Croissant gazeux (réparation de la neutropénie)
• Cavité au sein dun infiltrat
• Signes Mineurs
• Signe ou symptôme dinfection respiratoire basse
• Anomalies radiologiques autres que celles
  décrites
• Épanchement pleural

Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin
Infect Dis 2002347-14.
18
(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
(No Transcript)
21
(No Transcript)
22
Comparaison scanner systématique vs non
systématique
Caillot D et al. Med Mal Infect 1998 28
S474-S484.

• Conclusion
• Signe du halo signe précoce et sensible
• Signes Rx plus précoces quantigénèmie
  aspergillaire
• Scanner systématique diagnostic plus précoce

23
Comparaison scanner vs. Rx thorax
215 patients. 30 API
Kami M et al. Haematologica 200085745-752.
24
Propositions de conduite diagnostique

• Patients à haut risque (allogreffe médullaire
  dans les 12 mois suivant la greffe, y compris en
  labsence de neutropénie, induction de LAM ou de
  LAL, ATCD daspergillose possible, greffe
  pulmonaire) ET
• 2 antigénémies aspergillaires positives 2 jours
  de suite (B2) ou
• Symptomatologie pulmonaire ou
• Fièvre persistante malgré une antibiothérapie de
  72 h ou
• Fièvre débutant plus 10j après le début de la
  neutropénie
• Scanner thoracique en coupes fines (B2)
• Si anomalies LBA pour examen direct, culture et
  antigène (C3)
• Patient à faible risque (autogreffe médullaire,
  lymphome, LLC, LMC, greffe dorgane solide, Sida
  )
• Si symptomatologie pulmonaire
• Scanner thoracique en coupes fines (C3)
• Si anomalies LBA pour examen direct, culture et
  antigène sang et LBA (C3)

25
Examens biologiques dans lavenir

• PCR
• Sensibilité 79 et spécificité 92
• Résultats positifs antérieurs au scanner de 0.3
  /-6.6j
• Mais, en fait
• 7 fois Scan et PCR en même temps
• 15 fois Scan avant PCR
• 4 fois PCR avant Scan

Kami M et al. Clin Infect Dis 2001331504
26
Comment améliorer le pronostic ?

• Diagnostic le plus précoce possible
• Intérêt du scanner et du LBA

Caillot D et al. Med Mal Infect 1998 28
S474-S484.
27
Comment améliorer le pronostic ?

• Prise en charge médico-chirurgicale
• Indications de la chirurgie thoracique
• Classiques
• Biopsie chirurgicale diagnostique
• Résection de foyer résiduel
• Actuelles
• Résection prophylactique avant la réparation de
  la neutropénie pour éviter hémorragie massive.
• Concertation médico-radiologico-chirurgicale

Caillot D et al. Med Mal Infect 1998 28
S474-S484.
28
Résultats de la prise charge médico-chirurgicale

• Caillot D et al. Med Mal Infect 1998 28
  S474-S484.
• 18 patients opérés
• Chirurgie diagnostique n 4
• Réduction de masse aspergillaire avant
  chimiothérapie, greffe (n 5) ou hémoptysies
  séquellaires (n 1)
• En urgence, pour risque vasculaire majeur n 8
• 1 DC à J12 par aspergillose disséminée
• 7 sorties lt 3 semaines post-op.
• Série de 45 API avec TT médico-chirurgical 71
  de succès

29
Résultats de la prise charge médico-chirurgicale

• Reichenberger F et al. Am J Respir Crit Care Med
  1998 158 885-890.
• 1983-1997 65 patients avec API
• 27 (42) patients opérés
• 21 patients (78) opérés pendant neutropénie
• 2 DC dans les 30 jours post-op
• 4 DC entre J30 et J90 (Aspergillose n 1, AVC n
  1, rechute hématologique n 1, GVH n 1)
• Mortalité à J90 23

30
Traitements actuels
Mécanismes daction
Activité
Produit
Cible
Polyènes
Membrane
Altération de la membrane cytoplasmique par
liaison à l'ergostérol
Azolés
Membrane
Altération de la membrane cytoplasmique
par inhibition de l'enzyme du CYP-450
régissantla synthèse de l'ergostérol
Echinocandines
Paroi
Altération de la structure de la paroi cellulaire
Par inhibition de la synthèse du glucane
Adapté de V.T. Andriole, J Antimicrob Chemother
199944151-162 D.A. Stevens, J.E. Bennett. In
Mandell, Douglas, andBennetts Principles and
Practice of Infectious Diseases 5th ed. New York
Churchill Livingstone, 2000448-459
31
Traitements disponibles

• Polyènes
• Référence Amphotéricine B (0,6-1,5 mg/kg/j)
• Formes lipidiques damphotéricine B
• Ambisome (3 à 5 mg/kg/j) Gilead
• Abelcet (5mg/kg/j) Zeneus
• Amphotec Intermune
• Azolés
• Itraconazole Janssen/Johnson Johnson
• Voriconazole Pfizer
• Posaconazole Schering Plough
• Ravuconazole BMS
• Echinocandines
• Caspofungine MSD
• Micafungine Astellas
• Anidulafungine Pfizer

32
Comment améliorer le pronostic ?

• Utilisation de nouveaux antifongiques
• Voriconazole
• Caspofungine
• Utilisation Associations antifongiques
• Caspofungine Voriconazole
• Caspofungine AmB liposomale
• AmB liposomale Voriconazole

33
Propositions de traitement prophylactique

• Patients devant bénéficier dune nouvelle cure ou
  dune greffe ET antécédents daspergillose
  invasive dans les 12 mois précedant (C3)
• voriconazole (Vfend?) PO
• adulte lt 40 kg  200 mg/12 h à J1 puis 100 mg/12h
• adulte gt 40 kg  400 mg/12 h à J1 puis 200 mg/12
  h
• enfant gt 2 ans  6 mg/kg/12 h à J1 puis 4
  mg/kg/12h
• itraconazole (Sporanox?) solution orale 400 mg/j
  (enfant  5 mg/kg/j) dosages plasmatiques hors
  AMM

2006 Intérêt du posaconazole ?
34
Traitement peu d'essais randomisés de bonne
qualité
Traitement probabiliste

• Ampho B (1 mgkg) vs AMB-L (1 et 3 mgkg) 338 pts
  - ouvert - Prentice, BJH 97
• Ampho B (0.8 mgkg) vs ABLC (4 mgkg) 196 pts -
  double aveugle - White, CID 98
• AMB-L (3 et 5 mgkg) vs ABLC (5 mgkg) 244 pts -
  double aveugle - Wingard, CID 00
• AMB-L (3-5 mgkg) vs ABLC (3-5 mgkg) 244 pts -
  ouvert - Fleming, LL 01
• Fluco (400 mg) vs ampho B (0.5 mgkg) 317 pts -
  ouvert - Winston, AJM 00
• Itra (40 mg) vs ampho B (1 mgkg) 360 pts -
  ouvert - Boogaerts, AIM 01
• AMB-L (3 mgkg) vs Ampho B (0.6 mgkg)
• 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99
• AMB-L (3 mgkg) vs Vorico (8 mgkg)
• 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02
• AMB-L (3 mgkg) vs Caspo (70/50mg)
• 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04

35
Que mesure on ?
?
?
36
Propositions de traitement empirique

• Fièvre chez le neutropénique débutant apres 7
  jours de neutropénie lt 500 PNN/mm3 et persistant
  72h après le début dune antibiothérapie à large
  spectre
• OU
• Fièvre débutant après plus de 10 jours dune
  neutropénie lt 500 PNN/mm3

37
Propositions de traitement empirique

• Il ny a pas dindication à une association
  dantifongiques
• Fonction rénale normale, pas de molécule
  néphrotoxique ou de greffe médullaire programmée
  (A1)
• Amphotéricine B 1 mg/kg/j
• Atteinte rénale (créat gt 25 mg/l ou clairance lt
  25) ou greffe medullaire programmée ou 1 molécule
  nephrotoxique (ciclosporine, foscarnet,
  glycopeptides, aminosides, colimycine,
  cisplatine, pentamidine)
• formulation lipidique damphotéricine B.
• AmB-L (Ambisome?) de 3mg/kg/j (A1)
• AmB-LC (Abelcet?) de 5mg/kg/j hors AMM.
• Autre choix caspofungine (Cancidas?)

38
Traitement peu d'essais randomisés de bonne
qualité

• Traitement documenté
• ABCD (6 mgkg) vs Ampho B (1-1,5 mgkg) 174 pts
  (Bowden, CID 02)
• Ampho B (1 mgkg) vs AMB-L (5 mgkg) 66 pts
  (Leenders, BJH 98)
• AMB-L 1 vs 4 mgkg 87 pts (Ellis, CID 98)
• Ampho B (0,6 mgkg) vs itra (400 mg) 32 pts (van
  Wout, JI 91)
• Vorico (8 mgkg) vs ampho B (1-1.5 mgkg) 277 pts
  (Herbrecht, NEJM 02)
• Caspo aucun essai randomisé
• Posaco aucun essai randomisé

39
Propositions de traitement documenté

• Traitement initial
• voriconazole (Vfend?) IV  6 mg/kg/12h à J1 puis
  4 mg/kg/12h (A1) ou
• AmB-L (Ambisome?) 5 mg/kg/j posologie hors AMM
  ou AmB-LC (Abelcet) 5 mg/kg par jour ou
  caspofungine (Cancidas)
• Place des associations hors AMM
• aspergillose pulmonaire invasive  lésions
  multiples ET/OU extensives malgré une
  monothérapie (B/C3)
• caspofungine(Cancidas?)  70 mg à J1 puis 50 mg/j
  ET
• voriconazole (Vfend?) IV  6 mg/kg/12h à J1 puis
  4 mg/kg/12h
• ou AmB-L (Ambisome?) 5 mg/kg/j posologie hors
  AMM
• aspergillose cérébrale  (D3)
• AmB-L (Ambisome?) ET voriconazole(Vfend?)

40
Propositions de traitement documenté

• Traitement chirurgical
• Concertation médico-chirurgicale précoce (C2)
• En particulier si lésions proches dun axe
  vasculaire et amorce de sortie de neutropénie
• Relais oral
• Voriconazole (Vfend?), en remplacement soit du
  voriconazole IV, soit dun autre antifongique
  type amphotéricine B 
• Itraconazole(Sporanox?) solution orale 400 mg/j
  (enfant  5 mg/kg/j) dosages plasmatiques
• Durée du traitement
• Jusquà régression complète des anomalies TDM,
  négativation des cultures et correction
  immunologique.
• La durée de lassociation est fonction de
  lévolution.

41
(No Transcript)
42
IF 4 API CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Diagnostic daspergillose pulmonaire invasive
Haut risque
Non à haut risque
non
autogreffe
patient à haut risque
oui
Allogreffe médullaire
lymphome
ATCD asperg possible
LLC /LMC
LAM/LAL en induction
greffe dorgane solide
Greffe pulm
sida
Signes pulmonaire
ou fièvre malgré ATB gt 72h
ou fièvre débutant gt10 j de neutropénie
symptomatologie pulmonaire
ou Ag asperg 2 jours de suite
non
oui
surveillance
oui
pas de traitement
TDM thoracique
TDM thoracique
surveillance
anomalies
pas de traitement
anomalies
non
non
ou arrêt du traitement
oui
oui
Ag Asperg sg et LBA
LBA
LBA
Direct culture Ag asperg
Infection prouvée, probable ou possible
IF 2 et IF 3
43
Durée de traitement

IF 8 API CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME

Normalisation TDM
Traitement documenté
Négativation cultures

Correction ID
oui

AI prouvée ou probable

non
Pas de traitement
Localisation pulmonaire

ou

Avis chir




traitement probabiliste IF 6



oui
non
lésions multiples ET/OU extensives malgré
monothérapie
Localisation cérébrale

non
oui
oui
non
Bithérapie
Bithérapie

Monothérapie
Monothérapie


Cancidas









Ambisome



ET



Vfend
IV
OU
Vfend
IV
OU





ET

Vfend
Ambisome


OU



Ambisome

Ambisome

Vfend
IV





Relais oral dès que possible Vfend OU Sporanox
so hors AMM
44
PHARMACIE CENTRALE D
U CHRU DE LILLE

Ordonnance dantifongiques délivrés pour 7 jours
de traitement maximum




kg

o
o
Insuffisance rénale



oui

non

(créatinine
gt
25 mg/
l ou clairance lt 25 ml/min)

-
â
â
Fungizone
IV, 1 adm/j



1 mg/kg/24h

Vfend
IV, 2 adm/j



12 mg/kg/24h J1 puis 8 mg/kg/24h

â
â
â
Abelcet
IV

, 1 adm/j



5 mg/kg/24h

Vfend
PO
, 2 adm/j



adulte lt 40 kg

400 mg/24h J1 puis 200 m
g/24h

â




adulte
gt
40 kg

800 mg/24h J1 puis 400 mg/24h

Ambisome
IV

, 1 adm/j



3 mg/kg/24h




enfant gt 2 ans

12 mg/kg/24h J1 puis 8 mg/kg/24h

Triflucan
â
IV

, 1 adm/j



800 mg J1, puis 400 mg/24h

Triflucan
â
PO

, 1 adm/j
44



400 mg/24h (enfant

12 mg/kg/24h pour les 2 formes)

45
Les ordonnances spécifiques
46
Aspergillose de limmunodéprimé
Ambisome Sporanox Cancidas Vfend IV Vfend PO
Prophylaxie secondaire hors AMM
hématologie nouvelle cure OU greffe programmée ET antécédents dAI prouvée ou probable mg/24h mg/24h
autre
Traitement documenté 
AI pulmonaire mg/24h mg/24h mg/24h
AI pulmonaire ET lésions multiples et/ou extensives malgré monothérapie mg/24h mg/24h mg/24h mg/24h
AI cérébrale mg/24h mg/24h mg/24h
47
Evolution TDM
J0 J 25 J 50
48
Evolution TDM
J0 J75
49
Première évaluation

• Service dhématologie
• Secteur stérile
• Induction de LA
• Allogreffes de moelle

50
Evaluation médico-économique

• Comparaison avant-apres 1er 2ème trimestre 2003
• Ajustée sur activité
• Diminution de consommation en DDJ ajustées
  -21.4
• Diminution pour
• Caspofungine (-61)
• Voriconazole (-8.9)
• Fluconazole (-38.2)
• Augmentation pour
• Ambisome (9.5)
• Abelcet (904)
• Diminution des dépenses
• 94643 Euros
• 57770 par 1000 jours dhospitalisation

51
Evaluation clinique

• Période Octobre 2000 à Février 2004
• 29 aspergilloses 10 prouvées/19 probables ( 8-9
  cas /an)
• Sexe ratio M/F 19/10
• Diagnostics
• LA 18
• LLC / SMD 3
• Greffes 7
• Délai diagnostic et AI 322 j (17-4247j)
• Délai dernière cure et AI 19,5 j (10-508j)
• Délai dernière cure et AI (greffe exclue) 18j
  (10-98j)

52
Fréquence dutilisation des traitements
Autres
AMB
AMB-CAS
CAS-VOR
VOR
SPO
AMB-SPO
ABCL
0
5
10
15
20
25
53
Lignes thérapeutiques
54
Durée dutilisation des traitements (j)
Associations
Monothérapies
N 4
AMB-VOR
ABCL
N 2
N 3
CAS
AMB-CAS
N 16
N 24
AMB
CAS-VOR
N 14
FUNG
N 2
N 1
CAS-SPO
N 8
SPO
AMB-SPO
N 5
VOR
N 12
0
5
10
15
20
25
30
35
0
20
40
60
80
100
120
140
55
Evolution de laspergillose
56
Le référentiel et la consommation

• 2000-2002 vs 2003-2004
• Augmentation
• Durée traitement documenté 217 vs 156
• Durée association 57 vs 39
• N journées de traitement 261 vs 184
• Diminution
• Délai diagnostic IA début de lassociation
• 4,7 vs 23
• Mortalité liée à lAI
• 6/20 lt 2003
• 1/9 gt 2003
• Rien nest statistiquement significatif

57
Evolution 2

• Amélioration du pronostic de lIA
• Mortalité globale de lIA 24
• Séries historiques pas lt 30
• Survie à
• 12 semaines 72,4
• 71 dans le meilleur bras du meilleur essai
  randomisé.
• 1 an 31
• Le pronostic est lié à la maladie hématologique

58
Problemes futurs
59
Moisissures (hors Aspergillus) après alloBMT
1985-1999
Fusarium sp
Zygomycètes
Scedosporium sp
Marr CID 0234909-17
60
Zygomycoses et21ème siècle

• Ailleurs
• Iowa 4 cas
• Seattle 6 cas
• Boston 4 cas
• Haifa 2 cas 03. Oren CID 0540770-771 LAM/LNH
• Tokyo 1 cas Kobayashi Haematologica 0489ECR42
  LAM
• Hannovre 1 cas Mattner SJID 0436312-4. Greffe
  poumon
• Ici
• St Louis 2004 (Pavie SJID 0436767-9)
• AlloBMT poumon/nasal AmB/Chir - guéri
• Nantes 4 cas Vigouroux CID 05 40 e35-7
• Lille 1 cas 2005

61
Diagnostic différentiel

• Kontoyiannis JID 05 1911350-9.
• Cas témoins de 27 zygomycoses comparés à
• Aspergillose
• Patients à risque, mais sans infection fungique
• Multivariée
• Zygomycose vs aspergillose
• Prophylaxie voriconazole OR 20.30 3.85-108.15
  P.0001
• Sinusite OR 76.72 6.48-908.15 P.001
• Zygomycose vs haut risque non encore infecté
• Prophylaxie voriconazole OR 10.37, 2.76-38.97
  P.001),
• Diabète OR 8.39 2.04-34.35 P.003
• Malnutrition OR 3.70 1.03-13.27 P.045

62
T2A base du remboursement

• Médicaments coûteux hors budget global
• Remboursement basé sur le  bon usage 
• 2004 engagement au bon usage
• 2005 maintien du remboursement si contrat de
   bon usage  avec lARH
• en labsence de contrat remboursement à 70
• Quest ce que le  bon usage  pour un
  antifongique?
• sécurisation du circuit du médicament
• informatisation, prescription et dispensation
  nominatives, codage (UCD), ...
• respect des bonnes pratiques
• AMM, référentiels, conférences des consensus,
  données actuelles de la science,
• COMEDIMS et Commission des antiinfectieux
• Validation, mise en place, évaluation

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L'avenir

• Traitement pré-emptif (comme pour le CMV)
• Si on trouve des prédicteurs biologiques
  d'aspergillose
• Antigénémie (si methode quantitative)
• PCR (si standardisation)
• Permettrait de ne traiter
• Que les patients risquant de faire une
  aspergillose
• Avant que la maladie ne soit installée

64
Conclusion

• Quelle place pour les associations
  dantifongiques ?
• Le sauvetage, clairement
• La première intention, on y pense
• Lempirique, surement pas
• Pour quelles associations d'antifongiques ?
• Echinocandines azolés
• Echinocandines polyènes
• Azolés polyènes
• Les facteurs limitants
• Labsence dessais randomisés
• Le coût