Van Moleculaire naar Modulaire Biologie

1
Van Moleculaire naar Modulaire Biologie
Tom de Greef
2
Overzicht college

• Definitie complex systeem
• De levende cel als complex systeem
• De moleculaire vs. systeem biologie approach
• Netwerk theorie
• Topologie analyse van cellulaire netwerken

3
Wat is een complex systeem?
Simon (1981) A complex system is seen as a
hierarchic system, i.e. a system composed by
subsystems that in turn have their own
subsystems, and so on... H.A. Simon, The
Sciences of the Artificial, MIT Press
Mitchell (2009) A system in which large
networks of components with no central
control and simple rules of operation give rise
to complex collective behavior, sophisticated
information processing, and adaptation via
learning or evolution. M. Mitchell, Complexity
A Guided Tour, Oxford Press
4
Wat is een complex systeem?

• Geen uniforme definitie
• Internet, levende cel, aandelen koers,
  turbulentie in vloeistoffen

• Karakteristieke kenmerken complexe systemen
• Groot aantal componenten
• Veelvoud van interacties
• De interacties tussen de componenten zijn sterk
  niet-lineair
• Zelforganiserend
• Adaptief
• Robuust ?? Fragiel

5
Kenmerken Complexe Systemen (I)

• Groot aantal componenten (actoren)
• Actoren zijn sterk heterogeen

De overheid (1)
Aandeelhouders (106)
Banken (30)
6
Kenmerken Complexe Systemen (II)
Veelvoud van interacties

• Zwakke en sterke interacties
• Interacties zijn dynamisch, d.w.z.
  tijdsafhankelijk
• Geen relatie grootte interactie en effect op
  systeem
• door sterke niet-lineariteit (bijv.
  amplificatie of negatieve feedback)

Financiële Crisis Azië 1997
Roepie
Thaise Bath
Pesos
7
Kenmerken Complexe Systemen (III)
Interacties zijn sterk niet-lineair

• Extreme gevoeligheid complex systeem t.o.v.
  begincondities
• (On)voorspelbaarheid
• Bifurcaties

8
Kenmerken Complexe Systemen (IV)
Zelforganisatie

• Interacties tussen de componenten op lokaal
  niveau zorgen voor het
• ontstaan van orde (patroon) op globaal niveau.
• Geen centrale leider!
• Entropie, een maat voor de orde van een systeem,
  daalt.
• Energie dissipatie (ver buiten thermodynamisch
  evenwicht)

Convectie cel Mierenspoor
9
Kenmerken Complexe Systemen (V)
Adaptief

• Componenten (actoren) kunnen zich aanpassen
• Feedback omgeving
• Evolutie door competitie en coöperatie
• Interacties met andere actoren veranderen

10
Kenmerken Complexe Systemen (VI)
Robuust ?? Fragiel

• Gelijkblijvende functie onder externe
  verstoringen
• Interacties componenten veranderen door externe
  verstoring
• Geoptimaliseerd op algemene externe verstoringen
• Fragiel t.o.v. zeldzame externe verstoringen

-Robuust Atmosferische drukschommelingen
- Fragiel Elektronische verstoringen
11
De levende cel als complex systeem (I)

• Groot aantal componenten 109 en heterogeen (DNA,
  metabolieten, eiwitten)
• Interacties tussen de componenten eiwit-eiwit,
  DNA-eiwit interacties

12
De levende cel als complex systeem (II)

• Adaptief Cel past zich aan aan zijn omgeving
• Signalen ? interactie
  moleculen

• Robuust Regelsystemen in cel houden
  concentratie, pH en temperatuur
• constant.
• Zelforganisatie Geen gecentraliseerd bestuur??

13
De moleculaire biologie

• Ontstaan in de jaren vijftig van de vorige eeuw
• Functie van de moleculen staat centraal
• - DNA
• - Eiwitten
• - Metabolieten
• Reductionistische wetenschap

Integratie
Isolatie Studie
Levende cel
14
DNA
Deoxyribonucleic acid

• Functie dragen van genetische informatie
• Dubbele helix, 4 basenparen (A, T, G, C)
• Sequentie volgorde basenparen
• Gen DNA sequentie die codeert voor een eiwit
• Transcriptie het proces waarbij DNA wordt
  gelezen en vertaald naar eiwit

15
Eiwitten
Functie- Communicatie - Transport -
Structuur - Chemische omzetting (katalysator)
16
Metabolieten
Functie - Energiebron - Opbouw van de cel
- Signaal moleculen
vetzuren
Suiker (glucose) ATP
17
Centrale dogma van de moleculaire biologie

• Francis Crick (1958)
• Lineaire stroom van informatie

• Complexiteit cel hoeveelheid DNA!
• 11 relatie gen en ziektebeeld

18
Van functie naar interacties

• Humaan genoom project
• Complete DNA sequentie in kaart gebracht
• Interactie tussen de moleculen niet bekend
• Systeem biologie interacties i.p.v. functie

19
Systeem biologie

• Ongeveer 10 jaar oud
• Interacties tussen de moleculen staat centraal
• Geen lineaire stroom van informatie
• Holistische wetenschap

20
De levende cel als netwerk
Interactie

21
Grafentheorie

• Verzameling punten (knopen) verbonden door
  kanten (edges)
• Het aantal knopen wordt de orde (N) van een
  graaf genoemd
• Het aantal kanten wordt de grootte (M) van een
  graaf genoemd

N 6
M 10
22
Grafentheorie (II)
Ongerichte graaf Gerichte graaf
23
Aangrenzendheids matrix

• Graaf kan als matrix, A, worden weergegeven
• Matrix m rijen en n kolommen (m x n matrix)
• Matrix heeft elementen aij
• Het element aij is gelijk aan 1 als er een kant
  tussen knoop i en j is

a21
24
Aangrenzendheids matrix

• Graaf kan als matrix, A, worden weergegeven
• Matrix m rijen en n kolommen (m x n matrix)
• Matrix heeft elementen aij
• Het element aij is gelijk aan 1 als er een kant
  tussen knoop i en j is

Ongerichte graaf Symmetrische matrix
a12
a21
25
Aangrenzendheids matrix

• Graaf kan als matrix, A, worden weergegeven
• Matrix m rijen en n kolommen (m x n matrix)
• Matrix heeft elementen aij
• Het element aij is gelijk aan 1 als er een kant
  tussen knoop i en j is

Gerichte graaf niet symmetrische
matrix
26
Grafentheorie (III)

• Simpele graaf - Geen kant die een knoop met
  zichzelf verbindt
• - Maximaal 1 kant tussen twee
  knopen

simpel niet-simpel niet-simpel

• Volledige graaf Simpele graaf waarin alle
  knopen met
• elkaar verbonden zijn

27
Grafentheorie (IV)

• Het maximaal aantal kanten, Mmax, in een
  volledige graaf met N knopen

• Elke knoop heeft een kant met de N-1 andere
  knopen
• Het totale aantal kanten is dan N(N-1)
• Dubbeltelling N(N-1)/2

Voorbeeld N 3
2
2
2
28
Grafentheorie (V)
Graad De graad ki van knoop i is het aantal
kanten die deze knoop heeft
Ongerichte graaf
Gerichte graaf
Gemiddelde graad
Voor een ongerichte graaf
29
Grafentheorie (VI)
Gradenverdeling, P(k) Functie die de kans
geeft dat een willekeurig gekozen knoop graad k
heeft
Cumulatieve gradenverdeling Pc(k)
Functie die de kans geeft dat een willekeurig
gekozen knoop een graad groter dan k heeft

• Tel aantal knopen met k 1, 2, 3.....kmax
• Delen door N (totaal aantal knopen)

30
Grafentheorie (VII)
Clustering knoop A verbonden met knoop B en
knoop C met B dan verhoogde kans dat knoop
A met C is verbonden
C
B
A
Clusteringcoëfficiënt C van knoop i
Met Mi het aantal kanten tussen de ni buren
van knoop i Mmax het maximaal aantal
kanten tussen de n buren van i
31
Grafentheorie (VII)
Voorbeeld
CA 1/10
MA 1
32
Grafentheorie (VII)
Gemiddelde clusteringcoëfficiënt ltCgt
N totaal aantal knopen netwerk
Modulair netwerk ltCgt 1
33
Grafentheorie (VII)
Gemiddelde clusteringcoëfficiënt ltCgt
Clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie,
C(k) Gemiddelde clusteringcoëfficiënt van
alle knopen met graad k
Sterk geclusterde knopen met lage graad
34
Netwerkmodellen

• Verschillende soorten netwerken (grafen)
  mogelijk
• Random netwerken
• Schaalvrije netwerken
• Hiërarchisch schaalvrije netwerken

• Karakterisatie verschillende modellen door
  gradenverdeling, P(k) en

clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie
C(k)
35
Random netwerken

• Erdös-Rényi (1960)

• Start met N knopen
• Kies twee knopen
• Kant tussen twee knopen met kans p

Voorbeeld N 10, Mmax 45
ltMgt0.1545
6.75
ltMgt0.145
4.5
36
Random netwerken (II)
Gradenverdeling binomiaalverdeling, in de limiet
van grote N Poissonverdeling

• Gemiddelde graad ltkgt
• Homogene gradenverdeling
• 67 binnen standaarddeviatie

clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie
C(k)
37
Schaalvrije netwerken

• Inhomogene gradenverdeling
• Meeste knopen lage graad, enkele knopen hoge
  graad (hubs)
• Barabási Albert (1999)
• Groei door preferentiële aanhechting
• - Elk tijdstip nieuwe knoop
• - Nieuwe knoop wordt verbonden met oude
  knopen via m kanten
• - Kans van nieuwe kant is afhankelijk van de
  graad van de oude knoop

38
Schaalvrije netwerken (II)
met ? 3
Gradenverdeling
Hub
clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie
C(k)
39
Robuustheid knoopverstoring

• Complexe systemen robuust en fragiel t.o.v.
  verstoringen

• Mogelijke verstoring netwerk verwijderen van
  knopen
• Resultaat fragmentatie netwerk

• Maat voor fragmentatie netwerk S, fractie
  knopen in de grootste cluster

S 7/19
40
Robuustheid knoopverstoring
41
Modulair Schaalvrije Netwerken

• Biologische netwerken schaalvrij karakter maar
  ook modulair!
• Schaalvrij netwerk Barabási Albert niet
  modulair
• Modulair Schaalvrij netwerk Barabási Jeong
  (2000)

Schaalvrij Modulair
42
Modulair Schaalvrije Netwerken

• a) Start met een klein netwerk van N sterk
  geclusterde knopen
• b) Kopieer dit netwerk Y maal
• c) Verbind buitenste knopen replicas met
  centrale knoop origineel
• d) Verbind centrale knoop replicas met
• elkaar
• e) Herhaal stap a, b, c

43
Modulair Schaalvrije Netwerken (II)
met ? 2-3 (afhankelijk van N en Y)
Gradenverdeling
clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie
C(k)
44
Topologie Analyse van Biologische Netwerken
Worden de moleculaire netwerken die gevormd wordt
door moleculen in de levende cel het beste
beschreven door een random, schaalvrij of
modulair schaalvrij netwerk?

• Eiwit-eiwit interactie netwerk
• Metabole netwerken

45
Eiwit-eiwit interactie netwerk

• Eiwit knoop
• Kant interactie tussen twee eiwitten
• Ongericht netwerk
• Y2H methode (yeast two hybrid)

3000 eiwitten 4000 interacties
C. elegans
46
Eiwit-eiwit interactie netwerk (II)
Biergist
- Schaalvrij
Dataset Aantal eiwitten Aantal interacties Graden Exponent (?)
MIPS 6745 5434 2.34
DIP 5798 20098 2.50
Uetz 2115 4480 2.32
Ito 3280 8868 2.44
47
Eiwit-eiwit interactie netwerk (III)
Schaalvrij netwerk gevormd door preferentiële
aanhechting Oorzaak genduplicatie
Genduplicatie gen dubbel gekopieerd tijdens
celdeling
48
Connectiviteit vs. evolutionaire leeftijd

• Oudste eiwitten meeste interacties
• Suggereert preferentiële aanhechting

49
Metabole netwerken
Voorbeeld citroenzuur cyclus Functie omzetten
suikers in energie (ATP, GTP)
50
Metabole netwerken (II)
Clusteringcoëfficiënt-graden
correlatiefunctie, C(k)
Gradenverdeling, P(k)
Modulair!
51
Modulair ontwerp van de cel
Modules

• Specifiek taak
• Verhogen robuustheid
• Evolutionair voordeel

52
Aanbevolen materiaal