Catecolamine, recettori b-adrenergici e derivati della nicotina

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Catecolamine, recettori b-adrenergici e derivati
della nicotina

• CARDUCCI MARTINA

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AMINE BIOLOGICHE CATECOLAMINE

• 3 ormoni
• Prodotte dalla midollare del surrene
• Derivano dalla tirosina
• Azioni estese a tutti i tessuti dellorganismo
• Legame ai recettori ADRENERGICI a e b
• recettori a-adrenergici aumento dei livelli del
  calcio intracellulare
• recettori b-adrenergici aumento dei livelli di
  AMPc

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FUMO DI SIGARETTA

• 4000 sostanze chimiche
• 60 sostanze cancerogene
• NNK
• nitrosammina derivata dalla nicotina tramite
  aggiunta di un gruppo nitroso
• determina un alta incidenza di cancri polmonari
  e una bassa ma significativa incidenza di cancri
  pancreatici
• i suoi metaboliti creano addotti sul DNA
  inducendo mutazione genica

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NNK INDUCE LA CARCINOGENESI
DONNE CHE FUMANO IN GRAVIDANZA POSSONO
INCREMENTARE IL RISCHIO CHE I LORO FIGLI
SVILUPPINO ADENOCARCINOMI POLMONARI O PANCREATICI
DA ADULTI
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NNK
CELLULE EPITELIALI BRONCHIALI UMANE
Perdita dellinibizione da contatto
TRASFORMAZIONE

• ACCOMPAGNATA DA UN AUMENTO DEI LIVELLI DI
  ESPRESSIONE DI
• EGFR
• FOSFOTIROSIN KINASI EGFR-ASSOCIATA
• CICLINA D

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NNK Stimola il rilascio di acido arachidonico (AA)

• Enzimi metabolizzanti lAA
• ciclossigenasi-2 (COX2)
• 5- e 12- e 15-lipossigenasi (LOX)

Overespressi in cellule di adenocarcinomi
pancreatici e polmonari
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NNK attiva la trasduzione del segnale dei
recettori b-adrenergici
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COME FA NNK AD ATTIVARE LA VIA DI TRASDUZIONE DEL
SEGNALE DEI RECETTORI b-ADRENERGICI E AD INDURRE
LA CARCINOGENESI?
NNK è strutturalmente simile allagonista dei
recettori b-adrenergici
Fig.1
STIMOLA IL RILASCIO DI AA DAI FOSFOLIPIDI DI
MEMBRANA E LA SINTESI DEL DNA
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• Trattamento di cellule di adenocarcinoma con
• Antagonisti dei recettori b-adrenergici
  (propranololo, atenololo, ICI118,551)
• Inibitore di COX (aspirina)
• Inibitore di 5-LOX (MK886)

RIDUZIONE DELLA RISPOSTA MITOGENA A NNK
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IPOTESI LA CRESCITA DI ADENOCARCINOMI POLMONARI E
PANCREATICI E CONTROLLATA DALLATTIVAZIONE
MEDIATA DA NNK DELLA VIA DI TRASDUZIONE DEL
SEGNALE DEL RECETTORE b2-ADRENERGICO, DAL
RILASCIO DI AA E DALLA FORMAZIONE DI METABOLITI
MITOGENI
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(No Transcript)
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TRASDUZIONE DEL SEGNALE INDOTTA DA NNK
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STIMOLAZIONE INDIRETTA DEL PATHWAY DEL RECETTORE
b-ADRENERGICO
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• ADRENALINA E SOSTANZE ADRENALINO-SIMILI
• PRINCIPI ATTIVI di numerose medicine senza
  prescrizione medica, per il raffreddore e le
  allergie
• sono presenti nei supplementi alimentari usati
  per il dimagrimento o in quelli energetici

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Ruolo degli agonisti fisiologici dei recettori
b-adrenergici
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Strategie che blocchino lazione e il metabolismo
dellAA
Prevenzione del cancro in fumatori, prevenzione
delle ricadute e delle metastasi dopo
asportazione chirurgica o chemioterapia
convenzionale
Trials clinici che testano lefficacia di un
inibitore di COX2 (celecoxib)
Trial in fase II che testa gli effetti di
celecoxib da solo e in combinazione con docetaxel
in pazienti con carcinoma NSCLC avanzato al
polmone
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IPOTESI TRATTAMENTI CHE RIESCANO A BLOCCARE LA
CASCATA DEL SEGNALE A MONTE (RECETTORI)
DOVREBBERO AVERE UN EFFETTO TERAPEUTICO E DI
PREVENZIONE MAGGIORE DELLE TERAPIE VOLTE
ALLINIBIZIONE DEL SEGNALE DELLAA
EVIDENZA Pazienti con malattie polmonari (asma,
bronchiti, bronchioliti e malattie croniche
ostruttive) trattati cronicamente con gli
agonisti dei recettori b-adrenergici hanno un
aumento nel rischio di sviluppare adenocarcinomi
al polmone, al pancreas, alla mammella e alla
prostata.
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GENOTOSSICITA DELLE NITROSAMINE DEL TABACCO
NNK è metabolizzata dalle famiglie enzimatiche
del citocromo P450, delle cicloossigenasi e delle
lipoossigenasi
Prodotti che legano il DNA
Addotti metilati o piridilossobutilati
Es. O6-metilguanina
Topi e ratti presente come mutazione puntiforme
nel gene K-ras in adenocarcinomi polmonari
indotti da NNK
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nicotina
Detossificazione metabolica
NNK e altri carcinogeni
escrezione
Attivazione metabolica
Riparo
Addotti DNA
DNA normale
apoptosi
Mutazioni RAS, MYC, p53, p16, RB e altri geni
Cancro al polmone