Neuropsych. sem. 6. - PowerPoint PPT Presentation

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Neuropsych. sem. 6.

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Neuropsych. sem. 6. PTE OK Pszichi triai Klinika Neuroendokrinologie Eine Vielzahl endokriner Systeme greift in die Regulation der k rperlichen und psychischen ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: Neuropsych. sem. 6.


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Neuropsych. sem. 6.
  • PTE ÁOK Pszichiátriai Klinika

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  • Neuroendokrinologie
  • Eine Vielzahl endokriner Systeme greift in die
    Regulation der körperlichen und psychischen
    Homöostase des Menschen ein. In die
    Körperperipherie freigesetzte Hormone gelangen
    über die Blutbahn auch ins Gehirn und wirken so
    afferent auf zentralnervöse Prozesse zurück, mit
    spezifischen Folgen für Psyche und Verhalten.
  • Gut untersucht im Hinblick auf ihre
    neuropsychologischen Funktionen sind die
    Stresshormone der Hypothalamus-Hypophysen-Nebenn
    ierenrinden-Achse (HHN-Achse), bestimmte
    Sexualhormone wie Östrogen und Testosteron sowie
    ansatzweise auch primär metabolisch regulierende
    Hormone wie Insulin und die thyroidealen Hormone
  • Darüber hinaus zeichnen Störungen der Regulation
    der HHN-Achse im Sinne eines Hyperkortisolismus
    nicht nur das Cushing-Syndrom aus, sondern auch
    depressive Erkrankungen sowie den normalen
    Alterungsprozess. Diese endokrine Störung könnte
    daher ursächlich an den bei Depression und im
    Alter typischerweise beobachteten
    neuropsychologischen Veränderungen beteiligt
    sein.

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  • Neuroendokrinologie der Hypothalamus-Hypophyse
    n-Nebennierenrinden-Achse
  • Das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HHN
    -)System wird einerseits durch Stressoren
    aktiviert und andererseits durch zirkadiane
    Oszillatoren reguliert. Maximale Aktivität zeigt
    es in den frühen Morgenstunden, während es in den
    ersten Stunden des nächtlichen Schlafs einer
    ausgeprägten Hemmung unterliegt.
  • Im Kern umfasst die HHN-Achse einen dreistufigen
    Prozess der Hormonfreisetzung, an dem der
    Hypothalamus, die Hypophyse und die
    Nebennierenrinde beteiligt sind. Übergeordnet
    unterliegt die HHN-Achse einer Regulation durch
    limbische Strukturen, insbesondere den
    Hippokampus
  • Stressoren führen auf hypothalamischer Ebene
    zur Freisetzung von Kortikotropin-Releasing-Hormon
    (CRH) und Vasopressin aus neurosekretorischen
    Zellen des Nucleus paraventricularis in das Blut
    des Pfortadersystems. Diese Releasing-Hormone
    wiederum bewirken im Vorderlappen der Hypophyse
    die Ausschüttung von ACTH (adrenokortikotropes
    Hormon oder Kortikotropin), aber auch anderer
    Peptidhorme wie z.B. /?-Endorphin, die von
    demselben Vorläufermolekül, Proopiomelanokortin
    (POMC), abstammen.

4
  • a



5
  • HHN-System I
  • ACTH gelangt über die Blutbahn in die
    Körperperipherie und führt dort in der
    Nebennierenrinde zur Freisetzung von Kortisol.
    Kortisol entfaltet neben den neuropsychologischen
    Veränderungen auch charakteristische metabolische
    (Glukoneogenese) und immunologische
    (Entzündungshemmung) Wirkungen. Es wirkt zudem
    auf hypophysärer und - teilweise vermittelt über
    den Hippokampus - auf hypothalamischer Ebene im
    Sinne eines negativen Feedbacks auf die
    Freisetzung von ACTH bzw. CRH zurück.
    Wahrscheinlich übt dabei auch ACTH negative
    Feedback-Wirkungen auf die hypothalamischen
    Releasing-Hormone aus.
  • An der HHN-Achse beteiligten Substanzen wirken
    über Rezeptoren im Gehirn auch auf zentralnervöse
    Strukturen, die verschiedene neuropsychologische
    Funktionen vermitteln. Das Kortisol übt einen
    sehr direkten Einfluss auf zentralnervöse
    Rezeptoren aus, da es wegen seiner Lipophilität
    die Blut-Hirn-Schranke relativ leicht überwindet.
  • Für Peptidhormone wie ACTH und CRH gilt dies
    nicht. Peripher freigesetztes ACTH kann
    allerdings durch aktiven Transport in geringen
    Mengen die Blut-Hirn-Schranke passieren. Außerdem
    bindet dieses Hormon an Rezeptoren, die in
    bestimmten zirkumventrikulären Organen
    lokalisiert sind. Es ist gezeigt worden, dass
    eine solche Bindung von ACTH-Molekülen an
    Rezeptoren in der Area postrema zu einer
    Aktivierung zentralnervöser Neurone des Nucleus
    arcuatus führt, die wiederum ACTH-verwandte
    Moleküle als Neuropeptide freisetzen.

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  • HHN-System II
  • Die Wirkungen von im Blut zirkulierenden
    Peptidhormonen auf das Gehirn könnten also nicht
    direkt, sondern über Rezeptoren an der
    Blut-Hirn-Schranke, etwa in den
    zirkumventrikulären Organen, erfolgen, die dann
    eine Freisetzung des entsprechenden Neuropeptids
    in bestimmten zentralnervösen Regionen
    vermitteln.
  • Im Nucleus arcuatus des Hypothalamus befinden
    sich Neurone, die mit ACTH verwandte Substanzen,
    sog. Melanokortine, synthetisieren und auch als
    Neuropeptide synaptisch freisetzen. Die Neurone
    des Nucleus arcuatus haben verzweigte
    Verbindungen u. a. zum präfrontalen Kortex und zu
    limbisch-hippokampalen Strukturen und können
    somit in vielfältigster Weise psychische Prozesse
    regulieren.
  • Die hypothalamischen Neurohormone wie CRH und
    Vasopressin entfalten ihre neuropsychologischen
    Wirkungen sehr wahrscheinlich nicht über den
    Umweg ihrer hormonellen Freisetzung in das
    Pfortadersystem, sondern primär durch ihre
    direkte Freisetzung als Neuropeptide in
    bestimmten Hirnstukturen. So besitzen z.B.
    CRH-synthetisierende Neurone des Nucleus
    paraventricularis ein weit verbreitetes Netz von
    Kollateralen, über das sie Einflüsse sowohl auf
    neokortikale als auch auf limbische
    Verarbeitungsprozesse ausüben können. Stress und
    zirkadiane Faktoren wirken über diese
    hypothalamischen Neurone gleichzeitig und in
    koordinierter Weise einerseits auf systemische
    endokrine und andererseits auf übergeordnete
    kognitive und emotionale Prozesse ein.

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  • HHN-System III
  • Für alle an der Regulation beteiligten
    (Neuro-)Hormone des HHN-Systems ist das Vorkommen
    von mindestens zwei verschiedenen zentralnervösen
    Rezeptortypen bekannt, die unterschiedliche
    Bindungsaffinitäten für die entsprechende
    Substanz aufweisen und sich unterschiedlich über
    das Gehirn verteilen. Das Verständnis der zu
    jedem psychologisch relevanten Hormon gehörenden
    Rezeptorsysteme ist ein wesentlicher Bestandteil
    des neurochemischen Ansatzes innerhalb der
    Neuropsychologie.
  • Der neurochemische Ansatz unterscheidet sich
    damit von dem in der neuropsychologischen
    Forschung traditionell vorherrschenden
    neuroanatomischen Ansatz, der versucht, bestimmte
    neuropsychologische Leistungen auf die Aktivität
    bestimmter anatomisch abgrenzbarer
    Gehirnstrukturen zurückzuführen. Jedoch stehen
    beide Ansätze nicht im Widerspruch zueinander, da
    sich das Vorkommen bestimmter Rezeptortypen oft
    auf spezifische Gehirnregionen konzentriert.
    Vielmehr ergänzt der neurochemische den
    neuroanatomischen Ansatz um wichtige funktionelle
    Aspekte der Regulation neuronaler Aktivität in
    den interessierenden Strukturen, da über die
    entsprechenden neurohormonellen
    Rezeptormechanismen spezifische hemmende bzw.
    aktivierende Wirkungen vermittelt werden.

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  • Methodische Aspekte
  • Grundsätzlich lassen sich in diesen Studien zwei
    experimentelle Ansätze unterscheiden.
  • Beim ersten Ansatz wird durch experimentell
    herbeigeführte Stresssituationen versucht,
    möglichst realitätsnah die gesamte HHN-Achse zu
    aktivieren.
  • Beim zweiten, pharmakologisch orientierten Ansatz
    dagegen werden einzelne Hormonkomponenten des
    HHN-Systems selektiv durch die Gabe körpereigener
    oder synthetischer Rezeptoragonisten aktiviert
    bzw. durch entsprechende Antagonisten gehemmt.
    Gegenüber der experimentellen Gesamtaktivierung
    des Stresssystems besteht der Vorteil dieses
    Vorgehens darin, dass es in Abhängigkeit vom
    jeweils experimentell manipulierten
    Rezeptorsystem differenzielle Aussagen über die
    verschiedenen Subkomponenten des neuroendokrinen
    Systems ermöglicht.
  • Der pharmakologische Untersuchungsansatz birgt
    auch Probleme. Zunächst werden auch bei diesem
    Ansatz meist über die Feedback-Wirkungen
    sekundär andere Komponenten des HHN-Systems
    mitbeeinflusst. Bei prolongierten Gaben ist mit
    einer Rezeptorgegenregulation (Downregulation)
    zu rechnen, was auf neuropsychologischer Ebene zu
    vollkommen anderen Wirkungen führen kann als bei
    akuter Gabe.
  • Ein weiteres methodisches Problem resultiert aus
    der Tatsache, dass Peptide wie ACTH, CRH und
    Vasopressin die Blut-Hirn-Schranke aufgrund
    aktiver Transportmechanismen wahrscheinlich nur
    in geringen Mengen passieren. Zudem können diese
    Peptide wegen ihrer peripheren hormonellen
    Wirkungen nicht in unbegrenzt hohen Dosierungen
    verabreicht werden. Als ein gangbarer Weg für die
    Untersuchung direkter zentralnervöser Wirkungen
    von Neuropeptiden hat sich in die intranasale
    Gabe dieser Substanzen erwiesen.

9
  • Zentralnervöse Rezeptorsysteme I
  • Im neurochemischen Ansatz der Neuropsychologie
    spielt die Analyse der zu bestimmten
    biochemischen Signalstoffen (hier Neurohormone)
    gehörigen zentralnervösen Rezeptorsysteme eine
    wesentliche Rolle. Hinsichtlich der hier
    interessierenden Stresshormone Kortisol, ACTH und
    CRH ist das Rezeptorsystem für Kortisol am besten
    untersucht.
  • Kortisol bindet im Gehirn an zwei verschiedene
    Rezeptortypen die Mineralokortikoidrezeptoren
    (MR) und die Glukokortikoidrezeptoren (GR).
    Während GR in Neuronen und Gliazellen fast aller
    Gehirnregionen in mehr oder weniger hoher Dichte
    nachzuweisen sind, konzentrieren sich MR stark
    auf limbische Regionen, insbesondere auf den
    Hippokampus und umliegende Temporallappenstrukture
    n. Als Gehirnregion, in der sowohl GR als auch MR
    in hoher Zahl vorkommen, kommt dem Hippokampus
    somit eine Schlüsselstellung im Hinblick auf
    zentralnervöse Kortikosteroidwirkungen zu.
  • Dem Zusammenspiel der beiden Rezeptortypen im
    Hippokampus wird nicht nur bei der Vermittlung
    des Kortikosteroid-Feedbacks auf die
    hypothalamische Aktivierung der HHN-Achse,
    sondern auch bei der Vermittlung von
    Kortikosteroideffekten auf neurobehaviorale
    Funktionen eine entscheidende Rolle
    zugeschrieben. Zwar ist anzunehmen, dass die
    konkurrierende Vermittlung des Kortikosteroid-Feed
    backs über hippokampale MR und GR artspezifische
    Besonderheiten aufweist, die Prinzipien dieser
    v.a. bei Ratten untersuchten Regulation besitzen
    aber wahrscheinlich auch beim Menschen
    Gültigkeit.

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  • Zentralnervöse Rezeptorsysteme II
  • Über MR wid ein tonischer, die Reagibilität des
    HHN-Systems steuernder Einfluss ausgeübt, während
    GR akute negative Feedback-Wirkungen auf dieses
    System vermitteln.
  • Aufgrund ihrer höheren Affinität sind MR bereits
    unter Ruhebedingungen bei niedrigen
    Kortisolkonzentrationen zu mehr als 80 besetzt.
    Eine zusätzliche Bindung von GR findet v.a. bei
    akutem Stress statt. MR regulieren also im Rahmen
    eines proaktiven Feedbacks tonisch die
    Empfindlichkeit des HHN-Systems, während GR (in
    Koordination mit den MR) im Rahmen eines
    reaktiven Feedbacks die Erholung des Systems
    von phasischer Überaktivität infolge temporärer
    Stressanforderungen vermitteln.
  • Dieses Zusammenspiel von MR und GR mit ihren
    differenziellen Wirkungen auf die Aktivität des
    HHN-Systems ermöglicht eine flexible, auf einen
    bestimmten Setpoint (Sollwert) abgestimmte
    Regulation des HHN-Systems sowohl im Rahmen
    tonischer, zirkadianer Schlaf-Wach-Rhythmen als
    auch bei der akuten Antwort auf Stress.
  • Es muss vermutet werden, dass über die
    balancierte Aktivierung von GR und MR hinaus auch
    die Wirkungen von Kortisol auf die limbisch
    assoziierten psychischen Funktionen vermittelt
    und dementsprechend ebenso Setpoint-bezogen
    gesteuert werden.

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  • Zentralnervöse Rezeptorsysteme III
  • In den letzten zehn Jahren sind zunehmend auch
    die Rezeptorsysteme der Peptidhormone genauer
    untersucht worden. Im Gegensatz zu
    Steroidrezeptoren, die v.a. im Zytosol der Zelle
    lokalisiert sein können, sind Peptidrezeptoren
    ausschließlich in der Zellmembran zu finden.
  • Für die Gruppe der Melanokortine, zu der die
    ACTH-verwandten Peptide zählen, sind bisher fünf
    Rezeptorsubtypen charakterisiert worden
    (MC1R-MC5R), von denen die beiden Subtypen MC3R
    und MC4R ausschließlich im Gehirn vorkommen.
    Letzterer Rezeptortyp scheint eine herausragende
    Rolle bei der Vermittlung von hemmenden Wirkungen
    der Melanokortine auf die Nahrungsaufnahme zu
    spielen.
  • Für die neuropsychologischen Wirkungen von ACTH
    und verwandten Peptiden auf Aufmerksamkeit und
    Lernen scheint die Sequenz 4-9 des Moleküls, von
    besonderer Bedeutung zu sein. Es stimuliert die
    Kortisolsekretion nicht, induziert aber über
    zentralnervöse Rezeptoren Verhaltensänderungen,
    die mit den Verhaltenswirkungen längerer ACTH-
    bzw. Melanokortinsequenzen vergleichbar sind.
  • Zentralnervös bindet ACTH4-9, ebenso wie die
    Sequenz 4-10, neben den bereits identifizierten
    wahrscheinlich auch weitere, bisher nicht
    identifizierte Melanokortinrezeptoren.
    Wahrscheinlich existieren daher weitere
    Melanokortinrezeptoren im Gehirn, die für
    neurobehaviorale Effekte dieser Peptidgruppe
    relevant sind.

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  • Zentralnervöse Rezeptorsysteme IV
  • Für das CRH sind bisher zwei Rezeptortypen
    identifiziert worden
  • CRHt-Rezeptoren (CRHRt) und CRH2-Rezeptoren
    (CRHR2).
  • Letztere lassen sich weiter unterteilen in
    die Subtypen CRHR2a und CRHR2y5. Das
    CRH-verwandte Neuropeptid Urokortin bindet
    CRH2-Rezeptoren mit wesentlich höherer Affinität
    als das als Releasing-Hormon des ACTH wirkende
    CRH. Insofern Urokortin im Hirn des Menschen
    isoliert wurde, könnte es den primären endogenen
    Liganden für diese Rezeptorgruppe repräsentieren,
    der auch an der Vermittlung entsprechender
    neuropsychologischer Effekte beteiligt ist.
  • CRHRt und CRHR2 verteilen sich sehr
    unterschiedlich im Zentralnervensystem (ZNS). Die
    größte Dichte von CRHRt wurde gefunden in
    verschiedenen Arealen des Kortex,der Amygdala,
    dem Zerebellum, Teilen des Hippokampus, dem
    Bulbus olfactorius und - im Hinblick auf die
    ACTH-stimulierende Wirkung auch der Hypophyse.
  • Dagegen befinden sich CRHR2 v.a. im Hypothalamus,
    lateralen Septum und Hippokampus.
  • Diese unterschiedliche Verteilung im Gehirn
    deutet, wie bei den Kortikosteroidrezeptoren, auf
    eine differenzielle Funktionalität der beiden
    Rezeptortypen und ihr koordiniertes Zusammenspiel
    hauptsächlich in limbischen Strukturen hin

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  • Neuropsychologische Wirkungen der Hormone der
  • HHN-Achse
  • Der Schwerpunkt der Wirkungen von Kortisol liegt
    im Bereich der Gedächtnisbildung, obwohl dieses
    Steroid auch als Modulator von Emotionen und
    Stimmungen eine Rolle spielt. ACTH und verwandte
    Peptide beeinflussen insbesondere
    Aufmerksamkeitsfunktionen, während CRH-Wirkungen
    v. a. im Zusammenhang mit emotionalen Funktionen
    gefunden wurden.
  • Kortisol und Gedächtnis
  • Kortisol wurde von den drei hier
    interessierenden Hormonen des HHN-Systems am
    engsten mit Lern- und Gedächtnissfunktionen in
    Verbindung gebracht. Während man als Lernen
    allgemein die Ausbildung überdauernder
    Verhaltensänderungen aufgrund von Erfahrung
    bezeichnet, charakterisiert der Begriff des
    Gedächtnisses speziell den Speicheraspekt dieses
    Vorganges.
  • Der Prozess der Gedächtnisbildung umfasst dabei
    drei Subprozesse
  • Akquisition, Konsolidierung und Abruf.
  • -Unter Akquisition wird die Enkodierung
    oder transiente Einspeicherung verstanden (oft
    auch als Lernen im engeren Sinne bezeichnet),
  • -unter Konsolidierung die Festigung des
    Eingespeicherten, die ein Behalten über die
    Zeit ermöglicht
  • -der Abruf schließlich kennzeichnet
    die Re-Aktivierung der gespeicherten Inhalte in
    einem Erinnerungstest zu einem späteren
    Zeitpunkt.

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  • Deklaratives und nondeklaratives Gedächtnis
  • Weiterhin werden verschiedene Gedächtnissysteme
    unterschieden, die auch unterschiedliche
    neurobiologische Grundlagen haben. Die hier
    wichtigste Unterscheidung betrifft die zwischen
    deklarativem (explizitem) Gedächtnis und
    nondeklarativem (implizitem, prozeduralem)
    Gedächtnis, wobei zahlreiche Studien gezeigt
    haben, dass das deklarative im Gegensatz zum
    nondeklarativen Gedächtnisses speziell vom
    Hippokampus und angrenzenden Strukturen des
    Temporallappens abhängig ist.
  • Während beim Menschen das deklarative Gedächtnis
    einer bewussten Steuerung unterliegt, die vom
    Probanden explizit erklärt werden kann
    (deklarativ erklärend), ist dies beim
    nondeklarativen Gedächtnis nicht der Fall. Hier
    können Prozesse der Gedächtnisbildung nur
    implizit über verbesserte Leistungen bei der
    Ausführung bestimmter motorischer, perzeptueller
    oder kognitiver Fähigkeiten festgestellt werden.
  • Ein typisches Paradigma zur Untersuchung
    deklarativer Gedächtnisfunktionen besteht im
    Wortpaar-Assoziationslernen, einer Art
    Vokabellernen. Humanexperimentell werden
    räumliche deklarative Gedächtnisfunktionen häufig
    mit Aufgaben zur mentalen räumlichen Rotation
    untersucht.
  • Typische Untersuchungsparadigmen nondeklarativer
    Gedächtnisfunktionen sind dagegen z. B. im
    motorischen Bereich das Spiegelzeichnen oder im
    verbalen Bereich das sog. Wortstamm-Priming

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  • Kortikosteroideffekte I
  • In den meisten dieser Experimente stand der
    Aspekt der Gedächtniskonsolidierung im
    Vordergrund. Dabei führten Gaben von
    Kortikosteron oder dem GR-Agonisten Dexamethason
    (DEX) nach dem Training bei moderater Dosierung
    generell zu einer verbesserten Gedächtnisbildung
    sowohl bei räumlichem Lernen als auch bei
    passivem Vermeidungslernen, wohingegen die Gabe
    hoher Dosen eher negative Effekte hatte. Diese
    Befunde deuten eine umgekehrt U-förmige
    Dosis-Wirkungs-Beziehung an, nach der
    Glukokortikoidkonzentrationserhöhungen, die noch
    innerhalb des physiologischen Normbereichs
    liegen, gedächtnisfördernd wirken,
    supraphysiologische Konzentrationen dagegen
    gedächtnisverschlechternd. Die Tatsache, dass
    selektive GR-Agonisten wie DEX ähnliche Wirkungen
    erzielten wie Kortikosteron, spricht dafür, dass
    diese Effekte über die verstärkte Aktivierung der
    GR vermittelt werden.
  • Differenzielle Effekte von Kortikosteroiden auf
    die drei Teilprozesse der Gedächtnisbildung,
    Akquisition, Konsolidierung und Abruf, wurden nur
    in wenigen Fällen systematisch verglichen. Die
    Befunde sprechen dafür, dass Kortikosteroide über
    die Aktivierung von GR tatsächlich den Prozess
    der Gedächtniskonsolidierung, aber auch den
    Prozess der Akquisition positiv beeinflussen.
  • In Humanstudien waren die Untersuchungsdesigns
    meist so angelegt, dass ein summarischer Einfluss
    auf alle drei Teilprozesse zusammen evaluiert
    wurde.

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  • Kortikosteroideffekte II
  • Untersuchungen zeigten, dass Kortisol nicht nur
    akut, sondern auch bei subchronischer
    Verabreichung über mehrere Tage selektiv
    deklarative Gedächtnisleistungen verschlechtert
  • Kortisol übt seine negativen Effekte auf das
    deklarative Gedächtnis über die Aktivierung von
    Rezeptoren im Hippokampus aus. Die schädlichen
    Wirkungen des Kortisols auf das deklarative
    Gedächtnis werden dabei wahrscheinlich über GR
    vermittelt, denn ähnliche Effekte wurden auch
    nach der Verabreichung selektiverer GR-Agonisten
    wie DEX oder Prednison beobachtet.
  • Diese Interpretation wird weiter unterstützt
    durch Befunde, dass GR-Aktivierung, im Gegensatz
    zu MR-Aktivierung, in hippokampalen CAi-Zellen
    die synaptische Langzeitpotenzierung (long-term
    potentiation, LTP) inhibiert. LTP gilt als der
    fundamentale Mechanismus, der auf zellulärer
    Ebene Gedächtnisbildung innerhalb neuronaler
    Netzwerke vermittelt.
  • Eine erhöhte Glukokortikoidexposition über
    längere Zeit kann zur Atrophie hippokampaler
    Dendriten bis hin zum Zelltod führen. Patienten
    mit Erkrankungen wie Depression und dem
    Cushing-Syndrom, die mit Hyperkortisolismus
    einhergehen, sowohl spezifische Defizite des
    deklarativen Gedächtnisses als auch eine damit
    einhergehende Atrophie des Hippokampus aufweisen.
    Auch der normale Alterungsprozess des Menschen
    ist allgemein durch eine Disinhibition der
    HHN-Achse mit erhöhten Kortisolspiegeln
    gekennzeichnet. Auch bei gesunden älteren
    Probanden Hyperkortisolismus mit Störungen des
    deklarativen Gedächtnisses und hippokampaler
    Atrophie korreliert.

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  • Spezifische Kortikosteroideffekte in Humanstudien
    I
  • Es ist gut belegt, dass nächtlicher Schlaf die
    Konsolidierung zuvor gelernter Gedächtnisinhalte
    fördert. Bei bestimmten Gedächtnisaufgaben findet
    eine Konsolidierung ohne Schlaf überhaupt nicht
    statt. Dabei profitiert die Konsolidierung
    deklarativer (aber nicht nondeklarativer)
    Gedächtnisinhalte besonders vom Tiefschlafreichen
    Schlaf der ersten Nachthälfte. Interessanterweise
    ist der frühe Nachtschlaf durch eine stark
    herabgesetzte Aktivität der HHN-Achse und
    entsprechend minimale Kortisolspiegel
    gekennzeichnet. Er repräsentiert somit
    physiologisch eine besonders stressfreie
    Situation.
  • Der niedrige Kortisolspiegel stellt dabei
    offenbar eine notwendige Voraussetzung für den
    positiven Effekt des frühen Schlafes auf die
    deklarative Gedächtniskonsolidierung dar, denn
    die deklarative Gedächtnisbildung im frühen
    Schlaf kann durch eine Infusion moderater Mengen
    von Kortisol während dieses Schlafintervalls
    vollständig blockiert werden. Diese Blockade wird
    wahrscheinlich durch die Aktivierung von GR
    vermittelt, da die Verabreichung von DEX ganz
    ähnliche negative Wirkungen auf den
    Konsolidierungsprozess hervorrief
  • Eine Untersuchung von de Quervain et al. (2000)
    wies darüber hinaus eine Beeinträchtigung des
    Gedächtnisabrufs durch Kortikosteroide nach.

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(No Transcript)
19
  • Spezifische Kortikosteroideffekte in Humanstudien
    II
  • Ergebnisse anderer Humanstudien weisen auf
    beeinträchtigende Einflüsse von Kortisol auch auf
    Funktionen des Arbeitsgedächtnisses hin. Da
    solche kurzfristigen Arbeitsgedächtnisfunktionen
    die aktuelle Aufnahmekapazität während der
    Enkodierung des Materials widerspiegeln, muss
    davon ausgegangen werden, dass sie auch die
    Akquisition langfristig zu behaltender
    Gedächtnisinhalte beeinflussen.
  • Da Arbeitsgedächtnisfunktionen insbesondere durch
    präfrontale Kortexstrukturen vermittelt werden,
    deuten diese Studien darauf hin, dass diese
    Strukturen neben dem Hippokampus ein direktes
    Ziel gedächtnisrelevanter Glukokortikoidwirkungen
    sein könnten. In der Tat weist der präfrontale
    Kortex von Primaten eine hohe Dichte von GR auf.
    Zudem scheint der präfrontale Kortex ähnlich wie
    der Hippokampus Feedback-Wirkungen von
    Glukokortikoiden auf die HHN-Aktivität zu
    vermitteln

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  • Differenzielle Wirkung von Kortikosteroiden auf
    emotionale vs. neutrale Gedächtnisinhalte I
  • Der emotionale Gehalt des Lernmaterials scheint
    allerdings den Einfluss von Glukokortikoiden auf
    die Gedächtnisbildung entscheidend zu modulieren.
    In Humanstudien wurden bisher üblicherweise nur
    neuropsychologische Standard-Gedächtnisaufgaben
    mit emotional neutralem Lernmaterial verwendet.
  • Buchanan u. Lovallo (2001) untersuchten in einer
    neueren Studie erstmals auch Kortikosteroidwirkung
    en auf die deklarative Gedächtnisbildung für
    emotional erregendes Material und fanden dabei
    einen gedächtnisfördernden Kortikosteroideffekt
    für dieses Material. Dieses Ergebnis weist darauf
    hin, dass die Emotionalität des Lernmaterials ein
    wichtiger Faktor ist, der bestimmt, in welche
    Richtung Kortikosteroide auf die
    Gedächtnisbildung wirken. Positive Effekte sind
    demnach nur bei der Verwendung von emotional
    erregendem Material zu erwarten, negative dagegen
    bei der Verwendung neutralen Lernmaterials.
  • Diese Differenzierung könnte auf der spezifischen
    Beteiligung der Amygdala an emotionalen
    Lernprozessen beruhen, über die auch hippokampal
    vermittelte Gedächtnisprozesse moduliert werden.
    Kortikosteroidrezeptoren kommen auch in der
    Amygdala in hoher Dichte vor. Für die
    Verbesserung emotionaler Gedächtnisleistungen
    unter Kortisoleinfluss könnten insbesondere GR im
    Nucleus basolateralis der Amygdala eine
    wesentliche Rolle spielen.

21
  • Differenzielle Wirkung von Kortikosteroiden auf
    emotionale vs. neutrale Gedächtnisinhalte II
  • Das Experiment von Buchanan u. Lovallo weist auch
    auf einen möglichen Erklärungsansatz für den
    offenkundigen Widerspruch zwischen den bisherigen
    human- und tierexperimentellen Studien hin.
  • Eiene Studie, in der die Wirkungen von frühem und
    spätem Nachtschlaf verglichen wurden, zeigte,
    dass die Gedächtniskonsolidierung für emotionale
    Texte signifikant stärker vom späten,
    REM-schlafreichen Schlaf profitierte als die
    Konsolidierung neutraler Texte. Früher Schlaf
    hatte dagegen keinen differenziellen Effekt auf
    die Konsolidierung von neutralem und emotional
    erregendem Material.
  • Der späte Schlaf zeichnet sich gegenüber dem
    frühen Schlaf durch einen starken Anstieg der
    Kortisolkonzentrationen aus. Das Vorherrschen
    hoher Kortisolkonzentrationen könnte daher eine
    begünstigende oder sogar notwendige
    Rahmenbedingung für den positiven Effekt des
    späten Schlafes speziell auf die emotionale
    Gedächtniskonsolidierung darstellen.

22
  • Gedächtniseffekte von ACTH und CRH I
  • Aufmerksamkeit im Sinne der Bereitstellung
    kognitiver Ressourcen für die Verarbeitung
    äußerer oder innerer Stimuli hat zwar einen
    bedeutenden Einfluss auf Prozesse der
    Gedächtnisbildung, da sie auch die Tiefe der
    Enkodierung im Rahmen der Akquisition von
    Gedächtnisinhalten mitbestimmt.
  • In neuroendokrinologischen Studien wurden sowohl
    hormonelle Wirkungen auf die Aufmerksamkeitskapazi
    tät und ihre Aufrechterhaltung über die Zeit
    (Vigilanz) als auch Wirkungen auf die
    Selektivität der Aufmerksamkeit untersucht.
  • Es wurde versucht, vergleichbare Effekte von ACTH
    bzw. seiner verhaltenswirksamen Fragmente
    ACTH4-10 und ACTH4-9 auch beim Menschen
    nachzuweisen. Die Ergebnisse dieser Studien
    sprechen insgesamt für einen primären Einfluss
    des Peptids auf die Aufmerksamkeit, insbesondere
    auf den Aspekt der Selektivität der
    Aufmerksamkeit.Untersuchungen, die Wirkungen
    unter Bedingungen selektiver und geteilter
    Aufmerksamkeit verglichen, führten zu dem
    Schluss, dass ACTH-verwandte Peptide eine
    Erweiterung des Aufmerksamkeitsfokus im Sinne
    einer erhöhten Bereitstellung kognitiver
    Ressourcen auch für aufgabenirrelevante Stimuli
    bewirken.

23
  • Gedächtniseffekte von ACTH und CRH I
  • Zusammenfassend ist festzuhalten, dass ACTH bzw.
    die verhaltenswirksamen Fragmente dieses Peptids
    den Modus kognitiver Verarbeitung kurzzeitig und
    dosisabhängig im Sinne einer Defokussierung oder
    Aufmerksamkeitserweiterung verändern. Dieser
    Effekt wird natürlicherweise wahrscheinlich über
    ein hirneigenes System vermittelt, das vom
    Nucleus arcuatus des Hypothalamus ausgeht. Welche
    Rezeptoren für diese Wirkungen der
    ACTH-verwandten Peptide auf Aufmerksamkeitsprozess
    e verantwortlich sind, ist allerdings bisher
    nicht bekannt.
  • CRH scheint keinen Einfluss auf
    Aufmerksamkeitsfunktionen auszuüben.
  • Auch Kortisol hatte in den meisten Fällen keine
    Wirkung auf spezifische Verhaltensmaße der
    Aufmerksamkeit.Jedoch wurden in mehreren Studien
    elektrophysiologisch messbare Kortisoleffekte auf
    automatisierte Aufmerksamkeitsfunktionen im
    frühen Zeitbereich der Reizverarbeitung gefunden.
    Kortisol bewirkte eine Abnahme der Mismatch
    Negativity (MMN), einer EKP-Komponente, die die
    automatisierte Verarbeitung eines Reizwechsels
    (mismatch) anzeigt. Es scheint, dass diese
    Wirkungen auf die frühen, exogenen
    EKP-Komponenten stark durch die zirkadiane
    Rhythmik der HHN-Aktivität moduliert werden und
    unspezifische Effekte auf die Stimulusinduzierte
    kortikale Erregbarkeit widerspiegeln.

24
  • CRH vs. Kortisol, Angst und Depression I
  • Stress stellt eine psychische Belastungssituation
    dar, die eine systematische Regulation der
    emotionalen Funktionen und der Stimmung
    erfordert.
  • Als Emotion im engeren Sinne bezeichnet man eine
    spezifische, unmittelbar durch eine bestimmte
    Reizsituation ausgelöste Gefühlsreaktion, die
    sich auf drei Reaktionsebenen manifestiert
    Motorik, Physiologie und subjektives Erleben.
  • Stimmungen stellen dagegen eher länger andauernde
    Gefühlslagen dar, die bestimmte emotionale
    Reaktionsmuster prädisponieren.
  • Da bestimmte affektive Erkrankungen wie die
    Depression und manche Angststörungen mit einer
    erhöhten Aktivität der HHN-Achse einhergehen, ist
    die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen den
    Hormonen des HHN-Systems und emotionalen
    Funktionen bzw. Stimmungen insbesondere aus der
    klinischen Perspektive von Interesse.
  • Eine herausragende Bedeutsamkeit im Bereich der
    emotionalen Funktionen scheint dem CRH
    zuzukommen. Allerdings lässt sich im Humanbereich
    die Rolle dieses Peptids nicht klar von den durch
    Kortikosteroide vermittelten Wirkungen abgrenzen.
    In zahlreichen Tierversuchen wurde in
    verschiedenen experimentellen Paradigmen ein
    anxiogener Effekt des CRH aufgezeigt. Die
    anxiogenen Wirkungen werden höchstwahrscheinlich
    über den CRHRezeptor vermittelt,

25
  • CRH vs. Kortisol, Angst und Depression II
  • In Humanstudien Im Gegensatz zu den eindeutigen
    tierexperimentellen Befunden hatte die Gabe von
    CRH in derartigen Untersuchungen keine
    nachweisbaren anxiogenen oder sonstigen Wirkungen
    auf die emotionale Befindlichkeit Auch die Gabe
    von ACTH zeigte in den Humanstudien nur schwache
    Wirkungen auf die Stimmung, die am ehesten als
    leicht aktivierend zu interpretieren sind.
  • Ausgeprägter waren dagegen die Effekte von
    Glukokortikoiden. Akute Kortisolgaben erhöhten
    die subjektiv wahrgenommene Aktiviertheit und
    Konzentration und reduzierten die Müdigkeit.
    Analoge kurzfristig aktivierende Effekte hatte
    DEX, während nach längerfristiger Verabreichung
    dieses Glukokortikoids über mehrere Tage negative
    Stimmungsveränderungen (Zunahme von Ärger und
    Traurigkeit) auftraten. Da DEX ebenso wie
    Prednison relativ selektiv GR aktiviert, scheint
    die festgestellte langfristig dysphorische
    Wirksamkeit über diesen Rezeptortyp vermittelt zu
    sein, möglicherweise durch eine Down-Regulation
    dieser Rezeptoren.
  • Die langfristig dysphorische Wirkung von
    Glukokortikoiden wird auch im klinischen Bereich
    deutlich dadurch, dass Patienten, die längere
    Zeit mit Glukokortikoiden behandelt werden,
    teilweise mit erheblichen emotionalen Störungen
    auf die Behandlung reagieren, ein Syndrom, das in
    seiner schwersten Ausprägung als
    Steroid-Psychose bekannt ist.
  • Eine neuere Studie deutet allerdings darauf hin,
    dass Kortikosteroide auch kurzfristig eine
    negative Stimmung induzieren können.

26
  • CRH vs. Kortisol, Angst und Depression III
  • Diskrepanzen zeigen sich in der gegenwärtigen
    Befundlage zur Depression. Die für Depression
    typische Hyperaktivität der HHN-Achse bezieht
    sich sowohl auf CRH als auch auf Kortisol.
  • Bei Patienten mit Depressionen sind erhöhte
    CRH-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkei
    t festgestellt worden. Diese normalisieren sich
    im Zuge der therapiebedingten Besserung der
    Symptomatik. Auch bei Patienten mit bestimmten
    Angststörungen wurden erhöhte Konzentrationen von
    CRH in der Zerebrospinalflüssigkeit gefunden.
  • Insgesamt gaben derartige Befunde Anlass zu der
    Hypothese, dass die Hyperaktivität der HHN-Achse
    und der daraus resultierende Hyperkortisolismus
    auf eine Überaktivität hypothalamischer
    CRH-Neurone zurückzuführen sind, weshalb die
    Behandlung dieser Patienten mit CRH-Antagonisten
    vorgeschlagen wurde.
  • Die erhöhte CRH-Aktivität könnte aber auch Folge
    einer reduzierten Feedback-Hemmung durch
    Glukokortikoide sein . Depressive Erkrankungen
    sind primär durch ein ineffizientes GR-Feedback
    charakterisiert. So gilt als wichtiges endokrines
    Symptom der Depression die verminderte
    Supprimierbarkeit der morgendlichen
    Kortisolfreisetzung durch Dexamethason
    (Dexamethason-Suppressionstest). Bei
    erfolgreicher antidepressiver Behandlung
    normalisiert sich auch die Supprimierbarkeit der
    Kortisolfreisetzung.
  • Vermutet wurde auch, dass die klinisch
    relevanten Wirkungen klassischer Antidepressiva
    über eine Verstärkung der GR-Expression
    vermittelt werden. Allerdings zeigten sich
    positive Behandlungseffekte teilweise auch bei
    antiglukokortikoider Medikation, wodurch
    negatives Feedback auf CRH reduziert wird.
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